Viimeisimmät edistysaskeleet lasten tulehduksellisen suolistosairauden hoidossa
Sisällysluettelo
Johdanto: Lasten TSS:n kasvava haaste
Kanada kohtaa merkittävän haasteen lasten tulehduksellisen suolistosairauden (TSS) suhteen, joka kattaa Crohnin taudin ja haavaisen paksusuolen tulehduksen. Viimeaikaiset tiedot osoittavat, että maassamme on yksi maailman korkeimmista lapsuusiässä alkaneen TSS:n esiintyvyysasteista. Tällä hetkellä noin 6 158 alle 18-vuotiasta lasta ja nuorta elää TSS:n kanssa, ja lääkärit diagnosoivat 600–650 uutta tapausta alle 16-vuotiailla lapsilla vuosittain.
Huolestuttavasti tämän luvun odotetaan nousevan 8 079:ään sairastuneeseen lapseen vuoteen 2035 mennessä. Nämä uudet lasten tapaukset muodostavat noin 10–20 % kaikista vastediagnosoiduista TSS-potilaista. Merkittävin kasvu on tapahtunut alle 5-vuotiailla lapsilla, vaikka murrosiässä alkava TSS on edelleen yleisempää.
Viimeaikaiset terveydenhuollon hallintotiedot osoittivat, että TSS:n kokonaisesiintyvyys oli 29,9 100 000 asukasta kohden (95 % luottamusväli: 28,3–31,5) vuonna 2023. Esiintyvyys kasvaa lastenpotilailla (keskimääräinen vuosittainen prosentuaalinen muutos: 1,27 %; 95 % LU: 0,82–1,67) huolimatta aikuisten vakaasta esiintyvyydestä (KVP: 0,26 %; 95 % LU: -0,42–0,82). Tämä lasten esiintyvyyden kasvu on maailmanlaajuinen ilmiö, jota tutkijat aktiivisesti tutkivat.
Nykyinen lasten TSS-hoito suuntautuu tarkkasuuntautuneeseen lääketieteelliseen lähestymistapaan, jossa hyödynnetään ainutlaatuisia ja standardoituja menetelmiä genetiikan, riskien, sairauden fenotyypin, ravitsemuksen ja kehittyneiden hoitojen osalta. Lisäksi erikoistuneet moniammatilliset klinikat ymmärtävät lastenpotilaiden ja heidän perheidensä kohtaamat erityiset haasteet TSS-diagnoosin yhteydessä.
Geneettiset löydökset lapsuusiän TSS:ssä
Tutkimus on osoittanut, että geneettiset tekijät, mikrobiston epätasapaino (suolistobakteerien epätasapaino) ja poikkeavat immuunivasteet ympäristötekijöihin liittyen ovat TSS:n kehittymisen keskeisiä vaikuttajia. Näiden tekijöiden osuus vaihtelee todennäköisesti lapsen diagnoosi-iän mukaan.
Seuraavan sukupolven DNA-sekvensoinnin edistymisen myötä lääkärit voivat nyt geneettisesti diagnosoida lapsia, joilla on TSS tai TSS:n kaltainen sairaus, jotka luokitellaan 'monogeeniseksi TSS:ksi'. Nämä potilaat ovat tyypillisesti harvinaisia, heillä on vaikea sairaus, eivätkä he reagoi perinteisiin hoitoihin. Viimeaikainen systemaattinen katsaus keräsi tietoa vakiintuneista monogeenisistä TSS-tapauksista, ja havaittiin, että yleisimmin raportoitu monogeeninen vika oli interleukiini (IL)-10-signalointikoliitti, jota seurasivat krooninen granulomatoosi (CGD) ja X-kromosomiin liittyvä apoptoosin estäjä (XIAP)-puutos.
Huomionarvoista on, että yli 10 % monogeenisistä TSS-tapauksista tunnistettiin aikuisikäryhmissä, mikä osoittaa, että nämä geneettiset muodot voivat ilmetä myöhemmällä iällä. Tutkimus paljasti, että 76 % monogeenisen TSS:n potilaista kehitti ainakin yhden suolistovälistä ongelmaa sairautensa aikana, ja hoidoiksi käytettiin leikkausta (27,1 %), hematooppista kantasolusiirtoa (23,1 %) ja biologisia hoitoja (32,9 %).
