C-reaktiivisen proteiinin ymmärtäminen: riskimerkki vai syy sydäntaudissa?

Hyppää osioon

• CRP riskimerkkinä, ei syynä
• Varhaisen CRP-tutkimuksen heikkoudet
• Geneettinen todiste kausaalisuutta vastaan
• CRP:n todellinen biologinen rooli
• CRP pahentaa sydäninfarktin vaurioita
• Hoitokohteen ja lääkeaineen kehittäminen
• Koko tekstitys

CRP riskimerkkinä, ei syynä

Lääketieteen tohtori Mark Pepys korostaa tärkeää eroa riskimerkin ja riskitekijän välillä sydän- ja verisuonitaudeissa. Riskitekijä, kuten kolesteroli, osallistuu suoraan sairausprosessiin – kolesterolin alentaminen suojaa ateroskleroosia vastaan. C-reaktiivinen proteiini on sen sijaan vain vaatimaton riskimerkki. Tohtori Pepys painottaa, että kyse on vakavasta tieteellisestä erosta, ei pelkästä semantiikasta. CRP:n roolin liioittelemisessa assosiaatio sekoitettiin kausaalisuuteen, mikä johti laajaan väärinkäsitykseen sen merkityksestä sydämen terveydelle.

Varhaisen CRP-tutkimuksen heikkoudet

Tohtori Mark Pepys selittää, miten alkuperäiset epidemiologiset tutkimukset johtivat harhaan. Vaikka kokeisiin osallistui tuhansia ihmisiä, todellisia sydänkohtauksia oli hyvin vähän. Tämä mahdollisti tilastolliset poikkeamat, jotka viittasivat vahvaan yhteyteen perustason CRP:n ja tulevien sydäninfarktien välillä. Kun tutkimus laajeni satojatuhatta osallistujaa käsittäviin meta-analyyseihin, yhteys osoittautui paljon heikommaksi. Samankaltaisia heikkoja yhteyksiä löytyy muillakin tulehduksellisilla merkkiaineilla, kuten matalan albumin tai ESR:n kohdalla, mikä ei osoita CRP:lle mitään erityistä merkitystä.

Lisää sekaannusta aiheuttivat vialliset in vitro -kokeet. Kaupallisesti hankittu CRP oli usein epäpuhdasta ja saastunutta bakteerien lipopolysakkaridilla, voimakkaasti tulehdusta aiheuttavalla aineella. Kun tätä saastunutta CRP:ää levitettiin soluille, se laukaisi voimakkaan tulehduksellisen vasteen. Tutkijat erehdyksissä johtivat tämän vaikutuksen CRP:stä itsestään. Tohtori Anton Titov keskustelee näistä havainnoista tohtori Pepysin kanssa, joka korostaa puhdastenvaraaineiden tärkeyttä lääketieteellisessä tutkimuksessa.

Geneettinen todiste kausaalisuutta vastaan

Vahvin todiste CRP:n aiheuttamattomuudesta sydäntaudista tulee geneettisestä epidemiologiasta, erityisesti mendeliläisestä randomisoinnista. Tohtori Mark Pepys kuvailee, kuinka tietyt geenit säätelevät yksilön perustason CRP-pitoisuutta. Joidenkin ihmisten CRP on luonnostaan matala, noin 0,1 mg/l, kun toisilla perustaso on lähellä 5 mg/l. Jos CRP olisi kausaalinen tekijä, korkeamman CRP:n geeneillä varustetulla ihmisillä olisi huomattavasti korkeampi sydän- ja verisuonitautien esiintyvyys. Suuret geneettiset tutkimukset osoittavat kuitenkin, ettei CRP:ta säätelevien geinien ja sydäninfarktien tai aivohalvausten riskin välillä ole mitään yhteyttä. Tämä tarjoaa yksiselitteisen todisteen siitä, ettei CRP aiheuta sydän- ja verisuonitapahtumia.

CRP:n todellinen biologinen rooli

Tohtori Mark Pepys selventää C-reaktiivisen proteiinin todellista biologista tehtävää. CRP on sitoutumisproteiini, läheistä sukua seerumin amyyloidi P -komponentille (SAP). Se tunnistaa ja sitoutuu fosfokoliinijäämiin, jotka paljastuvat kuolleiden tai vaurioituneiden solujen kalvoissa. Tämä sitoutuminen aktivoi komplementtijärjestelmän, osan immuunijärjestelmää, joka vastaa solujätteiden ja patogeenien poistamisesta. Tässä tehtävässä CRP toimii hyödyllisenä siivoojana, auttaen kehoa puhdistumaan vammojen tai solukuoleman jälkeen. Tämä prosessi on luonnollinen osa kehon puolustus- ja korjausmekanismeja.

