Tässä katsauksessa tarkastellaan, miten immunoterapia – erityisesti tarkistuspisteen estäjät – muuttaa rintasyövän hoitokäytäntöjä. Keskeiset havainnot osoittavat, että pembrolizumabin yhdistäminen kemoterapiaan parantaa merkittävästi kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän (TNBC) potilaiden hoitotuloksia: patologinen täydellinen vaste (pCR) nousee varhaisvaiheen tapauksissa 51 %:sta 65 %:iin, ja PD-L1-positiivisilla etenevän taudin potilailla kokonaiseloonjäänti pitenee 16 kuukaudesta 23 kuukauteen. Hormonireseptoripositiivisessa (HR+) rintasyövässä immunoterapiayhdistelmät lisäsivät vasteita, mutta hyödyt vaihtelivat. Biomarkkerit, kuten PD-L1-status, ovat ratkaisevia hoidon onnistumisen ennustamisessa, vaikka tutkimusta tarvitaan edelleen potilasvalinnan tarkentamiseksi.

Immunoterapia rintasyövässä: Nykyiset hoidot ja tulevaisuuden suunnat

Sisällysluettelo

• Johdanto
• Miten immunoterapia toimii
• Immunoterapian nykytilanne
• Kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC): Yleiskatsaus
• Immunoterapia varhaisvaiheen TNBC:ssä
• Immunoterapia leikkauksen ja kemoterapian jälkeen
• Immunoterapia edenneessä TNBC:ssä
• Immunoterapia HR-positiivisessa, HER2-negatiivisessa rintasyövässä
• Tutkimusmenetelmät: Miten tutkimus suoritettiin
• Keskeiset havainnot: Tulosten yhteenveto
• Kliiniset implikaatiot: Mitä tämä tarkoittaa potilaille
• Tutkimuksen rajoitukset
• Suositukset potilaille

Johdanto

Rintasyöpä on edelleen yksi maailman yleisimmistä syövistä ja toiseksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja Yhdysvalloissa. Hoitojen kehityksestä huolimatta uusiutumiset ja vaihtelevat vasteet ovat haasteita. Rintasyöpä luokitellaan alatyyppeihin: hormonireseptoripositiivinen (HR+), HER2-positiivinen ja kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC), jossa puuttuvat estrogeeni-, progesteroni- ja HER2-reseptorit. TNBC on erityisen aggressiivinen, muodostaa 15–20 % tapauksista, ja sen ennuste on huonompi (64 % 5-vuotiseloossa vaiheissa I–III). Perinteisesti pidetty "immunologisesti kylmänä" (vähemmän reagoivana immuunihoidoille), viimeaikaiset kliiniset tutkimukset osoittavat, että immunoterapia – erityisesti immuunisen tarkistuspisteen estäjät (ICIs) – voi auttaa merkittävästi tiettyjä potilaita. Pembrolizumab on nyt FDA:n hyväksymä TNBC:hen sekä varhais- että edenneessä vaiheessa kemoterapian kanssa yhdistettynä. Tässä katsauksessa tarkastellaan, miten immunoterapia toimii, ketkä potilaat hyötyvät eniten ja mikä on biomarkkerien, kuten PD-L1:n, rooli hoidon ohjaamisessa.

Miten immunoterapia toimii

Immunoterapia auttaa immuunijärjestelmää tunnistamaan ja tuhoamaan syöpäsoluja. Rintasyövässä käytetyt päätyypit ovat tarkistuspisteen estäjät (kuten PD-1/PD-L1-estäjät) ja HER2-kohdennetut vasta-aineet. Syöpäsolut välttävät usein havaitsemisen hyödyntämällä "tarkistuspiste" proteiineja (PD-1/PD-L1), jotka toimivat "jarruina" immuunisoluille. Kun syöpäsolujen PD-L1 sitoutuu T-solujen (eräänlainen immuunisolu) PD-1:een, se deaktivoi ne. Tarkistuspisteen estäjät estävät tämän sitoutumisen, "vapauttaen jarrut" jotta T-solut voivat hyökätä kasvaimia vastaan. Esimerkiksi pembrolizumab estää PD-1:tä, kun atezolizumab estää PD-L1:tä. Immunoterapian yhdistäminen kemoterapiaan tehostaa vaikutusta: kemoterapia tuhoaa syöpäsoluja, vapauttaen kasvainproteiineja, jotka varoittavat immuunijärjestelmää, kun immunoterapia aktivoi T-soluja kohdistamaan jäljellä olevia syöpäsoluja. Tämä immuuniaktivaatio voi kuitenkin aiheuttaa sivuvaikutuksia, kuten autoimmuunireaktioita (esim. kilpirauhasen ongelmat tai ihottumat), joita esiintyy 7–23 %:lla potilaista koejaksoissa.