Nämä tiedot korostavat monogeenisen sairauden monimuotoisuutta, ja lääkärien tulisi harkita geneettistä testausta kaikilla potilailla, joilla on epätavallinen sairauden esiintyminen, merkittävä suolistovälinen sairaus tai jotka eivät reagoi standardihoidoihin.
Ruokavalio ja ravitsemusterapiat
Ruokavaliolla on osoitettu olevan yhteyttä sekä TSS:n kehittymiseen että sen uusiutumiseen, ja laajaa tutkimusta on tehty ruokavalion roolista tässä sairaudessa. Lukuisat ravitsemustieteelliset tutkimukset osoittavat haitallisia yhteyksiä länsimaiseen ruokavalioon ja suojavia vaikutuksia välimerenruokavaliolla. Eläinkokeissa on havaittu, että erittäin prosessoiduilla ja teollistuneilla elintarvikkeilla on yhteys tulehduksen kehittymiseen.
Päähoidoksi lasten TSS:n ravitsemusterapiassa on ollut yksinomainen enteraalinen ravitsemus (YER) Crohnin taudille – hoito, jossa potilaat saavat vain nestemäistä ravintovalmistetta useita viikkoja. Kanadassa YER:n käyttöasteet ovat samanlaiset kuin kortikosteroidien käytön induktiohoidossa Canadian Children IBD Network -verkoston tietojen mukaan.
YER on osoittanut tehokkuutensa useissa tutkimuksissa remission ja limakalvon parantumisen aikaansaamisessa sekä ravitsemuksen kuntoutuksessa. Sillä on ollut myös hyötyä lapsilla, joilla on ahtauma- tai läpäisevää sairautta tai tulehduksellisia massoja. Potilaan valinta pysyy tärkeänä YER-menestyksen kannalta, ja se toimii parhaiten, kun sitä tukee ravitsemusterapeutti TSS-keskuksessa, jolla on kokemusta YER:stä.
Tutkimus osoittaa, että potilaat, joilla on pääasiassa distalista ileumia koskeva sairaus ja lievästä kohtalaiseen sairauden vakavuus, reagoivat todennäköisemmin YER:ään. Mikrobiomimerkkien ja YER-menestykseen liittyvien geneettisten merkkiaineiden tutkimus on käynnissä, mikä voi auttaa tunnistamaan, mitkä potilaat hyötyvät eniten tästä hoidosta.
Useita ruokavaliohoitoja on ehdotettu TSS:n 'hoitoruokavalioksi', ja viimeaikainen kirjallisuuskatsaus tunnisti yli 24 erilaista TSS-hoidossa käytettyä ruokavaliota. Vankimmin arvioitu on Crohnin taudin poisjättöruokavalio (CDED), joka yhdistää rajoitetun ruokavalion osittaiseen enteraaliseen ravitsemukseen (OER) useiden rajoitusten vähenemisen vaiheiden aikana.
Ruokavalion rajoitukset perustuivat eläintietoon, jossa elintarvikkeet vaikuttivat tulehdukseen, dysbioosiin tai suoliston läpäisevyyteen. Tämä yhdistelmä oli samanlainen kuin YER remission aikaansaamisessa viikolla 6 (75 % CDED plus OER -ryhmässä vs 59 % YER-ryhmässä), mutta sillä on ollut rajallista menestystä potilailla, joilla on vaikea sairaus, tai niillä, jotka ovat menettäneet vastetta biologisiin lääkkeisiin.
Kanadalaisten lastenkeskusten kesken standardiruokavaliosuosituksissa ja ruokavaliohoitojen käyttöönotossa on edelleen merkittäviä vaihteluita, kunnes vankempia tietoja terapiasidonnaisista ruokavaliosta ilmenee, mikä on edelleen turhauttavaa potilaille ja perheille, jotka etsivät ruokavaliolähestymistapoja TSS:n hallintaan.