CRP pahentaa sydäninfarktin vaurioita

Huolimatta hyödyllisestä roolistaan jätteiden poistossa, tohtori Mark Pepys ja hänen tiiminsä tekivät ratkaisevan löydöksen vuonna 1999. Äkillisen tapahtuman, kuten sydäninfarktin, yhteydessä CRP:n toiminta muuttuu haitalliseksi. Myokardiainfarktin aikana tukkeutunut sepelvaltimo aiheuttaa sydänlihassolujen kuoleman hapenpuutteesta. CRP sitoutuu näihin kuoleviin soluihin ja aktivoi komplementtijärjestelmän. Tämä aktivointi vahvistaa merkittävästi tulehdusvastetta, lisäten infarktin kokoa ja aiheuttamia vaurioita. Tohtori Pepysin tiimi vahvisti tämän mekanismin eläinmalleissa, osoittaen että ihmisen CRP:n infusoiminen infarktin saaneisiin rotiin pahensi vaurioita komplementtiriippuvaisella tavalla.

Hoitokohteen ja lääkeaineen kehittäminen

Tämä löydös vahvisti CRP:n lupaavaksi hoitokohteeksi äkillisissä tiloissa. Tohtori Mark Pepys selittää, että hänen tiiminsä ryhtyi kehittämään lääkettä, joka estäisi CRP:n sitoutumisen vaurioituneisiin soluihin. Tavoitteena oli vähentää komplementtivälitteisiä vaurioita sydäninfarktin tai aivohalvauksen aikana. He onnistuivat luomaan ehdokasyhdisteen perheen, joka toimi erittäin tehokkaasti eläinmalleissa. Nämä lääkkeet suunniteltiin laskimonsisäistä infuusiota varten, mikä teki niistä sopivia sairaalassa oleville potilaille, jotka kokevat äkillisiä tapahtumia.

Lääkekehityksen matka on kuitenkin notorisen vaikea. Tohtorit Anton Titov ja Mark Pepys keskustelevat valtavista haasteista. Alkuperäiset yhdisteet olivat erittäin vaikeita puhdistaa farmaseuttisen valmistuksen vaatamassa mittakaavassa. Tämä pysäytti niiden kehityksen. Tohtori Mark Pepys huomauttaa, että hänen tiiminsä on nyt syvällä prosessissa yrittäessään keksiä uusia, kehityskelpoisempia molekyylejä, jotka voivat saavuttaa saman terapeuttisen vaikutuksen – CRP:n estäminen kudoksvaurioiden rajoittamiseksi – mutta voidaan valmistaa vakaiksi ja kustannustehokkaiksi lääkkeiksi.

Koko tekstitys

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Onko CRP [C-reaktiivinen proteiini] "riskitekijä" sydäntaudille?

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: C-reaktiivinen proteiini on todellakin vaatimaton riskimerkki sydän- ja verisuonitaudeille. Mutta tarina liioiteltiin suuresti. Ihmiset alkoivat puhua CRP:stä "riskitekijänä". "Riskitekijä" on jotain, joka osallistuu suoraan sairauteen. Kolesteroli on riskitekijä. Tiedämme, että kolesteroli aiheuttaa ateroskleroosin. Kun kolesterolia on liikaa, ateroskleroosi kehittyy. Kun kolesterolia alennetaan, suojautuu ateroskleroosia vastaan.

Kyse ei ole pelkästä sanaleikistä. Se on myös vakava tieteellinen virhe: assosiaation sekoittaminen kausaalisuuteen. Ihmiset tekivät epidemiologisia kliinisiä kokeita, jotka näyttivät suurilta, koska niihin osallistui tuhansia ihmisiä. Mutta tapahtumien määrä, esimerkiksi sydänkohtausten lukumäärä, oli hyvin pieni.

Ei ole väliä, onko kliinisessä kokeessa 10 000 ihmistä. Jos kliinisessä kokeessa on vain sata sydänkohtausta, voit jakaa ne viidesosiin sen mukaan, mikä heidän CRP:nsä oli vuosi sitten tai kymmenen vuotta sitten. Voit saada kaikenlaisia omituisia tuloksia.