Immunoterapian nykytilanne

Tarkistuspisteen estäjiä on kolme luokkaa: PD-1-estäjät (pembrolizumab, nivolumab), PD-L1-estäjät (atezolizumab, durvalumab) ja CTLA-4-estäjät (ipilimumab). Vain pembrolizumab on tällä hetkellä FDA:n hyväksymä rintasyöpään (erityisesti TNBC) sen jälkeen, kun atezolizumab vedettiin pois tutkimustulosten vuoksi. Eivät kaikki potilaat vasteeraa yhtä lailla – noin 40–60 % TNBC-potilaista hyötyy biomarkkereista riippuen. Tutkimus keskittyy potilasvalinnan parantamiseen ja immunoterapian käytön laajentamiseen muihin alatyyppeihin.

Kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC): Yleiskatsaus

TNBC on aggressiivinen, ja sen hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, koska se ei vasteeraa hormonihoitoihin. Se muodostaa 15–20 % rintasyövistä ja sillä on korkeammat uusiutumisprosentit (30–35 % 3 vuoden kuluessa vaiheessa II/III). Immunoterapia toimii TNBC:ssä paremmin kuin muissa alatyyppeissä sen korkeamman kasvaimen mutaatiotaakan (TMB) vuoksi – useammat geneettiset mutaatiot tekevät kasvaimista näkyvämpiä immuunijärjestelmälle. Pembrolizumab yhdistettynä kemoterapiaan on nyt standardi varhaisvaiheen korkean riskin TNBC:lle ja edenneelle PD-L1-positiiviselle TNBC:lle. Keskeiset tutkimukset osoittavat, että immunoterapia on tehokkain taudin varhaisvaiheessa, ennen kuin immuunijärjestelmä heikkenee syövän etenemisen tai aiempien hoitojen vuoksi.

Immunoterapia varhaisvaiheen TNBC:ssä

Varhaisvaiheen TNBC:lle (vaiheet II–III) pembrolizumabin lisääminen kemoterapiaan ennen leikkausta (neoadjuvanttinen hoito) parantaa merkittävästi hoitotuloksia. KEYNOTE-522-tutkimuksessa (1 174 potilasta) pembrolizumab + kemoterapia -ryhmän patologinen täydellinen vaste (pCR) oli 65 % – eli havaittavaa syöpää ei ollut hoidon jälkeen – verrattuna 51 %:iin pelkällä kemoterapialla. 5 vuoden jälkeen 81,3 % pembrolizumab-potilaista oli syöpävapaita verrattuna 72,3 %:iin ilman sitä, mikä vähensi uusiutumisriskiä 37 %. Samankaltaisia hyötyjä havaittiin muissa tutkimuksissa:

• IMpassion031 (333 potilasta): Atezolizumab + kemoterapia nosti pCR:n 58 %:iin vs. 41 %.
• I-SPY2 (114 potilasta): Pembrolizumab + kemoterapia saavutti 60 % pCR vs. 20 %.

Korkeampi pCR korreloi paremman pitkäaikaiselon kanssa. Meta-analyysi 1 496 TNBC-potilaasta vahvisti, että immunoterapia parantaa pCR-prosentteja. Immuuniin liittyviä sivuvaikutuksia esiintyi kuitenkin 9–82 %:lla potilaista (aste ≥3 7–23 %:lla).

Immunoterapia leikkauksen ja kemoterapian jälkeen

Potilailla, joilla on jäljellä olevaa syöpää neoadjuvantin kemoterapian jälkeen, on korkea uusiutumisriski (57 % 5-vuotiselo vs. 90 % pCR:llä). Immunoterapia leikkauksen jälkeen (adjuvanttinen hoito) pyrkii eliminoimaan jäljellä olevat syöpäsolut. KEYNOTE-522:ssa adjuvanttinen pembrolizumab paransi eloonjääntiä, erityisesti potilailla, joilla oli kohtalainen jäljellä oleva sairaus. ALEXANDRA-tutkimus (atezolizumab kemoterapian jälkeen) ei kuitenkaan osoittanut hyötyä – 12,8 % uusiutumista immunoterapialla vs. 11,4 % ilman. Tämä viittaa siihen, että pembrolizumab on tehoava leikkauksen jälkeen vain tietyissä tilanteissa, korostaen henkilökohtaisten lähestymistapojen tarvetta.

