Innovatiivinen kaksivaiheinen hoito amyloidoosin poistamiseksi

Hyppää osioon

• Amyloidin biologian ymmärtäminen
• SAP-proteiinin rooli amyloidoosin pysyvyydessä
• Alkuperäisen hoidon kehittäminen
• Kliinisten tutkimusten tulokset ja uusi hypoteesi
• Läpimurtoantigeenihoidon keksintö
• Nykyinen kehitysvaihe
• Koko transkriptio

Amyloidin biologian ymmärtäminen hoidon kannalta

Lääketieteen tohtori Mark Pepys korostaa, että sairauden patobiologian ymmärtäminen on avain uusien hoitomuotojen kehittämiselle. Amyloidoosissa tämä tarkoitti sitä, että tutkittiin, miksi tietyt proteiinit laskostuvat väärin ja muodostavat amyloidisäikeitä. Lääketieteen tohtori Anton Titov keskustelee siitä, kuinka tärkeää on ymmärtää, miten nämä säikeet vaurioittavat kudoksia ja miksi keho ei pysty poistamaan niitä. Tämä perustutkimus taustalla olevista biologisista poikkeavuuksista oli kriittinen ensimmäinen askel, joka ohjasi kaikkea myöhempää terapian kehitystä.

SAP-proteiinin rooli amyloidoosin pysyvyydessä

Suuri löydös oli, että seerumin amyloidi P -komponentti (SAP) esiintyy jatkuvasti kaikissa amyloidikertymissä. Lääketieteen tohtori Mark Pepys havaitsi, että SAP sitoutuu amyloidisäikeisiin kalsiumriippuvaisella tavalla. Hänen tutkimuksensa tarjosivat vakuuttavia todisteita siitä, että tämä sitoutuminen edesauttaa sekä amyloidoosin muodostumista että pysyvyyttä. SAP-päällyste naamioi amyloidin tehokkaasti, jolloin se näyttää normaalilta kehon puolustusjoukoille. Tämä estää haitallisen aineen luonnollisen poistumisen elimistä ja kudoksista.

Alkuperäisen hoidon kehittäminen ja haasteet

1980-luvulla lääketieteen tohtori Mark Pepys keksi idean erottaa SAP amyloidikertymistä terapeuttisena strategiana. Hän tunnisti pienen molekyylin, myöhemmin nimetyn CPHPC:ksi, joka pystyi saavuttamaan tämän erkaantumisen laboratorio-oloissa. Aluksi lääkeyhtiöt olivat vähän kiinnostuneita, koska amyloidoosi on harvinainen sairaus. Alzheimerin tautiin liittyvä yhteys, joka sisältää aivojen amyloidia, kuitenkin piristi myöhemmin investointeja. Yhteistyö Rochen kanssa johti CPHPC-lääkkeen kehittämiseen, joka on suunniteltu poistamaan SAP.

Kliinisten tutkimusten tulokset ja uusi hypoteesi

Ensimmäiset CPHPC:n ihmiskokeet sisälsivät 30 systemisen amyloidoosin potilasta, joita hoidettiin yhden kahden vuoden ajan. Lääketieteen tohtori Mark Pepys raportoi, että lääke oli "ihmeellisen turvallinen" ilman haittavaikutuksia. Se poisti käytännössä kaiken SAP:n verestä vuorokaudessa uudenlaisen farmakologisen mekanismin kautta. Vaikka se poisti paljon SAP:ia amyloidikertymistä, osa aina jäi jäljelle, eikä amyloidi itsessään hävinnyt. Tämä tulos johti tohtori Pepysin muodostamaan uuden suuren terapeuttisen idean.