Alkuperäiset epidemiologiset tulokset viittasivat uskomattoman korkeaan yhteyteen kohonneen perustason CRP:n ja potilaan riskin saada sydänkohtaus myöhemmin välillä. Mutta sitten epidemiologia laajeni oikeaan mittakaavaan. Satojatuhansia ihmisiä testattiin. C-reaktiiviselle proteiinille ja sydäninfarkteille tehtiin meta-analyysejä tai hyvin suuria kliinisiä kokeita. Osoittautui, että yhteys oli paljon heikompi. Se on edelleen olemassa, mutta melko vaatimaton.

Se tarkoittaa käytännössä melko vähän. Löydät saman yhteyden moniin muihin tulehduksellisiin merkkiaineisiin. Se ei ole mitään CRP:lle spesifiä. Löydät heikon yhteyden matalaan albumiiniin; kun CRP nousee, albumiini laskee. Sedimentaatio (ESR), tai sytokiinit, kaikenlaisia vastaavia asioita.

Joten tämä oli täydellinen sekoitus, väärä assosiaation ja kausaalisuuden sekoitus. Sitä pahensi se, että ihmiset tekivät in vitro -kokeita kaupallisesti hankitulla CRP:llä. C-reaktiivinen proteiini oli epäpuhdasta. Se oli saastunutta bakteerien lipopolysakkaridilla, joka on erittäin tulehdusta aiheuttavaa. He laittoivat sen soluille ja solut sanoivat "vau!". Tutkijat sanoivat "tämä on CRP, joka aiheuttaa ateroskleroosin!".

He jopa tekivät in vivo -kokeita, joissa he infusoivat tätä likaista tavaraa ihmisiin. He saivat aikaan voimakkaan tulehdusvasteen. Keholla on vahva vaste bakteeristen polysakkaridien aiheuttamaan. Kyllä, CRP:ää väitettiin olevan tulehdusta aiheuttava. Osoittautui, että C-reaktiivinen proteiini ei ole tulehdusta aiheuttava.

Lopulta olimme erittäin huolissamme näistä raporteista. Emme pystyneet toistamaan niitä in vitro - tai eläinmalleissa. Valmistimme farmaseuttisen laatuista ihmisen CRP:ää ihmisen verenluovuttajien verestä. Se oli erittäin työläs ja kallis prosessi. Infusoimme C-reaktiivistä proteiinia terveisiin vapaaehtoisiin. Arvaa mitä heille tapahtui? Ei mitään!

Näytimme, että CRP ei ole tulehdusta aiheuttava, jos olet terve. Koko tarina CRP:stä ateroskleroosin riskimerkkinä ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijänä on väärä. Se on haihtunut.

Arkkuun viimeisen naulan löi niin sanottu "geneettinen epidemiologia" tai mendeliläinen randomisointi. Joskus löydät geenejä, jotka koodaavat erilaisia C-reaktiivisen proteiinin [CRP] perustasoja tai erilaisia akuuttivastevasteita. Sellaisia geenejä on. Ihmisväestössä on erilaisia polymorfismeja. Joidenkin ihmisten geeneistä johtuen heillä on matala perustason CRP, 0,1 mg litrassa. Toiset ihmiset kulkevat CRP-perustasolla 5 mg litrassa. Joskus heillä on akuuttivastevaste; vastaavasti toinen nousee enemmän kuin toinen.

Kuvittele nyt, että CRP aiheuttaisi sydän- ja verisuonitauteja. Silloin ihmisillä, joilla on enemmän CRP:ää koodaavat geenit, olisi enemmän sydän- ja verisuonitauteja. Ihmisillä, joilla on matalammat C-reaktiivisen proteiinin pitoisuudet, olisi vähemmän sydän- ja verisuonitauteja. Osoittautuu, ettei C-reaktiivisen proteiinin ja sydäntaudin välillä ole mitään yhteyttä. Geenien, jotka säätelevät CRP:n tuotantoa, ja sen välillä, saako sydäninfarktin tai aivohalvauksen – ei ole mitään yhteyttä. Täysin "ei".

Ei ole väliä, mitä ihmiset löysivät in vitro -kokeissa. He voivat kiistellä kokeista, infuusioista ja niin edelleen. On yksiselitteistä, ettei CRP aiheuta sydäninfarkteja ja aivohalvauksia.