Immunoterapia edenneessä TNBC:ssä

Metastasoituneessa TNBC:ssä (mTNBC) immunoterapia pidentää elinaikaa PD-L1-positiivisilla potilailla. Keskeisiin tutkimuksiin kuuluvat:

• KEYNOTE-355 (847 potilasta): Pembrolizumab + kemoterapia paransi mediaanielonajan 23 kuukauteen vs. 16 kuukautta PD-L1-positiivisilla potilailla (CPS ≥10). Etenevä tautivapaa aika (aika ilman syövän pahenemista) nousi 9,7 kuukauteen vs. 5,6 kuukautta.
• IMpassion130 (943 potilasta): Atezolizumab + kemoterapia piteni etenevän tautivapaan ajan 7,5 kuukauteen vs. 5,3 kuukautta PD-L1-positiivisilla potilailla. Kokonaiseloonjäänti oli suuntautunut korkeammaksi (25,4 vs. 17,9 kuukautta), mutta ei tilastollisesti merkitsevästi.

IMpassion131 (902 potilasta) ei puolestaan osoittanut hyötyä atezolizumab + paclitaxel -yhdistelmällä. Vaste riippuu voimakkaasti PD-L1-statuksesta – vain 40–50 % edenneen TNBC:n potilaista on PD-L1-positiivisia. Sivuvaikutuksia (aste ≥3) esiintyi 5–7,5 %:lla potilaista.

Immunoterapia HR-positiivisessa, HER2-negatiivisessa rintasyövässä

HR+/HER2- rintasyöpä (65 % tapauksista) on tyypillisesti vähemmän reagoiva immunoterapiaan alhaisen immuunisolujen tunkeutumisen vuoksi. Korkean riskin alatyyppien (esim. korkea Ki-67-indeksi) saattaa kuitenkin hyötyä. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat:

• KEYNOTE-756 (1 278 potilasta): Pembrolizumabin lisääminen neoadjuvanttiin kemoterapiaan nosti pCR-prosentin 24,3 %:iin vs. 15,6 %. Hyödyt olivat vahvimmat potilailla, joilla oli matala estrogeenireseptorien ilmentyminen (ER 1–9 %), jossa pCR nousi 59 %:iin vs. 30,2 %.
• CheckMate 7FL (521 potilasta): Nivolumab + kemoterapia paransi pCR:n 24,5 %:iin vs. 13,8 %, erityisesti PD-L1-positiivisilla potilailla (44,3 % vs. 20,2 %).

Asteen 3–4 sivuvaikutuksia esiintyi 32–52,5 %:lla potilaista. Vaikka lupaavaa, immunoterapia ei ole vielä standardi HR+ rintasyövässä kliinisten tutkimusten ulkopuolella.

Tutkimusmenetelmät: Miten tutkimus suoritettiin

Tämä katsaus analysoi tietoja suurista vaiheen II/III kliinisistä tutkimuksista, jotka on julkaistu vuoteen 2024 mennessä. Tutkimukset kuten KEYNOTE-522 (varhainen TNBC), KEYNOTE-355 (edenne TNBC) ja KEYNOTE-756 (HR+ rintasyöpä) vertasivat immunoterapia-lääkeyhdistelmiä placeboihin tai standardikemoterapiaan. Tutkimukset sisälsivät 300–1 200+ potilasta, seurasivat tuloksia kuten pCR (patologinen täydellinen vaste), kokonaiseloonjäänti (OS), etenevä tautivapaa aika (PFS) ja sivuvaikutukset. Biomarkkerit (PD-L1, TMB) arvioitiin käyttämällä kasvaimen kudosnäytteitä. Tulokset vahvistettiin tilastollisesti – esim. hazardisuhteet (HR) alle 1,0 osoittavat hoidon hyötyä, ja p-arvot <0,05 vahvistavat merkitsevyyden.

