Autologinen kantasolusiirto MS-taudin hoidossa: Käytännön tulokset ja potilaskohtaiset vaikutukset

Sisällysluettelo

• Johdanto: Kantasoluhoidon ymmärtäminen MS-taudissa
• Tutkimusmenetelmät ja potilasvalinta
• Potilaiden ominaispiirteet ennen hoitoa
• AHSCT-hoidon toteutusprosessi
• Keskeiset löydökset: Tehokkuustulokset
• Turvallisuusprofiili ja haittatapahtumat
• Hoitotuloksiin vaikuttavat tekijät
• Mitä tämä merkitsee potilaille
• Tutkimuksen rajoitukset
• Potilassuositukset
• Lähdetiedot

Johdanto: Kantasoluhoidon ymmärtäminen MS-taudissa

Autologinen hemopoieettinen kantasolusiirto (AHSCT) on lupaava hoitomuoto MS-taudille, jonka tavoitteena on nollata immuunijärjestelmä ja pysäyttää hermoston tulehdusvaurio. Toimenpide sisältää potilaan omien kantasolujen keruun, immuunijärjestelmän lamaamisen kemoterapialla sekä kantasolujen takaisinannon uuden, MS-taudille altista vaatimattoman immuunijärjestelmän rakentamiseksi.

Neurology-lehdessä julkaistu tutkimus arvioi hoidon tehoa käytännön kliinisessä työssä kontrolloitujen koeasetelmien sijaan. Tämä näkökulma on tärkeä, sillä käytännön tutkimukset kattavat laajemman potilasjoukon, joka vastaa paremmin MS-potilaita yleisesti, tarjoten arvokasta tietoa hoidon toimivuudesta tutkimusolosuhteiden ulkopuolella.

Tutkimusmenetelmät ja potilasvalinta

Tämä retrospektiivinen tutkimus analysoi 120 MS-potilasta, joita hoidettiin peräkkäin vuosina 2012–2019 kahdessa Lontoon sairaalassa: King's College Hospitalissa ja Hammersmith Hospitalissa. Tutkimukseen otettiin mukaan kaikki potilaat, joilla oli vähintään 6 kuukauden seuranta-aika tai jotka kuolivat hoidon jälkeen, mikä varmisti tulosten kattavan rekisteröinnin.

Tutkijat loivat tiukat kelpoisuuskriteerit sopivien AHSCT-ehdokkaiden tunnistamiseksi. Potilaiden tuli olla MS-taudin diagnoosin saaneet McDonald-kriteereillä, olla 18–65-vuotiaita, taudin keston oltava enintään 15 vuotta diagnoosista sekä laajennetun vammaisuusasteikon (EDSS) pisteiden oltava 0–6,5. Ratkaisevasti potilaiden tuli osoittaa magneettikuvauksessa "tulehduksellisen aktiivisen MS-taudin" merkit edeltävän 12 kuukauden aikana.

Relapsoiva-remittoivaa MS-tautia (RRMS) sairastaville potilaille asetettiin lisävaatimukseksi vähintään yhden tehokkaan tautimuuntavan lääkehoidon (DMT) epäonnistuminen, kuten alemtuzumabi, mitoksantroni, natalitsumabi tai okrelitsumabi. Jokainen tapaus arvioitiin moniammatillisessa tiimissä, johon kuuluivat sekä neurologit että transplantatiohematologit, varmistaen asianmukaisen potilasvalinnan.

Potilaiden ominaispiirteet ennen hoitoa

Tutkimuspopulaatio edusti monimuotoista MS-potilasryhmää eri taudinmuodoilla. 120 osallistujasta 58 (48 %) sairasti relapsoiva-remittoivaa MS-tautia, 40 (33 %) toissijaista progressiivista MS-tautia ja 22 (18 %) primaarista progressiivista MS-tautia. Kohortissa oli lähes tasainen sukupuolijakauma: 58 naista (48 %) ja 62 miestä (52 %).

Potilaiden keski-ikä oli 42,3 vuotta ja keskimääräinen taudin kesto diagnoosista 8,9 vuotta. Perustason mediaani EDSS-pisteet olivat 6,0, mikä viittaa kohtalaiseen tai merkittävään vammautumiseen, jossa potilaat tarvitsevat yleensä apua kävelyssä. Merkittävää on, että 90 % arvioitavissa olevista potilaista osoitti magneettikuvausaktiviittaa 12 kuukauden aikana ennen hoitoa, vahvistaen aktiivisen tulehduksellisen taudin.