Se on yksi puoli tarinaa. Toinen puoli tarinaa on, että CRP on sitoutumisproteiini. CRP on itse asiassa hyvin läheistä sukua SAP:lle, josta puhuimme amyloidoosin yhteydessä. SAP sitoutuu amyloidikuituihin. Mihin CRP sitoutuu? CRP sitoutuu kuolleisiin tai vaurioituneisiin soluihin. Se tunnistaa fosfokoliinijäämiä.

Nämä kemialliset jäämät ovat kaikkialla plasmakalvoissa, fosfolipideissä. Nämä jäämät paljastuvat, kun solut ovat sairaita tai kuolevia tai kuolleita. CRP sitoutuu kuoll

Sydäninfarktin aikana sepelvaltimosi tukkeutuu. Veri ei pääse osaan sydänlihaksesta. Solut kuolevat hapenpuutteeseen. Osa sydänlihasseudusta kuolee. Jos ihmisen CRP:ää lisätään koe-eläinkokeisiin rottia käytettäessä, ihmisen C-reaktiivinen proteiini aktivoi rottien komplementtijärjestelmän. Infarktin koko kasvaa huomattavasti. Tämä on komplementtijärjestelmästä riippuvaista. Tunnemme mekanismin; osoitimme kaikki siihen liittyvät molekyylit.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Tämä vahvistaa CRP:n (C-reaktiivisen proteiinin) terapeuttisen kohteen asemaa.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Koska voidaan tarkastella ketä tahansa sydäninfarktiin kuollutta. Infarktialueelta löytyy aina CRP:ää (C-reaktiivista proteiinia) ja komplementtia. Kuollut lihaskudos on paikallaan. C-reaktiivista proteiinia on aina läsnä. Nämä molekyylit pahentavat tilannetta. Ryhdyimme kehittämään lääkettä, joka estäisi CRP:n (C-reaktiivisen proteiinin) sitoutumisen.

Osoitimme saman rottamallissa aivohalvauksesta. Ihmisen CRP:n (C-reaktiivisen proteiinin) lisääminen suurentaa rottien aivohalvauksen laajuutta. Ryhdyimme kehittämään molekyylejä, jotka estäisivät CRP:n (C-reaktiivisen proteiinin) sitoutumisen kuolluihin ja vaurioituneisiin soluihin. Tällaiset lääkkeet voisivat vähentää sydäninfarktin aiheuttamaa vahinkoa. Kehitimme menestyksekkään kandidattiyhdisteen ja yhdisteryhmän.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Tämä toimi eläinmallissa erittäin hyvin.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Mutta niistä ei kuitenkaan voitu kehittää lääkkeitä, ainakaan toistaiseksi. Olemme puhuneet aiemmin lääkekehityksen painajaisesta matkasta. Se todella on painajainen. Ihmissuvun tekemistä asioista mikään ei ole niin vaikeaa, hidasta ja kallista kuin uuden lääkkeen kehittäminen. Se voi viedä vuosikymmeniä ja maksaa miljardeja puntaa. Se on sanoinkuvaamaton painajainen.

Nämä tietyt molekyylit näyttivät erittäin lupaavilta ainakin infuusiolääkkeinä. Niitä ei voitu ottaa suun kautta, mutta ne voitaisiin injektoida laskimoon. Tämä on hyväksyttävää, jos potilaalla on sairaalassa sydäninfarkti, aivohalvaus tai esimerkiksi palovamma, joissa CRP (C-reaktiivinen proteiini) myöskin pahentaa vahinkoa, tai trauma ja muut tilanteet. Mutta niitä oli erittäin vaikea puhdistaa mittakaavassa, joka olisi tarpeen lääkekehitystä varten.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Näiden molekyylien kehitys on keskeytetty.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Yritämme parhaillaan, huomattavien vaikeuksien keskellä, keksiä muita molekyylejä, jotka tekevät saman. Nämä olisivat kivoja kiinteitä aineita, joita voidaan valmistaa suuria määriä hyväksyttävällä kustannuksella. Olemme syvällä näiden lääkkeiden kehitystyön sisällä. Joku saattaisi haluta tulla antamaan meille muutaman miljoonan puntaa auttamaan tätä matkaa eteenpäin. Se otettaisiin erittäin kiitollisena vastaan!