Läpimurto kaksivaiheisen antigeenihoidon keksintö

Uusi hypoteesi sisälsi kaksivaiheisen hoidon amyloidoosille. Ensin CPHPC poistaa SAP:n verestä. Tämä kriittinen vaihe mahdollistaa toisen vaiheen: antigeenin antamisen, joka on suunniteltu spesifisesti kohdistumaan amyloidikertymissä jäljellä olevaan SAP:iin. Transgeenisissä hiirimalleissa tämä yhdistelmähoito toistui 100-prosenttisesti. Yksi antigeeniannos laukaisi kaiken amyloidin täydellisen poistumisen "kuin taikaiskusta" vahingoittamatta eläimiä. Tämä dramaattinen menestys todisti konseptin, että kehon immuunijärjestelmä voidaan hyödyntää amyloidin poistamiseen.

Nykyinen kehitysvaihe ja tulevat tutkimukset

Keksintö lisensoitiin GlaxoSmithKlinelle kaupallista kehitystä varten. Vuoden 2015 New England Journal of Medicine -julkaisun vaihe 1 -tutkimus osoitti erittäin lupaavia tuloksia. Potilailla hoito poisti amyloidia progressiivisesti ja dramaattisesti maksasta, pernasta ja munuaisista. Hoito on ollut turvallinen ja hyvin siedetty. Suunnitelmat vaiheen 2 kliiniseen tutkimukseen ovat edenneet. Tämä seuraava tutkimus keskittyy erityisesti sydämen amyloidoosipotilaisiin, jotka edustavat sairauden vakavinta ja haastavinta muotoa hoidettavaksi.

Koko transkriptio

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Olet viimeisten 40 vuoden ajan työskennellyt amyloidoosin hoidon kehittämiseksi. Voisitko kuvailla tarkemmin amyloidoosin hoitomenetelmääsi? Mikä on tekemäsi löydös?

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Hoitomenetelmäni, kuten mikä tahansa hoito, perustuu ensisijaisesti sairauden, mukaan lukien amyloidoosin, patobiologian ymmärtämiseen. Se on avain uuden hoidon kehittämiseen mihin tahansa sairauteen.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Mikä on taustalla oleva biologinen poikkeavuus? Miten amyloidoosissa sairastuneen henkilön toiminta muuttuu?

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Ensinnäkin olen tutkinut sitä monia vuosia. Mitkä prosessit liittyvät amyloidin muodostumiseen? Miksi nämä proteiinit käyttäytyvät väärin niin kuin ne tekevät?

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Mitä ominaisuuksia amyloidilla on muodostumisensa jälkeen? Miten amyloidi vaurioittaa kudosta?

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Tulimme tähän johtopäätökseen. Mahdollisesti yksi syy, miksi keho ei poista amyloidisäikeitä, on se, että niihin liittyy aina toinen proteiini. Kuten aiemmin sanoin, on noin 30 erilaista molekyyliä – eri proteiineja, jotka voivat muodostaa amyloidisäikeitä kehossa. Näemme niitä erityyppisissä amyloidooseissa.

Mutta riippumatta proteiinista, joka muodostaa amyloidisäikeet, on aina toinen proteiini, joka on sidoksissa proteiinisäikeisiin. Tuota proteiinia kutsutaan seerumin amyloidi P -komponentiksi, lyhennettynä SAP.

Ennen kuin aloin työskennellä amyloidoosin parissa, tiedettiin, että tämä proteiini on läsnä kaikissa amyloidikertymissä. Se oli aina läsnä, mutta kukaan ei tiennyt, miksi SAP oli siellä.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Mitä se teki siellä?

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Ensimmäinen kiinnostukseni amyloidia kohtaan heräsi SAP:sta tekemäni löydöksen myötä. SAP-proteiini pystyi sitoutumaan amyloidisäikeisiin. Todellakin, SAP-proteiini pystyi sitoutumaan useisiin muihin asioihin kalsiumriippuvaisella tavalla.

Kalsium on mineraali, tietysti. Jokaisella on kalsiumia veressään; sitä tarvitaan elämän kannalta. Kehon sisällä ja solujen ulkopuolella on aina kalsiumia – kohtuullisen runsaasti.