Aikaisempi hoitohistoria paljasti, että potilaat olivat kokeilleet keskimäärin 1,7 tautimuuntavaa lääkehoitoa ennen AHSCT-hoitoa. RRMS-potilaat olivat kokeilleet useampia hoitoja (keskimäärin 2,3) verrattuna progressiivisiin muotoihin. 70 potilasta (58 %) oli aiemmin kokeillut vähintään yhtä tehokasta DMT-hoitoa, joista 19 oli saanut alemtuzumabia ja 58 natalitsumabia.

AHSCT-hoidon toteutusprosessi

Hoidon prosessi noudatti standardoituja protokollia molemmissa sairaaloissa, joissa oli eroja yksityiskohtaisissa toimenpiteissä. Prosessi alkoi kantasolujen mobilisoinnilla syklofosfamidikemoterapian avulla, jota seurasi granulocyyttisiirtotekijä (G-CSF) kantasolutuotannon stimuloimiseksi. King's College Hospitalissa useimmat potilaat saivat syklofosfamidia 4 g/m² kahden päivän aikana, kun taas Hammersmith Hospital käytti 2 g/m² yhden päivän aikana.

Ehdollistuskemoterapia ennen kantasolujen antamista käytti syklofosfamidia (50 mg/kg 4 päivän ajan) ja kanin anti-thymosyyttiglobuliinia (rATG) lymfodepletointiin. Kerätty mediaani CD34+ kantasoluannos oli 7,17 × 10⁶/kg King's Collegessa ja 7,75 × 10⁶/kg Hammersmithissa. Potilaat olivat sairaalassa keskimäärin 22 päivää, ja neutrofiilien takautuminen tapahtui keskimäärin 12 päivää siirron jälkeen.

Merkittäviä eroja ilmeni kahden sairaalan välillä hoidon yksityiskohdissa. King's College Hospitalilla oli pidemmät sairaalajaksot (mediaani 26 päivää vs. 20 päivää) ja pidempi aika neutrofiilien takautumiseen (mediaani 13 päivää vs. 11 päivää), mikä saattoi liittyä heidän korkeampaan syklofosfamidiannokseensa mobilisoinnin aikana.

Keskeiset löydökset: Tehokkuustulokset

Tutkimus osoitti vaikuttavia tuloksia useilla taudin aktiivisuuden mittareilla. Vuotuinen relapsien määrä laski dramaattisesti 0,46 ± 0,57:stä kahden vuoden aikana ennen siirtoa 0,08 ± 0,38:aan seuranta-ajanjaksolla hoidon jälkeen, edustaen tilastollisesti merkitsevää vähenemistä (p < 0,001).

Relapsivapaan selviytymisen osuudet olivat erinomaiset: 93 % kaikista potilaista pysyi relapsivapaina 2 vuotta AHSCT-hoidon jälkeen ja 87 % 4 vuoden jälkeen. Merkittävää on, että kaikki hoidon jälkeiset relapsit tapahtuivat vain RRMS-potilailla, ja tässä alaryhmässä relapsivapaa selviytyminen oli 87 % 2 vuoden ja 77 % 4 vuoden kohdalla.

Magneettikuvauslöydökset olivat yhtä vaikuttavia. 90 % osallistujista ei ollut uusia magneettikuvausmuutoksia 2 vuotta hoidon jälkeen, ja 85 % pysyi muutoksittomina 4 vuoden jälkeen. Uusien T2-muutosten väheneminen oli tilastollisesti merkitsevää (p < 0,0001) verrattaessa 12 kuukautta ennen hoitoa jopa 4 vuoden seuranta-aikaan siirron jälkeen.

Vammautumistulokset vaihtelivat enemmän MS-taudin alatyyppien välillä. Keskimääräinen EDSS-pisteiden muutos oli +0,25 12 kuukauden aikana ennen hoitoa, mutta vain +0,02 12 kuukauden aikana hoidon jälkeen. RRMS-potilaat näyttivät keskimääräistä parantumista EDSS-pisteissä (-0,17), kun taas progressiivisen MS-taudin potilaat jatkoivat heikkenemistä (+0,24).

Pitkän aikavälin vammautumistulokset, mitattuna vahvistetulla EDSS-heikkenemisellä, osoittivat, että 75 % koko populaatiosta pysyi vammautumisen etenemisestä vapaina 2 vuoden kohdalla, laskiessaan 65 %:iin 4 vuoden kohdalla. Vammautumisen etenemisessä ei ollut merkitsevää eroa RRMS- ja progressiivisen MS-taudin alaryhmien välillä.

