Oikean hoidon valinta oikeaan aikaan tulehduksellista suolistosairautta sairastavilla lapsilla

Sisällysluettelo

• Johdanto: Hoitohaasteet lasten tulehduksellisessa suolistosairaudessa
• Oikea aika: Aikainen tehokas hoito
• Etenevän sairauden hoitaminen
• Ongelma portaittaisen hoidon kanssa
• Aikaisen hoidon hyödyt Crohnin taudissa
• Aikaisen hoidon hyödyt haavaisessa paksusuolitulehdoksessa
• Keskustelu "aikaisen" määritelmästä
• Oikea potilas: Sairauskulun ennustaminen
• Kliiniset ennustetekijät
• Kliinisesti käytettävissä olevat proteiinimerkkiaineet
• Tulevaisuuden ennustavat biomarkkerit
• Oikea lääke: Hoitojen järjestys ja valinnat
• Ensilinjan hoidon valinta
• Vaikuttaako hoitojen järjestys tuloksiin?
• Yhdistelmähoidot
• Yhteenveto ja suositukset
• Lähdetiedot

Johdanto: Hoitohaasteet lasten tulehduksellisessa suolistosairaudessa

Vaikka hoitovaihtoehtoja on enemmän kuin koskaan aiemmin, tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) hoidossa on edelleen merkittäviä haasteita. Kliinisissä tutkimuksissa hoitovaste ylittää harvoin 30 % potilaista. Monet potilaat löytävät oikean hoidon vasta useiden lääkkeiden epäonnistumisen jälkeen, mikä voi olla vammauttavaa, psykologisesti rasittavaa ja aiheuttaa pysyvää vauriota suolen seinämään.

Ratkaisu tähän ongelmaan on täsmälääketiede – oikean potilaan, oikean hoidon, oikean ajan, oikean annoksen ja oikean seurannan valinta. Tämä artikkeli keskittyy kriittiseen prosessiin, jossa oikea potilas yhdistetään oikeaan hoitoon oikeaan aikaan, erityisesti lasten IBD:ssä, jossa tietynlaista dataa usein puuttuu verrattuna aikuistutkimuksiin.

Oikea aika: Aikainen tehokas hoito

Hoidon aloittamisen ajoituksella on ratkaiseva rooli IBD:n tehokkaassa hoidossa. Lähestymistapa on siirtynyt perinteisestä "portaittaisesta" hoidosta (aloittaminen vähemmän tehokkailla lääkkeillä) "aikaiseen tehokkaaseen" hoitoon (tehokkaampien hoitojen käyttö alkuun sopiville potilaille).

Etenevän sairauden hoitaminen

IBD, joka sisältää Crohnin taudin ja haavaisen paksusuolitulehduksen, on etenevä krooninen sairaus, joka aiheuttaa peruuttamatonta vahinkoa suolen seinämään. Nykyiset hoidot keskittyvät tulehduksen vähentämiseen, mutta eivät voi korjata olemassa olevaa vauriota suolen seinämässä. Tämä luonnollinen eteneminen johtaa usein komplikaatioihin, jotka vaativat leikkausta.

Crohnin taudissa fibroosi (arpekudoksen muodostuminen) on tunnettu komplikaatio, joka johtaa ahtaumiin ja vaikuttaa noin kolmanneen potilaista jossain vaiheessa. Lapsuusiässä alkanut Crohnin tauti on tyypillisesti vakavampaa kuin aikuisiällä alkanut tauti, mikä viittaa siihen, että lapset saattavat hyötyä vielä enemmän aikaiseksi aggressiivisesta hoidosta estämään kroonisen tulehduksen aiheuttamaa vahinkoa pidemmän sairauskeston takia.

Haavainen paksusuolitulehdus on vasta äskettäin tunnistettu eteneväksi sairaudeksi. Yli puolet haavaista paksusuolitulehdusta sairastavista potilaista kokee sairauden leviämisen, ja pieni osa kehittää paksusuolen fibroottisia ahtaumia. Sairauden kesto, vakavuus ja aktiivisuus on kaikki yhdistetty kasvaneeseen paksu- ja peräsuolisyöpäriskiin.

Ongelma portaittaisen hoidon kanssa

Historiallisesti IBD:tä hoidettiin "portaittaisella" hoidolla, joka edellytti vähemmän tehokkaiden lääkkeiden, kuten mesalasiinin ja tiopuriinien, epäonnistumista ennen biologisten lääkkeiden aloittamista, jopa kohtalaisen vakavan tai vakavan sairauden omaaville potilaille. Nyt todisteet osoittavat, että tämä lähestymistapa saa potilaat menettämään tärkeän "mahdollisuuden ikkunan" muuttaakseen pysyvästi sairauden kulkua nopeasti hallitsemalla tulehdusta.

