Amyloidin rooli Alzheimerin taudissa vs. systeemisessä amyloidoosissa

Hyppää osioon

• Alzheimerin taudin ja amyloidoosin keskeiset erot
• Tarkan diagnoosin merkitys
• Amyloidin rooli Alzheimerin taudin patogeneesissä
• Uusi SAP-kohdennettu hoitomenetelmä
• Tuleva Alzheimerin taudin kliininen tutkimus
• Koko tekstitys

Alzheimerin taudin ja amyloidoosin keskeiset erot

Alzheimerin tauti ja systeeminen amyloidoosi ovat perustavanlaatuisesti erilaisia sairauksia. Lääketieteen tohtori Mark Pepys korostaa, että Alzheimerin taudissa aivokudoksessa esiintyy mikroskooppisia amyloidiplakkeja. Alzheimer-potilaan aivoissa kokonaisamyloidimäärä on hyvin pieni, vain noin 100 milligrammaa. Vastaavasti systeemisessä amyloidoosissa voi olla jopa 5 kilogramman painoisia amyloidikertymiä esimerkiksi maksassa.

Kertymien sijainti ja luonne poikkeavat myös ratkaisevasti. Alzheimerin taudissa amyloidia esiintyy pienenä soluvälisenä plakkina solunsisäisten neurofibrillaaristen solukiemuroiden ohella. Systeemisen amyloidoosin kertymät sijaitsevat elinkudoksissa ja verisuonten seinämissä, mutta eivät aivojen parenkymassa. Lääketieteen tohtorit Anton Titov ja Mark Pepys keskustelevat siitä, miksi nämä erot ovat erittäin tärkeitä tarkan diagnoosin ja asianmukaisten hoitostrategioiden kannalta.

Tarkan diagnoosin merkitys

Oikea sairauden nimikkeistö on välttämätöntä tehokkaan potilashoidon kannalta. Lääketieteen tohtori Mark Pepys varoittaa termien kuten "amyloidoosi" vaarallisesta sekoittamisesta eri sairauksien välillä. Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin tai Huntingtonin taudin kutsuminen "amyloidoosiksi" aiheuttaa kliinistä sekaannusta, koska jokaisella sairaudella on erilainen patofysiologia ja ne vaativat täysin erilaisia hoitoja.

Tämä tarkkuus on erityisen kriittistä systeemisessä amyloidoosissa. Perinnöllisen amyloidoosin erehtyminen AL-amyloidoosiksi voi johtaa myrkyllisen sytostaattisen kemoterapian antamiseen potilaille, jotka eivät sitä tarvitse. Lääketieteen tohtori Mark Pepys korostaa, että molekyylitason diagnoosi on välttämätöntä. Hoitopäätökset on tehtävä amyloidiproteiinityypin ja sen taustasyyn tarkan tunnistamisen perusteella.

Amyloidin rooli Alzheimerin taudin patogeneesissä

Amyloidikertymien ja neurodegeneraation välinen suhde Alzheimerin taudissa on edelleen vain osittain ymmärretty. Lääketieteen tohtori Mark Pepys huomauttaa, että vaikka amyloidibeta-plakit ovat Alzheimerin taudin patologinen tunnusmerkki, niiden kausaalinen rooli hermosolukuolemassa ei ole todistettu. Amyloidin läsnäolo korreloi Alzheimerin taudin kanssa, mutta ei välttämättä aiheuta suoraan kognitiivista heikkenemistä ja dementiaoireita.

Geneettinen näyttö viittaa siihen, että amyloidireitti on mukana sairauden patogeneesissä. Muttaatiot amyloidin esiasteproteiinissa tai sen prosessoiva entsyymeissä aiheuttavat perinnöllistä varhaista Alzheimerin tautia lisäämällä amyloidibetan tuotantoa. Neuroneiden kuoleman tarkka mekanismi on kuitenkin edelleen tuntematon. Samanlaista epävarmuutta on amyloidikertymistä tyypin 2 diabeteksen haimassa, jotka saattavat olla sairauden sivutuotteita eivätkä syitä.