Turvallisuusprofiili ja haittatapahtumat

Turvallisuusdata paljasti merkittäviä hoitoon liittyviä riskejä, jotka potilaiden on harkittava huolellisesti. Lähes 90 % hoidetuista potilaista koki vähintään yhden varhaisen komplikaation AHSCT-hoidon jälkeen. Yleisimpiä haittatapahtumia olivat kuume, infektiot, ruoansulatuskanavan oireet ja erilaiset hoitoon liittyvät komplikaatiot.

Traagisesti siirron jälkeen 100 päivän kuluessa tapahtui 3 hoitoon liittynyttä kuolemantapausta, mikä vastaa 2,5 %:n kuolleisuusastetta. Kaikki kolme kuolemantapausta tapahtuivat nesteen ylikuormituksen ja sydän- tai hengityselimen vajaatoiminnan jälkeen. Kaksi potilaista oli primaarista progressiivista MS-tautia (ikä 58 ja 42), ja yksi oli RRMS-tautia (ikä 51), kaikki EDSS-pisteillä 6,5 perustasolla.

Lisäanalyysi paljasti, että nesteen ylikuormitus (määritelty >5 %:n painonnousulla ja edema, joka vaati lisädiureetteja) esiintyi 78:lla 118 potilaasta (66 %), tyypillisesti noin 3 päivää ensimmäisen anti-thymosyyttiglobuliiniannoksen jälkeen. Sairaalakohtaisia eroja ilmeni komplikaatioiden esiintyvyydessä, King's College Hospitalilla näyttäen korkeampia kuumeen, positiivisten viljelmien, neutropenian ja uudelleenottojen osuuksia mobilisoinnin jälkeen, mikä saattoi liittyä heidän korkeampaan syklofosfamidiansa.

Hoitotuloksiin vaikuttavat tekijät

Tutkijat suorittivat yksityiskohtaisia analyysejä tunnistaakseen tekijät, jotka saattavat ennustaa hoidon onnistumista tai epäonnistumista. He havaitsivat, että Epstein-Barr-viruksen (EBV) reaktivaatio ja monoklonaalinen paraproteinemia (poikkeavia proteiineja veressä) liittyivät huonompiin vammautumisen etenemistuloksiin.

Tilastoanalyysi tunnisti korkeat paraproteiinitasot (>5 g/l) ainoana merkitsevänä muuttujana, joka liittyi vahvistettuun EDSS-pisteiden etenemiseen 4 vuoden aikana, riskisuhteella 1,07 (95 % luottamusväli 1,03–1,10, p < 0,001). Mielenkiintoista kyllä, paraproteiinitasot eivät ennustaneet relapseja tai uusia magneettikuvausmuutoksia, viitaten erityiseen suhteeseen vammautumisen etenemisen kanssa pikemminkin kuin tulehduksellisen aktiivisuuden kanssa.

Virusreaktivaatiot olivat yleisiä hoidon jälkeen, syytomegalovirus havaittiin 26 tapauksessa, jotka vaativat ehkäisevää hoitoa. Epstein-Barr-viruksen reaktivaatio tapahtui 63 potilaalla (53 %), tyypillisesti noin 41 päivää siirron jälkeen, useimmat tapaukset parantuivat spontaanisti ilman erityishoitoa.

Mitä tämä merkitsee potilaille

Tämä käytännön tutkimus tarjoaa vakuuttavia todisteita siitä, että autologinen kantasolusiirto voi tehokkaasti vaimentaa MS-taudin aktiivisuutta pitkiä aikoja. Korkeat relapsivapauden osuudet (93 % 2 vuoden kohdalla) ja magneettikuvausaktiviuden vaimentaminen (90 % muutoksitta 2 vuoden kohdalla) osoittavat, että AHSCT voi merkittävästi muuttaa taudin kulkua monille potilaille.

Eri MS-taudin alatyyppien väliset erilaiset tulokset kantavat tärkeitä vaikutuksia hoitopäätöksiin. RRMS-potilaat näyttivät todellista parantumista vammautumispisteissä hoidon jälkeen, kun taas progressiivisten muotojen potilaat jatkoivat heikkenemistä, vaikkakin mahdollisesti hitaammalla vauhdilla. Tämä viittaa siihen, että intervention ajoitus on ratkaisevan tärkeää, parempia tuloksia odotettaessa, kun hoito tapahtuu MS-taudin tulehduksellisen vaiheen aikana pikemminkin kuin merkittävän hermoston rappeutumisen tapahtumisen jälkeen.