Lääkehoito
Hyväksyttyjen lääketerapioiden määrä TSS:ään aikuispotilailla on kasvanut nopeasti viime vuosina. Näiden lääkkeiden saatavuuden puute lapsille on kuitenkin ollut kasvava ongelma lasten TSS-hoitajille. Lasten satunnaistettujen kontrolloitujen kokeiden valmistumiseen ja lupausten hyväksynnän myöntämiseen kuluu merkittävä viive, mikä johtaa uusien hoitojen pitkittyneeseen luvattomaan käyttöön lapsilla.
Perinteisiä induktiohoitoja, kuten kortikosteroidit ja YER, käytetään edelleen, mutta immunomodulaattoreiden käyttö ylläpitomonoterapiana, erityisesti Crohnin taudissa, on vähentynyt merkittävästi, kun lääkärit siirtyvät keskittymään 'aikaisen tehokkaan hoidon' osana kohdennettua hoitolähestymistapaa. Tämä on erityisen tärkeää, koska useimmat lastenpotilaat esiintyvät kohtalaisen vaikean ja laajan sairauden kanssa.
Haavaisessa paksusuolen tulehduksessa PROTECT-tutkimus osoitti, että kohtuullinen osa steroidivasteisista lapsista reagoi standardi 5-ASA-hoitoihin, mutta 52 viikon kohdalla vain 40 % potilaista pystyi ylläpitämään 5-ASA-hoitoa ilman, että hoitoa jouduttiin tehostamaan.
Anti-tumour necrosis factor (TNF)-hoitojat pysyvät käytetyimpinä ylläpitohoitona lastenpotilailla niiden pitkäaikaisen saatavuuden ja tehokkuuden vuoksi, ja infliksimabi ja adalimumabi ovat ainoat lapsille luvatut biologiset lääkkeet. Noin kolmasosa TSS-potilaista ei kuitenkaan reagoi anti-TNF-hoitoon, ja toiset 20–30 % kehittävät toissijaisen vasteenmenetyksen, joko ilman tai anti-lääkevastaineiden kehittymisen kanssa.
Kehon pinta-alaan (BSA) perustuvan annostelun käyttö pienillä lapsilla ja ennakoiva lääkeseulonanta on osoittanut joitakin etuja lapsilla verrattuna aikuisiin, mahdollisesti liittyen eroihin lääkepuhdistuksessa ja kehon koostumuksessa. Nuorimmat ja kevyimmät lapset tarvitsevat eniten lääkettä kilogrammaa kohti saavuttaakseen vertailukelpoisen lääkealtistuksen vanhempien lasten ja aikuisten kanssa.
Uudet hoitovaihtoehdot
Vuonna 2014 vedolimumabista tuli ensimmäinen anti-integriniin suunnattu lääke, joka on suunniteltu erityisesti ruoansulatuskanavan sairauksiin aikuisilla, kohdennettuna α4β7:ään. Sitä on käytetty luvattomasti lastenpotilailla, aluksi anti-TNF-refraktaarisissa potilaissa, mutta viime aikoina myös hoitamattomissa potilaissa, erityisesti haavaisessa paksusuolen tulehduksessa.
Useat lasten havainnointitutkimukset osoittavat sen turvallisuuden ja tehokkuuden, suurin on VEDOKIDS-tutkimus, joka osoitti 42 % steroidittoman remission asteet viikolla 14 haavaisessa paksusuolen tulehduksessa ja 32 % Crohnin taudissa. Joitakin hyötyjä havaittiin hoitamattomissa potilaissa. Turvallisuustiedot ovat tähän asti erinomaiset, mikä tekee tästä lääkkeestä houkuttelevan hoidon lastenpotilaille.
Ustekinumab, monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu IL-12:n ja IL-23:n p40-alayksikköön, on hyväksytty aikuisille ja sitä on käytetty luvattomasti Kanadassa vuodesta 2016 lähtien lapsilla. Kanadalaiset tiedot osoittivat 44 % steroiditonta remission viikolla 52 haavaisen paksusuolen tulehduksen potilailla, jotka eivät olleet reagoineet anti-TNF-hoitoon. Crohnin taudissa kanadalaiset tiedot osoittivat, että 38,6 % potilaista saavutti kliinisen remission viikolla 52. Molemmat tutkimukset raportoivat hyvistä turvallisuusprofiileista.