Tästä ymmärryksestä huolimatta portaittainen hoito on edelleen yleistä. Suuri Yhdysvaltojen vakuutustietokantatutkimus (28 119 haavaista paksusuolitulehdusta sairastavaa potilasta ja 16 260 Crohnin tautipotilasta) vuosilta 2008–2016 havaitsi, että alle 1 % haavaista paksusuolitulehdusta sairastavista potilaista ja alle 5 % Crohnin tautipotilaista sai ensilinjan biologisia lääkkeitä. Sen sijaan 61 % haavaista paksusuolitulehdusta sairastavista potilaista aloitti 5-aminosalitsyylihappomonoterapialla ja 42 % Crohnin tautipotilaista aloitti kortikosteroidimonoterapialla.

Vakuutusyhtiöt usein määräävät portaitushoitoa lääkärien suositusta vastaan. Crohnin ja Colitis -säätiön vuoden 2016 kyselyssä havaittiin, että 40 % potilaista pakotettiin vakuutusyhtiön toimesta noudattamaan portaitushoitoa hoitavan lääkärin suositusta vastaan.

Aikaisen hoidon hyödyt Crohnin taudissa

Useat tutkimukset osoittavat selkeitä hyötyjä aikaiseksi tehokkaasta hoidosta Crohnin taudissa:

• PRECiSE 2 -tutkimus: Potilailla, joita hoidettiin vuoden kuluessa diagnoosista, oli 90 %:n vasterekti verrattuna 57 %:iin niillä, joilla diagnoosi oli tehty yli 5 vuotta aiemmin
• CHARM-tutkimus: Potilailla, joiden sairauden kesto oli alle 2 vuotta, oli 43 %:n remissioaste verrattuna 30 %:iin (2–5 vuotta) ja 28 %:iin (>5 vuotta)
• CALM-tutkimus: Aikaisin diagnosoiduilla potilailla, jotka saavuttivat syvän remission, havaittiin 81 %:n vähenemä haitallisissa lopputuloksissa 3 vuodessa
• VICTORY-konsortio: Crohnin tautipotilailla, joiden sairauden kesto oli ≤2 vuotta, parani vaste vedolizumabille
• LOVE-CD-tutkimus: Aikaisilla Crohnin tautipotilailla (<2 vuotta) havaittiin merkitsevästi parempi endoskooppinen remissio (45 % vs 15 %) ja yhdistetty steroidivapaa kliininen remissio endoskooppisen remission kanssa (47 % vs 16 %) vedolizumabilla

Prospektiiviset satunnaistetut tutkimukset tukevat myös aikaista hoitoa. Yhdessä tutkimuksessa vastediagnosoidut Crohnin tautipotilaat satunnaistettiin joko aikaiseen yhdistelmähoitoon (infliksimaabi + tiopuriini) tai pelkkään tiopuriiniin. Aikainen infliksimaabihoidon johti 62 %:n kliiniseen remissioon 1 vuodessa verrattuna 42 %:iin pelkällä tiopuriinilla.

REACT-1-klusteri RCT (n=1 982) osoitti, että nopeutettu portaittainen hoito vähensi vakavia komplikaatioita sekä tarpetta sairaalahoitoon tai leikkaukseen.

Lapsikohtaiset tiedot tukevat vahvasti aikaista biologistä hoitoa:

• RISK-kohortti (n=1 813): Aikainen anti-TNF-hoito oli parempi kuin aikainen immunomodulaattorihoidon saavuttaa remissio 1 vuodessa (85,3 % vs 60,3 %; suhteellinen riski: 1,41)
• Etelä-Korean tutkimus (n=31): Relapsiasteet parantuivat infliksimaabilla, joka aloitettiin heti diagnoosin jälkeen verrattuna perinteisen hoidon epäonnistumisen jälkeen (21 %:n parannus relapsivapaa-asteessa 3 vuodessa)
• Eurooppalainen monikeskustutkimus (n=100): Ensilinjan infliksimaabi paransi lyhyen aikavälin endoskooppista remissiota 10 viikossa (59 % vs 17 %), pitkän aikavälin remissiota ilman hoitojen tehostamista 52 viikossa (41 % vs 15 %) ja kasvutuloksia