Uusi SAP-kohdennettu hoitomenetelmä

Lääketieteen tohtori Mark Pepys on kehittänyt uuden hoitomenetelmän, joka kohdistuu seerumin amyloidi P -komponenttiin (SAP). Tämä normaali veriproteiini sitoutuu kaikkiin amyloidikertymiin, mukaan lukien Alzheimer-potilaiden aivoissa. Hänen lääkkeensä poistaa SAP:n kokonaan verestä ja siten myös aivoista ja aivo-selkäydinnesteestä.

Tutkimus paljastaa kaksi vakuuttavaa mekanismia tälle lähestymistavalle. Ensinnäkin SAP:n poistaminen amyloidikertymistä saattaa auttaa puhdistamaan nämä patologiset rakenteet aivoista. Toiseksi uusi näyttö osoittaa, että SAP on suoraan myrkyllistä aivoneuroneille, aiheuttaen solukuolemaa apoptoosin kautta. Alustava tutkimus viidellä Alzheimer-potilaalla vahvisti, että lääke poistaa tehokkaasti SAP:n aivo-selkäydinnesteestä. Eläinmalleissa on osoitettu, että se poistaa SAP:n aivojen amyloidikertymistä.

Tuleva Alzheimerin taudin kliininen tutkimus

Suuri kliininen tutkimus testaa tätä SAP-kohdennettua hoitoa Alzheimerin taudille. Ison-Britannian kansallisen terveystutkimusinstituutin rahoittama tutkimus ottaa mukaan 100 Alzheimer-potilasta placebo-ohjattuun, kaksoissokkoon kestävässä kolmen vuoden tutkimuksessa. Tämä tutkimus pyrkii selvittämään, voiko SAP:n poistaminen vaikuttaa sairauden etenemiseen ja erilaisiin kliinisiin mittareihin.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys selittää, että vaikka aiemmat amyloidibettaan kohdistuneet vasta-ainemenetelmät ovat suurelta osin epäonnistuneet, hänen menetelmänsä ottaa erilaisen lähestymistavan. Kohdistamalla SAP:hen amyloidin sijaan hoito saattaa voittaa aiemmat rajoitukset. Jos menestyy, tämä hoito voisi mahdollisesti pysäyttää Alzheimerin taudin etenemisen varhaisvaiheissa, tarjoten merkittävää hyötyä vaikka se ei pystyisi kumoamaan olemassa olevaa hermosoluvahinkoa.

Koko tekstitys

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Miten Alzheimerin tauti ja amyloidoosi eroavat toisistaan? Mitä yhteistä niillä on?

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Alzheimerin tauti on hyvin erilainen sairaus kuin systeeminen amyloidoosi. Alzheimerin taudissa aivokudoksessa on amyloidikertymiä. Tätä ei esiinny systeemisessä amyloidoosissa. Systeemisessä amyloidoosissa amyloidia voi olla aivoja ympäröivissä kalvoissa. Amyloidia kertyy aivoja verittävien verisuonten seinämiin, mutta sitä ei itse aivokudoksessa ole.

Alzheimerin taudissa aivokudoksessa on amyloidikertymiä, mutta ne ovat mikroskooppisen pieniä. Alzheimer-potilaan aivojen kokonaisamyloidimäärä on milligrammoissa. Se on pieni määrä milligrammoja, ehkä 100 milligrammaa. Se on aivan mitätön määrä!

Kliinisesti oireilevilla Alzheimer-potilailla on vain pieni määrä amyloidia. Alzheimerin taudissa on hyvin, hyvin pieni määrä amyloidia. On pieniä mikroskooppisia plakkeja. Niitä kutsutaan pienen amyloidikertymiksi.

Neuropatologit kutsuvat niitä plakeiksi. On muitakin epänormaaleja proteiinirakenteita. Näitä kutsutaan neurofibrillaarisiksi solukiemuroiksi. Ne eivät ole oikeastaan aitoa amyloidia, mutta ne ovat hyvin samankaltaisia proteiinien taittumismenetelmän suhteen. Nämä ovat Alzheimerin taudin neuropatologisia tunnusmerkkejä, mutta niiden määrä on hyvin, hyvin pieni.

Systeemisen amyloidoosin sairastavan maksassa voi olla 5 kilogrammaa amyloidia. Tilanne on täysin erilainen.

5 kilogrammaa vs. muutama milligramma? Kyllä. En kutsu Alzheimerin tautia "amyloidoosiksi". Lääketieteessä on erittäin tärkeää nimetä sairaus oikein.