Keskeiset havainnot: Tulosten yhteenveto

• Varhainen TNBC: Pembrolizumab + kemoterapia nostaa pCR-prosentteja 14–40 % (65 % vs. 51 % KEYNOTE-522:ssa) ja 5-vuotisen syöpävapaan eloonjäämisen 9 % (81,3 % vs. 72,3 %).
• Edenne TNBC: Pembrolizumab + kemoterapia pidentää eloonjääntiä 7 kuukaudella (23 vs. 16 kuukautta) PD-L1-positiivisilla potilailla.
• HR+ rintasyöpä: Immunoterapia lisää pCR:ää 8,5–10,7 %, mutta hyödyt rajoittuvat korkean riskin alaryhmiin.
• Biomarkkerit merkitsevät: PD-L1-positiiviset potilaat (käyttäen CPS ≥10 tai kasvaimen tunkeutuvat lymfosyytit) vasteeraavat parhaiten. TNBC-potilailla, joilla on korkea kasvaimen mutaatiotaakka, on myös parantuneita vastetta.
• Turvallisuus: Asteen ≥3 immuuniin liittyviä sivuvaikutuksia esiintyi 5–23 %:lla potilaista eri tutkimuksissa.

Kliiniset implikaatiot: Mitä tämä tarkoittaa potilaille

TNBC-potilaille pembrolizumab yhdistettynä kemoterapiaan on nyt standardivaihtoehto. Varhaisvaiheen potilaiden, joilla on korkean riskin kasvaimia (vaihe II/III), tulisi keskustella neoadjuvantista pembrolizumab + kemoterapia -hoidosta, joka vähentää uusiutumisriskiä 37 %. Edenneen TNBC:n potilaat, joilla on PD-L1-positiivisia kasvaimia (noin 40–50 %), saattavat elää pidempään ensimmäisen linjan pembrolizumab + kemoterapialla. HR+ potilaille immunoterapia on nousemassa korkean riskin tapauksissa, joilla on matalat hormonireseptoritasot tai aggressiiviset piirteet – vaikka se ei ole vielä rutiinia. Kaikkien potilaiden tulisi testata PD-L1 (biopsian kautta) kelpoisuuden määrittämiseksi. Immunoterapiaa aloittavien potilaiden tulee seurata autoimmuunisivuvaikutuksia, kuten väsymystä, ihottumaa tai kilpirauhasen ongelmia.

Tutkimuksen rajoitukset

Keskeisiä vastaamattomia kysymyksiä on edelleen: Immunoterapia ei auta PD-L1-negatiivisia TNBC-potilaita, ja PD-L1:n ulkopuoliset biomarkkerit (kuten kasvaimen mutaatiotaakka) tarvitsevat vahvistusta. Hyödyt HR+ rintasyövässä ovat vaatimattomia ja rajoittuvat alaryhmiin. Varhaisia uusiutumia kemoterapia-immunoterapian jälkeen (6 kuukauden kuluessa) ei tutkittu, ja uusimpien yhdistelmien pitkäaikaista eloonjääntitietoa on rajallisesti. Adjuvanttinen immunoterapia leikkauksen jälkeen näyttää epäjohdonmukaisia tuloksia – tehokas joissakin tutkimuksissa (KEYNOTE-522) mutta ei toisissa (ALEXANDRA). Lopuksi, sivuvaikutukset kuten lisämunuaisten vajaatoiminta (havaittu I-SPY2:ssa) vaativat huolellista hoitoa.

Suositukset potilaille

1. Keskustele biomarkkeritestauksesta: Pyydä PD-L1-testaus (CPS-pistemäärä), jos sinulla on kolmoisnegatiivinen rintasyöpä (TNBC) tai korkean riskin hormoniherkkä rintasyöpä (HR+).
2. Harkitse immunoterapiaa TNBC:n hoidossa: Jos olet soveltuva, pembrolizumab ja kemoterapia tarjoavat vahvimman selviytymisedun varhaisvaiheen tai PD-L1-positiivisen edenneen TNBC:n hoidossa.
3. Kysely kliinisistä tutkimuksista: Tutki tutkimusmahdollisuuksia PD-L1-negatiiviselle TNBC:lle tai HR+-taudille – uusia yhdistelmiä (esim. immunoterapia ja kohdennettu lääkehoito) tutkitaan aktiivisesti.
4. Seuraa sivuvaikutuksia: Ilmoita hoidon aikana välittömästi oireista, kuten jatkuvasta väsymyksestä, yskästä tai ihottumasta.
5. Räätälöi leikkausjälkeinen hoito: Jos syöpä säilyy neoadjuvantin hoidon jälkeen, keskustele pembrolizumabista onkologisi kanssa.