JAK-STAT-estäjät, jotka keskeyttävät solunsisäisen STAT-reitin fosforylaation, olivat ensimmäinen kohdennettujen pienten molekyylien perhe, jota käytettiin TSS:ssä. Julkaistut sarjat osoittavat tehokkuutta ja varhaisia turvallisuustietoja lapsilla, jopa 41,2 % potilaista saavuttaa kliinisen vasteen ja steroidittoman remission 52 viikon kohdalla. Toinen pieni tutkimus osoitti parannuksia kolektomiaasteissa sairaalahoidossa olleilla potilailla, jotka olivat steroidi- ja anti-TNF-refraktaarisia.
Uudempia molekyylejä, jotka kohdistuvat p19:ään, joka löytyy vain IL-23:sta, mukaan lukien risankimumabi, mirikimumabi ja guselkumab, ovat käynnissä kliinisissä kokeissa aikuispotilailla lupaavilla tiedoilla. Lasten kliiniset kokeet ovat käynnissä. Sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) reseptorimodulaattorit ovat toinen uusi lääkeryhmä, jota tutkitaan kliinisissä kokeissa TSS:ssä, ja ozanimodia tutkitaan parhaillaan lasten Crohnin taudissa.
Useiden uusien lääkkeiden ja reittien saatavuuden myötä lasten TSS-asiantuntijoilla on enemmän hoitoja potilaille. Tiedot hoitojen järjestelystä ja sijoittelusta tulevat yhä tärkeämmiksi. Tutkimus on myös nousemassa 'monimuotoisesta' terapiasta, joka yhdistää kaksi biologistä lääkettä tai biologisia lääkkeitä ja pieniä molekyylejä refraktaarisille lastenpotilaille, laajentaen hoitovaihtoehtoja niille, joilla on vaikeasti hallittava sairaus.
Hoitotavoitteet lapsilla, joilla on TSS
Lasten TSS:n hoidon tavoitteet ovat aluksi samanlaiset kuin aikuisilla: pitkäaikaisen, steroidittoman kliinisen remission ja limakalvon parantumisen saavuttaminen estääkseen pitkäaikaisia sairauteen liittyviä komplikaatioita. Lapsilla on kuitenkin ainutlaatuisia lisätavoitteita, jotka vaativat erityistä huomiota terveydenhuollon tiimeiltä.
Näiden lisäprioriteetit sisältävät fyysisen, murrosiän ja psykologisen kasvun optimoinnin, ravitsemuksen ja elämänlaadun ylläpitämisen koulun ja murrosiän aikana sekä huolellisen harkinnan mahdollisten hoitomyrkyllisyyksien suhteen ottaen huomioon pitkät ajanjaksot, jolloin lapset ovat lääkityksessä. Tämä on erityisen tärkeää, koska potilaspopulaatiomme sairauden puhkeamisessa nuortenee jatkuvasti ja hoidot monimutkaistuvat.
Näiden monimutkaisten tarpeiden vuoksi yhä useammin tunnustetaan, että IBD:stä kärsivien lasten hoito tulee toteuttaa erikoistuneissa moniammatillisissa keskuksissa, joissa on saatavilla lääkäreitä, erikoissairaanhoitajia, ravitsemusterapeutteja ja mielenterveysalan ammattilaisia, joilla on asiantuntemusta IBD:n hoidosta. Tämä tiimityöskentely auttaa varmistamaan, että lapset ja perheet saavat korkealaatuista hoitoa IBD:hen koko lapsuuden ja nuoruusiän ajan.
Lähdetiedot
Alkuperäisen artikkelin otsikko: Päivityksiä lasten tulehduksellisen suolistosairauden hoidossa
Kirjoittaja: Nicholas Carman, MBBS, FRACP
Kirjoittajan affiliaatiot: SickKidsin tulehduksellisen suolistosairauden keskus, Gastroenterologian, hepatologian ja ravitsemuksen osasto, The Hospital for Sick Children (SickKids), Toronto, Ontario; Toronton yliopisto
Julkaisu: Osa 2, Numero 1, Kevät 2024
Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja säilyttää alkuperäisestä tieteellisestä julkaisusta kaikki merkittävät löydökset, tilastot ja kliinisen tiedon.