Tämän kalsiumin läsnä ollessa SAP sitoutuu kaikkiin amyloidisäikeisiin. Amyloidisäikeet voivat muodostua missä tahansa ihmiskehossa, mutta niillä on aina SAP-päällyste.

Olin alusta alkaen kiehtunut tästä tosiasiasta. Kaikki amyloidikertymät sisältävät tämän proteiinin; se on aina läsnä. Se on joko hämmästyttävä sivuilmiö, tai sillä on jotain tekemistä amyloidoosin kanssa.

Olen jatkanut tuota ideaa useiden vuosien ajan. Keräsimme vähitellen vakuuttavan todistusaineiston. Todellakin, SAP:n sitoutuminen amyloidisäikeisiin edesauttaa sekä amyloidoosin muodostumista että pysyvyyttä.

Kehitimme paljon tätä näyttöä; muut tutkijat ovat saaneet vahvistavia todisteita.

Joten 1980-luvulla minulla oli ensimmäinen idea yrittää erottaa SAP amyloidikertymistä. Löysimme ensimmäistä kertaa pienen molekyylin, joka pystyi irrottamaan in vitro -olosuhteissa SAP:n ihmisistä, jotka olivat kuolleet, saatujen elinten amyloidikertymistä.

Homogenisoimme nämä elimet pienen kemikaalimme avulla, sitten erotimme nämä kaksi komponenttia.

Kirjoitin tieteellisen artikkelin, jossa ehdotin tätä mahdollisena terapeuttisena hoitomenetelmänä. Sitten vierailin kaikissa maailman suurissa lääkeyhtiöissä. Sanoin: "Minulla on uusi idea mahdolliseen amyloidoosin hoitoon."

Lääketieteen tohtori Anton Titov: He sanoivat minulle: "Mikä on amyloidoosi?"

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Se oli harvinainen sairaus, eikä kukaan ollut kovin kiinnostunut siitä. Siinä aikakaudessa lääkeyhtiöt eivät käyttäneet vaivaa harvinaisen sairauden hoidon kehittämiseen, ellei sairaudella ollut markkina-arvona vähintään satoja miljoonia puntaa vuodessa.

Se on muuttunut vuosikymmenten myötä. 1990-luvulla meillä oli paljon enemmän näyttöä SAP:sta amyloidoosin hoidon kohteena.

Kehitin suorituskykyisen seulontamenetelmän seuloa molekyylejä, jotka tekisivät mitä halusin: poistaisivat SAP:n tai estäisivät SAP:n sitoutumisen amyloidisäikeisiin.

Sitten onnistuin vakuuttamaan Baselin lääkeyhtiön Rochen. He suostuivat yhteistyöhön siinä. He tekivät lääkkeiden seulontaa, ja löysimme johtavan molekyylin mahdollisena amyloidoosin lääkkeenä.

Erittäin nopeasti ja menestyksekkäästi tuotimme todella lupaavan lääkkeen, jonka tarkoitus oli poistaa kaikki SAP amyloidikertymistä.

Annoimme heille vain mahdollisuuden aloittaa lääkekehitysohjelma, siinä kaikki. Mutta pointtini on, että silloin, 10 vuotta alkuperäisen ehdotuksen jälkeen – kun he eivät olleet edes kuulleet amyloidoosista 1990-luvulla – lääkeyhtiöt olivat erittäin kiinnostuneita amyloidista.

Koska sillä välin amerikkalainen George Glenner oli tunnistanut proteiinin, joka muodostaa amyloidikertymiä aivoissa Alzheimerin taudissa.

Työskentelin systemisen amyloidoosin parissa, joka on hyvin harvinainen.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Mutta Alzheimerin tauti on todennäköisesti neljänneksi tai viidenneksi yleisin kuolinsyy kehittyneessä maailmassa. Se on ylivoimaisesti kallein yhteiskunnalle ja perheille kustannusten kannalta.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: He olivat erittäin kiinnostuneita Alzheimerin taudin hoidosta. Se, että olin ensisijaisesti kiinnostunut amyloidoosista, oli heille vain sivuasia.