Koska neurotieteilijät ja monet biokemistit sekä biofyysikot työskentelevät tällä alalla, mutta he eivät ole kliinisiä lääkäreitä. He käyttävät sanoja hyvin löysällä tavalla. Tämä on melko kiistanalainen alue. Saatat olla kliininen lääkäri, joka hoitaa potilaita. Sillä, mitä asioita kutsut, on todella merkitystä.

Käytät tiettyä sanaa; tämä on yksi diagnoosi ja siihen liittyy yksi hoito. Sitten käytät samaa sanaa jollekulle toiselle, jolla on eri sairaus. Se vaatii täysin erilaisen hoidon. Se on katastrofi!

Valitettavasti nykyään on muoti. Tätä on luultavasti mahdotonta voittaa. Perustutkijoiden vaikutus on jossain määrin siirtynyt kliiniseen maailmaan. Ja ihmiset kutsuvat Alzheimerin tautia, Parkinsonin tautia, Huntingtonin tautia. He kutsuvat näitä sairauksia "amyloidoosiksi", koska ne kaikki jakavat molekyylitasolla tiettyjä samankaltaisuuksia.

On tietty menetelmä epänormaaleille proteiinirakenteille, mutta ne eivät ole amyloidoosia. Huntingtonin taudissa epänormaali aines on solun tumassa. Parkinsonin taudissa amyloidia on solun solulimassa. Alzheimerin taudissa amyloidia on solujen ulkopuolella.

Tämä on hyvin ymmärretty. Se on kuin amyloidoosi olisi muualla. Mutta kaikki nämä sairaudet ovat täysin erilaisia. Ne ovat erilaisempia kuin yritys tehdä pituushyppy Maassa, pituushyppy Kuussa ja pituushyppy Marsissa. Ne ovat erilaisia ilmeisistä syistä: ei ilmakehää, eri painovoima.

Mutta ympäristö tumassa, solulimassa ja solun ulkopuolella on täysin erilainen. On erittäin tärkeää olla sekoittamatta näitä asioita. Sekoittaminen tällä menetelmällä on erittäin vaarallista.

Jopa systeemisen amyloidoosin sisällä voit tehdä virheen. Teet AL-amyloidoosin diagnoosin potilaalle. Hoitona on sitten sytostaattinen kemoterapia. Tämä voi helposti tappaa potilaan. Kemoterapia AL-amyloidoosissa tappaa potilaita, koska se on erittäin myrkyllistä.

Muilla amyloidoosipotilailla voi olla geeni mutaatio. He eivät tarvitse sytostaattista kemoterapiaa. Tämän virheen tekeminen on katastrofi.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Kliinikkoina olemme erittäin herkkiä sanojen oikealle käytölle. Se on erittäin tärkeää. Se korostaa sitä, että oikea yleinen diagnoosi, "amyloidoosi", "tämän elimen syöpä", ei riitä. Diagnoosin on oltava tarkka ja täydellinen. Diagnoosin on oltava tarkka molekyylitasolla.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Ehdottomasti! Koska sillä on valtava ero hoidossa! Se todella vaikuttaa! Ongelmana on, että nyt ihmiset ovat siirtyneet molekyylitasolle. He sanovat, että kaikkia näitä sairauksia luonnehtivat väärin laskostuneet proteiinit. Väärin laskostuneet proteiinit aggregoituvat tietyllä tavalla.

Varmasti nuo asiat ovat siellä. Mutta emme tiedä, erityisesti Alzheimerin taudin tapauksessa, onko amyloidiplakeilla mitään tekemistä neurodegeneraation kanssa.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Mikä tekee sinusta dementoituneen Alzheimerin taudissa? Mikä saa sinut menettämään kognitiivisen toimintasi? Se on hermosolujen kuolema, solujen kuolema aivoissa. Emme tiedä, kukaan ei tiedä varmasti, mikä aiheuttaa niiden hermosolujen kuoleman. Se tosiasia, että amyloidi on siellä, on mielenkiintoinen patologinen yhteys. Se korreloi sairauden kanssa. Se ei tarkoita, että se aiheuttaisi sairauden.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Tiedämme, että proteiini, joka muodostaa amyloidifibrilleja Alzheimerin taudissa, on nimeltään Amyloidibeta. Se tulee esiasteproteiinista, joka on hermosolujen pinnalla. Esiasteproteiini pilkotaan. Tämä pieni fragmentti irtoaa. Se aggregoituu ja muodostaa amyloidikertymiä.