Merkittävä riskiprofiili, mukaan lukien 2,5 %:n kuolleisuusaste ja korkea vakavien komplikaatioiden esiintyvyys, korostaa, että AHSCT pysyy intensiivisenä hoidon muotona, joka vaatii huolellista potilasvalintaa ja hallintaa kokeneissa keskuksissa. Nesteen ylikuormituskomplikaatiot, joita havaittiin 66 %:lla potilaista, korostavat tarvetta valppaaseen seurantaan ja ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin hoidon aikana.

Tutkimuksen rajoitukset

Tässä tutkimuksessa on useita tärkeitä rajoituksia, jotka vaikuttavat tulosten tulkintaan. Retrospektiivisenä analyysinä satunnaistetun kontrolloidun kokeen sijaan todisteet luokitellaan luokkaan IV, alhaisin todistetaso neurologisen tutkimuksen standardien mukaan. Kontrolliryhmän puute tarkoittaa, että emme voi lopullisesti attribuoida tuloksia hoitoon pikemminkin kuin taudin luonnolliseen vaihteluun.

Suhteellisen lyhyt mediaaniseuranta-aika 21 kuukautta (alue 6–85 kuukautta) rajoittaa ymmärrystämme pitkän aikavälin tuloksista yli 4 vuoden. Lisäksi yksisuuntainen suunnittelu estää suoran vertailun muihin hoitoihin tai hoitamattomiin potilaisiin, vaikeuttaen suhteellisten hyötyjen arvioimista uusimpia tehokkaita tautimuuntavia lääkehoitoja vastaan.

Keskusten väliset erot hoitoprotokollissa ja potilaan hoidossa tuovat mukanaan vaihtelua, joka voi vaikuttaa hoidon tuloksiin. Yhden keskuksen korkeampi syklofosfamidi-annos näyttäisi liittyvän pidempiin sairaalajaksoihin ja erilaisiin komplikaatioprofiileihin, mikä viittaa siihen, että protokollien optimointi on edelleen meneillään oleva prosessi.

Potilassuositukset

Tämän tutkimuksen perusteella potilaiden, jotka harkitsevat autologista kantasolusiirtoa MS-taudin (multipleskleroosin) hoidossa, tulisi:

1. Hakeutua hoitoon kokeneisiin keskuksiin, joissa on moniammatillinen tiimi, mukaan lukien sekä neurologit että siirtohematologit
2. Harkita ajoitusta huolellisesti – aiempi hoito toistuvasti remittoivassa vaiheessa näyttää liittyvän parempiin hoitotuloksiin
3. Läpikäydä perusteellinen ennen hoitoa tehtävä arviointi, mukaan lukien riskitekijöiden arviointi, kuten nesteen liikakierron mahdollisuus
4. Olla realistiset odotukset sekä merkittävistä hyödyistä että huomattavista riskeistä, mukaan lukien 2,5 %:n kuolleisuusaste
5. Osallistua pitkäaikaiseen seurantaan edistääkseen ymmärrystämme hoidon pitkäaikaistuloksista yli 4–5 vuoden ajanjakson

Potilaiden tulisi keskustella näistä löydöksistä terveydenhuollon ammattilaistensa kanssa määrittääkseen, edustaaako AHSCT (autologinen hematooppinen kantasolusiirto) heille sopivan hoitovaihtoehdon ottaen huomioon heidän taudinkuvansa, aiemman hoidon historian ja henkilökohtaisen riskinsietokyvyn.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Autologinen hematooppinen kantasolusiirto aktiivisessa MS-taudissa: Todellisen maailman tapaussarja

Tekijät: Richard S. Nicholas, PhD; Elijah E. Rhone, MD; Alice Mariottini, MD; Eli Silber, MD; Omar Malik, MD, PhD; Victoria Singh-Curry, MD; Ben Turner, MD; Antonio Scalfari, MD, PhD; Olga Ciccarelli, MD, PhD; Maria P. Sormani, PhD; Eduardo Olavarria, MD; Varun Mehra, MD, PhD; Ian Gabriel, MD; Majid A. Kazmi, MD; ja Paolo Muraro, MD, PhD Lontoon autologista hematooppista kantasolusiirtoa MS-taudin hoidossa käsittelevän työryhmän puolesta

Julkaisu: Neurology 2021;97:e890-e901. doi:10.1212/WNL.0000000000012449

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen, joka on julkaistu Neurology-lehdessä, Yhdysvaltain neurologiyhdistyksen (American Academy of Neurology) lääketieteellisessä aikakauslehdessä.