Tottakai haluaisin parantaa Alzheimerin taudin myös. Olimme iloisia yhteistyöstä siinä.

Mitä kehitimme, oli molekyyli, joka näytti potentiaaliselta lääkkeeltä. Toivoimme, että se poistaisi SAP:n aivojen amyloidikertymistä Alzheimerin taudissa, ja poistaisi myös amyloidin systemisessä amyloidoosissa, vaikka Roche ei ollut siitä kovin kiinnostunut.

Kun olimme valmiita lääkkeiden toimituksen kanssa, kaikki sääntelymateriaalit olivat kunnossa. Toksikologiat oli tehty. Lääke osoittautui erittäin turvalliseksi ja hyvin siedetyksi eläimillä.

Olimme valmiita tekemään kliinisen tutkimuksen. Roche-lääkeyhtiö päätti olla jatkamasta kehitystä pidemmälle syistä, jotka koskevat kaikkia suuria lääkeyhtiöitä: niillä on rajalliset resurssit, ja kliiniset tutkimukset ovat uskomattoman kalliita.

Sen vuoksi he päättivät, että tämä oli liian spekulatiivinen idea tai mitä tahansa.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Oluseita syitä, joihin meidän ei tarvitse mennä, mutta he päättivät lopettaa sen.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Mutta erittäin anteliaasti he antoivat meidän jatkaa lääkkeen tutkimista amyloidoosissa. Emme tutkineet tätu lääkettä Alzheimerin taudissa siinä vaiheessa; tutkimme sitä vain amyloidoosissa.

Täällä tässä keskuksessa annoimme lääkettä systemisen amyloidoosin potilaille ensimmäistä kertaa. Hämmästykseksemme SAP katosi amyloidoosipotilaiden verenkierrosta.

Tämä ei ollut hoidon tarkoitus. Tarkoitus oli estää SAP:n sitoutuminen amyloidikertymiin; halusimme poistaa SAP:n, joka oli jo amyloidikertymissä.

Halusimme poistaa sen täysin, koska hypoteesini oli, että SAP suojelee amyloidia hajoamiselta. SAP estää amyloidia poistumasta soluilta, joiden pitäisi tehdä se.

Tämä on edelleen hypoteesini amyloidoosista. Kehon pitäisi poistaa amyloidi kertymistä.

Aivan! Amyloidia poistavilla soluilla ei ole reseptoreita; SAP:lle ei ole tunnistusmekanismia. Solut näkevät kudoksissa SAP:lla päällystetyn amyloidikasan; se näyttää aivan samalta SAP:lta, jonka solut kohtaavat veressä päivittäin.

Se ei näytä soluille mitään epänormaalia. Toivomukseni oli – ja vieläkin mahdollisesti on – että meidän täytyisi poistaa kaikki SAP, minkä jälkeen solut näkisivät epänormaalit amyloidifibrillirakenteet ja hävittäisivät amyloidifibrillit amyloidoosissa.

Voimme syöttää fibrillejä soluille in vitro, koeputkessa; ne poistavat ne erittäin hyvin. Mutta ne eivät tee sitä kehossa.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Siis se oli hypoteesi.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Annoimme lääkityksen systemista amyloidoosia sairastaville potilaille. Potilailla se oli ensin; terveillä vapaaehtoisilla ei tehty kliinisiä kokeita tällä molekyylillä, koska se oli turvallinen molekyyli.

Tuohon aikaan lääkekehityksessä laki salli sen. Se meni suoraan vakavan amyloidoosin potilaille.

He siersivät sen erittäin hyvin; se on täysin turvallinen sikäli kuin tiedämme. Meillä on nyt lähes 20 vuoden kokemus tuosta lääkkeestä; se vaikuttaa erittäin turvalliselta molekyyliltä.