Tiedämme, että reitti niin kutsutusta amyloidin esiasteproteiinista A betaan muodostaa amyloidifibrillejä. Tiedämme, että Amyloidibeta on läheisesti yhteydessä Alzheimerin taudin patogeneesiin. Koska on harvinaisia perheitä, joilla on mutaatioita tuossa proteiinissa. On muita ihmisiä, joilla on mutaatioita proteiinia prosessoivissa entsyymeissä.

Jos sinulla on jokin näistä mutaatioista, se lisää A beta -fragmentin tuotantoa. Nämä potilaat saavat perinnöllisen varhaisen Alzheimerin tautia. Selvästi tuo reitti on tärkeä. Mutta mikä tarkalleen tappaa hermosolut, ei vieläkään tiedetä.

Joten en tällä hetkellä pidä Alzheimerin tautia tai toista sairautta amyloidikertymän tuloksena. Tyypin 2 diabetes on toinen sairaus, jossa on aina amyloidia kertynyt haimaan. Haima on tyypin 2 diabeteksen kohdeelin.

Emme tiedä, aiheuttavatko nämä paikalliset amyloidikertymät itse sairautta vai eivät. Amyloidikertymät ovat hyvin pieniä kooltaan ja määrältään. Ne saattavat olla vain sivutuotteita, sivuvaikutuksia tai jotain sellaista. Emme tiedä.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Se on ensimmäinen asia, joka tulee mainita siitä. Palatkaamme ehdotuksiini Alzheimerin taudin hoidosta.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Aluksi halusin kehon poistavan amyloidikertymät aivoista Alzheimerin taudissa. Sen voi saavuttaa poistamalla SAP-proteiinin aivoista. Voimme käyttää pienen molekyylilääkettämme. Pidän sitä edelleen erittäin hyvänä ideana. Olemme alkamassa kliinistä tutkimusta, jossa testataan juuri tätä hoitoa Alzheimerin taudissa.

Se oli alkuperäinen perustelu. Löytäisit hoidon, joka saa amyloidin katoamaan aivoista Alzheimer-potilailta. Alzheimerin taudin eteneminen pysähtyy. Tai potilaat paranevat ihmeellisesti. Se on kuitenkin hyvin epätodennäköistä, kun aivosolut ovat jo tuhoutuneet. Kuolleita hermosoluja ei voi korvata.

Ainakin taudin etenemisen voisi pysäyttää varhaisvaiheessa. Sillä olisi dramaattinen vaikutus Alzheimerin taudin kliiniseen kuvaan. Amyloidia poistava hoito olisi hyvä tapa testata "kyllä" tai "ei" -hypoteesia. Eli aiheuttavatko amyloidikertymät itse vahinkoa Alzheimerin taudissa.

Mutta toistaiseksi kellään ei ole sellaista hoitomuotoa Alzheimerin taudille.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: On tehty useita yrityksiä käyttää A-beetaa vastaan suunnattuja vasta-aineita. Vasta-aineet voisivat tehdä aivoissa sen, mitä olen onnistuneesti saavuttanut systemisen amyloidoosin hoidossa muissa elimissä. Alzheimerin taudin kliinisiin tutkimuksiin on käytetty miljardeja dollareita.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Niillä ei ole vielä saavutettu menestystä. Viime aikoina on kuitenkin ilmaantunut joitakin mahdollisesti lupaavia tuloksia. Joskus otetaan lievää Alzheimerin tautia sairastavia potilaita, joita hoidetaan varhaisessa vaiheessa. Silloin se vaikuttaa lupaavalta. Ehkä on signaali, että potilaat voisivat parantua sopivan vasta-ainehoidon myötä. Mutta se on vielä kaukana todistetusta.

Useimmat näistä Alzheimerin taudin hoidoista ovat epäonnistuneet tehon puutteen tai myrkyllisyyden vuoksi. Oma hoitomenetelmäni Alzheimerin taudille on erilainen.