Aikaisen hoidon hyödyt haavaisessa paksusuolitulehdoksessa

Toisin kuin Crohnin taudissa, data ei vakuuttavasti tue aikaista tehokasta hoitoa haavaisessa paksusuolitulehdoksessa:

• Murthy ym. tutkimus (n=213): Pidempi sairauden kesto liittyi korkeampaan 1 vuoden steroidivapaaseen remissioon (säädelty OR=2,1 per 10 vuoden lisäys) ja alempaan kolektomiariskiin (säädelty HR=0,49 per 10 vuoden lisäys)
• Mandel ym. tutkimus (n=42): Ei hyötyä aikaiseksi anti-TNF-altistuksesta (3 vuoden kuluessa diagnoosista)
• VICTORY-konsortio: Ei parannusta vedolizumabivasteessa haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla, joilla oli lyhyempi sairauden kesto
• LOVE-UC-tutkimus: Ei eroa remissioasteissa viikolla 26 aikaisten (<4 vuotta) ja myöhäisten (>4 vuotta) haavaista paksusuolitulehdusta sairastavien potilaiden välillä (49 % vs 43 %)

Lapsitietoa tästä aiheesta on lähes olematon. Yhdessä 121 lapsen tutkimuksessa haavaista paksusuolitulehdusta sairastavien lasten hoidon tuloksia verrattiin aikaiseen ja myöhäiseen atsatiopriinialoitukseen, eikä eroja havaittu leikkausmääriin, sairaalahoitoon, hoitojen tehostamiseen, sairauden leviämiseen tai vakaviin akuutteihin paksusuolitulehdusjaksoihin.

Saatavilla oleva kirjallisuus on retrospektiivistä ja pääasiassa aikuisväestöä koskevaa, mutta se osoittaa johdonmukaisesti, että aikaiseksi hoidolla ei ole selkeää hyötyä haavaisessa paksusuolitulehdoksessa. Aktiivinen eurooppalainen prospektiivinen tutkimus (SPRINT) pyrkii tutkimaan aikaiseksi hoidon hyötyjä aikuisten haavaisessa paksusuolitulehdoksessa, mutta lasten tutkimukset ovat edelleen tarpeen.

Keskustelu "aikaisen" määritelmästä

Erimielisyyttä on edelleen siitä, mikä muodostaa "aikaisen" IBD:n. Joidenkin asiantuntijoiden mukaan 2 vuotta diagnoosista, mutta tämä eroaa muista sairauksista, kuten nivelreumasta, jossa kuvataan paljon lyhyempiä välejä (3 kuukautta). Pitkät viiveet IBD-diagnosoinnissa vaikeuttavat entisestään tätä määritelmää, sillä 2 vuotta diagnoosin jälkeen voi tarkoittaa 5 vuotta sairauden puhkeamisesta.

Oikea potilas: Sairauskulun ennustaminen

Yhdistääkseen oikean hoidon oikeaan potilaaseen välittömästi on ratkaisevan tärkeää määritellä potilaan ennuste. Nykykäytäntö yhdistää kliiniset tekijät perinteisiin laboratoriomarkkereihin, ja kasvava tutkimus laajentaa näitä ennustetyökaluja.

Kliiniset ennustetekijät

Lapsilla nuorempi diagnoosi-ikä liittyy kohonneeseen relapsi- ja uusiutumisriskiin sekä haavaisessa paksusuolitulehdoksessa että Crohnin taudissa. Sairauden sijainti/laajuus vaikuttaa myös lopputuloksiin:

• Crohnin tauti: Perianaalinen, ileokoloninen ja yläruoansulatuskanavan sairauden fenotyypit liittyvät vakavampaan sairauskulkuun
• Haavainen paksusuolitulehdus: Laaja-alainen paksusuolitulehdus kantaa korkeampaa kolektomiariskiä

Kliinisesti käytettävissä olevat proteiinimerkkiaineet

Kalprotektiini ulosteessa on vakiintunut merkkiaine tulehduksen aktiivisuuden arvioinnissa. CRP:n (C-reaktiivinen proteiini) ja serologisten merkkiaineiden, kuten ASCA:n ja pANCA:n, yhdistelmä voi auttaa erottamaan Crohnin taudin ja haavaisen paksusuolitulehduksen.