Se poisti SAP:n verestä. Löysimme uuden farmakologisen mekanismin: se syntyi, koska lääke yhdistää SAP-molekyylejä pareittain veressä ja muuttaa ne epänormaaliksi kompleksiksi.

Maksasolut tunnistavat tämän epänormaaliksi; maksa poistaa tämän epänormaalin amyloidikompleksin.

Heti kun annat tätu lääkettä ihmisille, SAP-pitoisuus veressä laskee nopeasti. Noin vuorokaudessa SAP on käytännössä kokonaan poissa – ei täysin poistunut, koska keho jatkaa sen tuottamista, mutta lähes kokonaan poissa.

Se oli yllätys ja uusi löytö; se oli uusi keksintö. Tämä mahdollisti sen patentoinnin.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Tämä on olennainen ensimmäinen askel uuden amyloidoosia parantavan lääkkeen kaupallistamiseksi.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Toivoimme, että tämä prosessi poistaisi SAP:n amyloidista. Kävi ilmi, että lääke ei ole tarpeeksi voimakas; sen SAP:lle kytkeytyminen ei ole riittävän vahvaa kilpaillakseen onnistuneesti SAP:n sitoutumisen kanssa amyloidiin.

Lääkkeemme poistaa SAP:n verestä; se poistaa paljon SAP:ta amyloidista, koska amyloidi-SAP-vuorovaikutus on palautuvaa. Mutta osa amyloidista jää aina jäljelle.

Havaitsimme useita löydöksiä amyloidoosipotilailla suoritetussa 30 potilaan kliinisessä tutkimuksessa, joita hoidettiin yhden kahden vuoden ajan.

Lääke on ihmeellisen turvallinen. Lääkityksestä tai SAP:n vähenemisestä ei aiheutunut haittavaikutuksia. Mutta amyloidikertymät eivät hävinneet; sitä me halusimme tapahtuvan. Amyloidoosi ei hävinnyt.

Olimme sitten jumissa.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Mitä tehdä seuraavaksi?

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Ajattelin tätä. Se antoi minulle erilaisen uuden idean – merkittävän amyloidoosin hoidon menetelmän.

Keho poistaa jätettä ja epänormaaleja asioita, jotka pääsevät kehoon. Tämä on vasta-aineiden käyttö. Joskus kehoon pääsee bakteereja tai viruksia; keho vastaa tuottamalla vasta-aineita.

Nämä ovat spesifisiä proteiineja, jotka tunnistavat juuri tuon epänormaalin kohteen. Sitten on paljon mekanismeja, joihin liittyy monia muita proteiineja, monimutkaisia mekanismeja ja soluja.

Vasta-aineet voivat laukaista kohdekohteiden poiston; vasta-aineet sitoutuvat asioihin, jotka on poistettava kehosta.

Meillä oli SAP:ta vastaan oleva vasta-aine, joka kohdistuisi amyloidikertymiin, mutta sitä ei voinut antaa ihmisille, joilla oli vielä SAP:ta verenkierrossa.

Pieni molekyylilääkkeemme poisti kaiken SAP:n tehokkaasti verestä, mutta se ei poistanut kaikkea SAP:ta amyloidista. Se mahdollisti ensimmäistä kertaa mahdollisuuden antaa SAP:ta vastaan olevia vasta-aineita kohdistamaan jäljellä olevaan SAP:han amyloidikertymissä.

Voisimme laukaista fysiologisia poistoprosesseja. Tämä oli hyvin uudenlainen käsite.

Suunnittelimme ensin kokeen hiirillä. Voimme kokeellisesti indusoida amyloidikertymiä hiirissä; hiiret ovat ainoa käsiteltävä kokeellinen malli amyloidoosin tutkimiseen.

Ryhdyimme tekemään tätu. Meillä oli hiiriä, joille oli tehty transgeeninen ihmisen SAP; ne ovat SAP:n suhteen kuin ihmiset. Niillä on hiiren amyloidia, jossa on ihmisen SAP:ta.