Minulla on lääke, joka poistaa SAP-proteiinin täysin. Se poistaa SAP-proteiinin enemmän tai vähemmän kokonaan verestä. SAP-proteiinia tuotetaan vain maksassa. Sitä on myös aivoissa. Normaalisti sen pitoisuus on erittäin alhainen. Tuhannesosa verenkierrossa mitatusta pitoisuudesta.

Mutta kaiken SAP-proteiinin poistaminen verestä johtaa sen poistumiseen myös aivoista. Olemme suorittaneet alustavan tutkimuksen viidellä Alzheimer-potilaalla. He saivat lääkettämme kolme kuukautta. Se poisti kaiken SAP-proteiinin aivo-selkäydinnesteestä. Aivo-selkäydinneste kastelee aivoja.

Äskettäin suoritimme koe-eläinkokeita. Meillä on Alzheimerin taudin malli, jossa aivoissa on amyloidia. Osoitamme, että lääkkeemme poistaa kaiken SAP-proteiinin niistä aivojen amyloidikertymistä. On erittäin vahvoja todisteita siitä, että lääke tekee biokemiallisesti sen, mitä haluamme.

Lääkkeemme poistaa SAP-proteiinin aivojen amyloidikertymistä. Se on yksi keino kehittää lääke Alzheimerin taudin hoitoon. Se on nyt minulle vanha idea. Olen pitänyt sitä ideana 20 vuotta. Nyt olemme lähellä sen testaamista.

Mutta sillä välin useat muut laboratoriot ovat osoittaneet, että ihmisen SAP-proteiini on itse asiassa myrkyllistä aivojen hermosoluille.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Joskus kasvatat aivojen hermosoluja kudosviljelmissä. Altistat solut ihmisen SAP-proteiinille. Silloin solut kuolevat. Kun näin nämä Alzheimerin tautia koskevat tutkimusartikkelit ensimmäisen kerran, ne näyttivät erittäin mielenkiintoisilta. Kun luin artikkelit, olin vähemmän vakuuttunut.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: En ollut vakuuttunut käyttämänsä proteiinin puhtaudesta. He käyttivät kaupallisesti ostettuja proteiineja. Ne saattavat olla aitoja tai eivät, eivätkä puhtaita. Kuka tietää, miten Alzheimerin tautia hoidetaan. Joten olin melko skeptinen niitä kohtaan.

Loogisesti, miksi normaali veren proteiini tappaisi aivosolusi? Se vaikuttaa hieman oudolta! Mutta tosiasia on kuitenkin tämä. Voimme toistaa nämä havainnot. Ne ovat vankasti toistettavissa. Ihmisen SAP-proteiini on haitallista aivojen hermosoluille. Hermosolut kuolevat Alzheimerin taudissa.

SAP-proteiini sitoutuu hermosoluihin, pääsee solujen sisään, pääsee solujen tumaan. Solut kuolevat sitten apoptoosin kautta. Emme vielä tiedä tarkkoja molekyylimekanismeja. Mutta se on toistettava havainto erittäin puhdasta lääketasoisella SAP-proteiinilla. Meillä on sitä ainutlaatuisesti laboratoriossamme.

Se on nyt vakuuttava toinen perustelu lääkkeellemme poistaa tuo proteiini verestä ja aivoista. Nykyinen hypoteesini on, että SAP-proteiini edesauttaa amyloidiplakkien muodostumista ja pysyvyyttä Alzheimerin taudissa. SAP-proteiini on myös haitallista aivoille.

Alzheimerin taudissa on amyloidiplakkeja ja neurofibillaarisia solukimppuja. Kaikki tämä on päällystetty SAP-proteiinilla. Alzheimer-potilaiden aivoissa on poikkeuksellisen suuri määrä SAP-proteiinia. SAP-proteiini on haitallista aivoille. Päästään eroon siitä!

Se on kliinisen tutkimuksemme perustelu. Sen rahoittaa nyt Yhdistyneen kuningaskunnan Kansanterveystutkimuslaitos (National Institute for Health Research). Tutkimme 100 Alzheimer-potilasta plasebokontrolloidussa kaksoissokkokliinisessä tutkimuksessa. Se kestää kolme vuotta. Näemme, onko sillä vaikutusta mihin tahansa mitattavissa olevaan asiaan Alzheimerin taudissa. Tätä me teemme.