Tulevaisuuden ennustavat biomarkkerit

• RISK-kohortti (lasten Crohnin tauti): Tunnistettiin solunulkoisen matriisin kudostranskriptominen signatuuri, joka ennustaa strikturoitumista kolmen vuoden kuluessa
• PROTECT-kohortti (lasten haavainen paksusuolitulehdus): Tunnistettiin kaksi ennustavaa geenisignatuuria vaikeusasteen ja hoidon vastauksen arvioimiseksi
• Validoitu verikoe: CD8+ T-solujen geeniekspressioprofilointipaneeli luokittelee potilaat matalan ja korkean riskin ryhmiin (huom.: kortikosteroidien käyttö voi vaikuttaa tuloksiin)

Genomitutkimukset ovat tunnistaneet neljä ennusteeseen liittyvää lokusta, jotka eroavat altiuslokusten. Polygeenisiä riskipisteitä ja NOD2-polymorfismeja on tutkittu, mutta kumpikaan ei liity strikturoivaan tai fisteloivaan käyttäytymiseen lasten Crohnin taudissa RISK-kohortissa.

Mikrobiomi-, metabolomi- ja glykomin signatuurit ovat kehitysvaiheessa ennusteen tukemiseksi. Verkostopohjaiset menetelmät voivat integroida multi-omistietoja tunnistaakseen personoidut tautialatyypit ja ihanteelliset hoitomuodot.

Oikea lääkehoito: Järjestys ja hoidon valinnat

Tiedon pohjalta tehtyjen päätösten tekeminen ensilinjan hoidosta on historiallisesti ollut vaikeaa vertailevien kliinisten tutkimusten puutteen vuoksi, mutta tilanne on muuttumassa.

Ensilinjan hoidon valinta

Viimeaikaiset vertailevat kliiniset tutkimukset tarjoavat arvokasta vertailutietoa:

• VARSITY-tutkimus (n=769 haavaisen paksusuolitulehduksen potilasta): Vedolizumab osoitti parempia vuoden tuloksia verrattuna adalimumabiin (kliininen remissio: 39 % vs 23 %; endoskopinen parannus: 40 % vs 28 %)
• SEAVUE-tutkimus (n=386 Crohnin taudin potilasta): Merkittäviä eroja ei havaittu ustekinumabin ja adalimumabin välillä, vaikka ustekinumabilla havaittiin trendi parempaan endoskopiseen vastaukseen
• Muut viimeaikaiset tutkimukset: Merkittäviä eroja ei havaittu etrolitsumabin ja infliksimabin välillä eikä adalimumabin ja vertailulääkkeiden välillä
• Guselkumab vs ustekinumab: IL-23-estäjä verrattuna IL-12/23-estäjään ei osoittanut merkittäviä eroja, mahdollisesti tehomääritysongelmien vuoksi

Vaikuttaako hoitojen järjestys?

Uusien hoitomuotojen tullessa saataville tulehduksellisen suolistosairauden hoidossa hoitojen järjestyksen vaikutuksen ymmärtäminen on yhä tärkeämpää. Vastaus ensilinjan hoitoon pysyy suhteellisen alhaisena – noin kolmasosa potilaista pysyy ensimmäisellä biologisella hoidollaan seuranta-aikana, kun taas kaksi kolmasosaa vaihtaa toiseen hoitoon.

Suurin osa uusimpien hoitojen tiedoista koskee niiden vaikutusta anti-TNF-hoidon epäonnistumisen jälkeen. Toisen ja sitä seuraavien linjojen hoidot osoittavat yleisesti heikentynyttä tehoa, korostaen ensilinjan hoidon valinnan tärkeyttä.

Tutkimukset, joissa on tarkasteltu vedolitsumabin ja ustekinumabin käyttöä anti-TNF-hoidon epäonnistumisen jälkeen, osoittavat sekalaisia tuloksia:

• Kaksi tutkimusta tukivat ustekinumabin ylivoimaisuutta verrattuna vedolitsumabiin anti-TNF-hoidon epäonnistumisen jälkeen
• Yksi tutkimus raportoi ei-merkitsevästä erosta kolmannen linjan hoidossa anti-TNF-hoidon ja joko vedolitsumabin tai ustekinumabin käytön jälkeen

Anti-IL23-lääkkeillä (risankitsumabi, mirikitsumabi, guselkumabi) ei välttämättä ole heikentynyttä tehoa aiemman biologisen hoidon epäonnistumisen jälkeen. Anti-TNF-vastaamattomat potilaat osoittavat IL23p19:n, IL23R:n ja IL17A:n yliekspressiota, mikä viittaa biologiseen selitykseen näille havainnoille.