Voimme antaa niille pienen molekyylilääkkeemme, sitten annamme niille annoksen vasta-ainetta ja katsomme mitä tapahtuu.

Keskustelimme tästä laboratoriossa. Sanoin kollegoilleni amyloidoosin parantamisesta: "Yksi kahdesta asiasta voi tapahtua. Hiiret voivat räjähtää, koska aiheutamme kauheita seurauksia tästä reaktiosta, joka tapahtuu niiden amyloidia täynnä olevissa elimissä. Tai järjestelmä tekee sen, mihin se on tarkoitettu."

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Tämä on amyloidoosijätteen poistamista.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: Olin suunnitellut amyloidoosivasta-aineen erityisesti toimimaan jätteen poistoprosessissa. Niin tapahtui.

Teimme hoidon; annoimme hiirille yhden annoksen vasta-ainetta. Mikään niistä ei kuollut; mikään ei sairastunut. Tarkastelimme niitä kuukauden kuluttua; kaikki amyloidi oli poissa, kuin taikaiskusta!

Joten se oli dramaattinen edistysaskel; se oli vuonna 2005. Sitten meidän piti tutkia sitä enemmän ja osoittaa, että se on toistettavissa. Se on 100% toistettavissa; se tapahtui aina kokeissa.

Sitten hain patentit amyloidoosivasta-aineelle; se voitaisiin lopulta kaupallistaa.

Lopulta vuonna 2009 amyloidoosikeksintö lisensoitiin GlaxoSmithKline:lle.

Vuosien 2000 tienoilla annoimme CPHPC-lääkitystä – tämä on pienen molekyylilääkkeemme nimi – potilaille ensimmäistä kertaa.

Tuon ajan ja myöhemmän ajan välillä Roche oli luovuttanut pienen amyloidoosihoitomolekyylin kokonaan meille. Perustimme yliopistosta spin-off-yrityksen University College Londonista; omistimme sen.

Pystyimme lisensoimaan sen yhdessä uusien keksintöjen uusien patenttien kanssa.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Se meni GlaxoSmithKline:lle.

Lääketieteen tohtori Mark Pepys: He kehittävät amyloidoosin hoitoa potilaille. Toistaiseksi se vaikuttaa erittäin lupaavalta.

Amyloidoosin vaihe 1 -tutkimus raportoitiin New England Journal of Medicine -lehdessä heinäkuussa 2015. Osoitimme, että systemista amyloidoosia sairastaville potilaille annettiin tätä hoitoa.

Pieni molekyylilääke nimeltä CPHPC poisti SAP:n verestä; osa SAP:sta jäi amyloidiin. Kokeiltiin yhtä annosta, ja nyt muutamia annoksia amyloidoosilääkettä.

Olemme antaneet jopa kolme annosta joillekin näistä amyloidoosipotilaista. Hoito poistaa amyloidia progressiivisesti; se poisti amyloidia dramaattisesti maksasta, pernasta, munuaisista.

Emme testanneet ensimmäisessä amyloidoositutkimuksessa potilaita, joilla oli merkittävää sydämen osallistumista turvallisuussyistä, koska tämä on hyvin vallankumouksellinen ja epätavallinen amyloidoosin hoito.

Sitä ei ole koskaan annettu aiemmin, joten olimme erittäin varovaisia. Toistaiseksi lääkitys vaikuttaa kohtuullisen hyvin sietävältä; se on ollut turvallista amyloidoosin hoidossa, ja se on ollut tehoisa.

Suunnitelmat etenevät vaiheen 2 kliinisen tutkimuksen tekemiseksi amyloidoosin hoitamiseksi. Se tarkastelee sydämen amyloidoosia.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Tämä on tärkein asia, jota meidän täytyy hoitaa. Siitä tulee tehokas lääke amyloidoosin parantamiseen.