Lapset, joilla on varhainen Crohnin tauti, osoittavat merkittävästi korkeampia IL12p40- ja IL12Rb2-välittäjä-RNA:n ja INF-g:n tuotantoa T-soluissa verrattuna myöhäiseen Crohnin tautiin, mikä viittaa siihen, että IL-12 saattaa olla tärkeä reitti varhaisessa taudissa ja anti-TNF-vastaamattomassa taudissa.

JAK-estäjät (tofasitinibi, upadasitinibi) säilyttävät tehon biologisen hoidon epäonnistumisen jälkeen, mahdollisesti erilaisten puhdistumismekanismien vuoksi verrattuna biologisiin hoitoihin. Kuitenkin muut pienmolekyylilääkkeet (S1P-reseptorimodulaattorit) eivät pärjää yhtä hyvin usean biologisen hoidon epäonnistumisen jälkeen.

Yhdistelmähoidot

Järkevä varhainen yhdistelmähoitojen käyttö voi parantaa vastetta ja remissioasteita kohdistamalla täydentäviin biologisiin reitteihin. SONIC-tutkimus kuvaili kuuluisasti tiopiini + anti-TNF-yhdistelmän ylivoimaisuuden, vaikka tämä on menettänyt suosiotaan optimoidun monoterapian mahdollistaessa tiopiinin haittavaikutusten välttämisen.

On olemassa havainnointitietoja muista yhdistelmälähestymistavoista sekä aikuisilla että lapsilla. VEGA-tutkimus (n=214) vertasi golimumabin + guselkumabin yhdistelmää monoterapiaan keskivaikeasta vaikeaan haavaiseen paksusuolitulehdukseen. Endoskopinen parannus oli todennäköisempää yhdistelmähoidolla ilman korkeampia haittavaikutuksia. EXPLORER-tutkimus tarkasteli vedolitsumabin + adalimumabin + metotreksaatin yhdistelmää.

Yhteenveto ja suositukset

Todisteet tukevat vahvasti varhaista tehokasta hoitoa lasten Crohnin taudille, useat tutkimukset osoittavat merkittävästi parantuneita hoitotuloksia, mukaan lukien korkeammat remissioasteet (85,3 % vs 60,3 % perinteisellä hoidolla), parempi kasvu ja vähentyneet komplikaatiot. Hyödyt näyttävät olevan vähemmän selviä haavaisessa paksusuolitulehduksessa, jossa tiedot eivät vakuuttavasti tue varhaista aggressiivista hoitoa.

Potilaiden, jotka tarvitsevat varhaista aggressiivista hoitoa, ennustaminen sisältää kliinisten tekijöiden (diagnoosi-ikä, sairauden sijainti, suolistovälitteiset oireet) ja saatavissa olevien biomarkkereiden (CRP, kalprotektiini ulosteessa, serologiset merkkiaineet) arvioinnin. Kehittyvät 'omi-teknologiat lupaavat parantuneita ennustekykyjä.

Hoidon järjestyksellä on merkitystä, ja ensilinjan hoidon valinta on erityisen tärkeää, koska myöhemmät hoidot usein osoittavat heikentynyttä tehoa. Vertailevat kliiniset tutkimukset tarjoavat yhä enemmän tietoa näiden päätösten tukemiseksi, vaikka lasten erityistä tutkimusta tarvitaan enemmän.

Perheille, jotka navigoivat lasten tulehduksellisen suolistosairauden hoidon päätöksiä, tämä tutkimus korostaa:

1. Varhainen arviointi sairauden vaikeusasteesta ja ennusteesta on kriittinen
2. Crohnin tauti hyötyy usein aiemmasta biologisesta hoidosta
3. Vakuutusesteet asianmukaiselle hoidolle pysyvät merkittävänä haasteena
4. Hoidon järjestyksen päätösten tulisi ottaa huomioon pitkän aikavälin tulokset
5. Jatkuva seuranta ja hoidon säätö ovat välttämättömiä

Lähdetiedot

Alkuperäinen artikkeli: "Choosing the Right Therapy at the Right Time for Pediatric Inflammatory Bowel Disease: Does Sequence Matter" Elizabeth A. Spencer, MD, MSc

Julkaisu: Gastroenterology Clinics of North America, Volume 52, 2023, Pages 517-534

Huomio: Tämä potilasyhteisölle soveltuva artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja säilyttää alkuperäisen tieteellisen julkaisun täyden sisällön ja tiedot samalla tehdessään sen saavutettavaksi tulehdukselliseen suolistosairauteen sairastuneille potilaille ja heidän perheilleen.