Geneettinen evoluutio moninkertaisessa myeloomassa: MGUS:sta aktiiviseen sairauteen

Hyppää osioon

• Varhaiset geneettiset muutokset MGUS:ssa ja SMM:ssä
• Kaksi erillistä myeloomagenotyyppiä
• Hyperdiploidisen myelooman kromosomimuutokset
• Sekundaariset mutaatiot ajavat taudin etenemistä
• Kliiniset implikaatiot ja tulevat tutkimussuunnat
• Koko transkriptio

Varhaiset geneettiset muutokset MGUS:ssa ja SMM:ssä

Moninkertaisen myelooman kehitys noudattaa ennakoitavaa patologista etenemiskaarta. Lääketieteen tohtori Nikhil Munshin mukaan taudille tyypillisesti edeltää merkitykseltään tuntematon monoklonaalinen gammapatia (MGUS), joka etenee sitten hehkuvaksi moninkertaiseksi myeloomaksi (SMM) ennen aktiivisen taudin puhkeamista. Merkittävää on, että vain noin 1 % MGUS-potilaista kehittää moninkertaista myeloomaa vuodessa.

Tohtori Munshin tutkimus osoittaa, että keskeiset geneettiset muutokset tapahtuvat hyvin varhain tässä prosessissa. Kromosomipoikkeavuudet ja translokaatiot ovat jo läsnä MGUS-vaiheessa. Nämä alkuperäiset geneettiset muutokset käynnistävät signaalit, jotka johtavat poikkeavaan plasmasolujen kasvuun. Tämä varhainen geneettinen perusta luo pohjan taudin mahdolliselle etenemiselle.

Kaksi erillistä myeloomagenotyyppiä

Lääketieteen tohtori Nikhil Munshin mukaan moninkertainen myeloma jakautuu kahteen ensisijaiseen geneettiseen alatyyppiin. Noin puolella tapauksista on hyperdiploidista myeloomaa, jolle on ominaista tiettyjen kromosomien ylimääräiset kopiot. Toisella puoliskolla esiintyy kromosomiin 14 liittyviä translokaatioita. Huolimatta näiden geneettisten reittien eroavaisuuksista, molemmat mekanismit johtavat samaan kliiniseen tautikuvaan.

Tohtori Munshi korostaa, että molemmat geneettiset alatyyypit ilmaantuvat varhain taudin kehityksessä. Nämä perustavat kromosomimuutokset vakiintuvat jo MGUS-vaiheessa. Tohtori Munshin laboratorion tutkimus keskittyi selvittämään näiden kopiolukumuutosten evoluutiota myeloomakehityksessä.

Hyperdiploidisen myelooman kromosomimuutokset

Hyperdiploidisessa myeloomassa esiintyy spesifisiä kromosomivoittoja, jotka toimivat taudin tunnusmerkkeinä. Lääketieteen tohtori Nikhil Munshi tunnistaa kuudesta seitsemään kromosomia, jotka tyypillisesti osoittavat trisomiaa tässä alatyyppissä. Näihin kuuluvat kromosomit 3, 5, 7, 9, 11, 15 ja 19. Tutkimus paljastaa kriittisiä kuvioita siinä, miten nämä kromosomimuutokset kertyvät.

Tohtori Munshin tiimi havaitsi, että tiettyjen kromosomivoittojen yhteisesiintyminen on johdonmukaista. Minkä tahansa kahden näistä trisomioista läsnäolo esiintyy lähes kaikissa hyperdiploidisissa tapauksissa. Tämä kuvio viittaa siihen, että nämä ovat varhaisia, perustavia geneettisiä muutoksia, jotka käynnistävät tautiprosessin. Myöhemmät kromosomihäviöt edesauttavat taudin etenemistä kohti aktiivista myeloomaa.

Sekundaariset mutaatiot ajavat taudin etenemistä

Siirtymä hehkuvasta oireettomasta moninkertaisesta myeloomaan vaatii lisägeenisiä tapahtumia. Lääketieteen tohtori Nikhil Munshi selittää, että sekundaariset muutokset, kuten geenimutaatiot, laukaisevat tämän etenemisen. Nämä mutaatiot tapahtuvat rinnakkain hienovaraisempien muutosten kanssa ei-koodaavissa DNA-alueissa. Transkriptomiset muutokset edesauttavat edelleen taudin aktivoitumista.

Tohtori Munshi korostaa, että vaikka varhaiset kromosomimuutokset luovat pohjan MGUS:lle ja SMM:lle, erilaiset mekanismit ajavat siirtymää oireelliseen tautiin. Tutkijat ovat tunnistaneet useita geenejä, joissa tapahtuu mutaatioita tämän siirtymävaiheen aikana. Näiden sekundaaristen geneettisten tapahtumien ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää interventioiden kehittämisessä, jotka voisivat estää etenemisen aktiiviseen moninkertaiseen myeloomaan.

Kliiniset implikaatiot ja tulevat tutkimussuunnat

Moninkertaisen myelooman geneettisen evoluution selvittämisellä on merkittäviä kliinisiä sovelluksia. Lääketieteen tohtori Nikhil Munshi korostaa, miten tämä tieto ohjaa terapian kehitystä. Geneettisten muutosten sekvenssin ymmärtäminen mahdollistaa erityisten reittien kohdentamisen eri taudin vaiheissa. Tämä lähestymistapa voi johtaa tehokkaampiin hoitostrategioihin.

Tutkimus avaa myös mahdollisuuksia ennaltaehkäisystrategioihin. Tunnistamalla potilaat, joilla on korkean riskin geneettiset profiilit varhain, kliinikot voivat puuttua tautiin ennen etenemistä. Tohtori Munshin työ edustaa tärkeää edistystä moninkertaisen myeloomakehityksen täydellisen geneettisen kirjon selvittämisessä. Tämä kattava ymmärtäminen parantaa lopulta potilashoitoa ja -tuloksia.

Koko transkriptio

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Moninkertaista myeloomaa edeltää tyypillisesti esimaligni patologinen prosessi nimeltä MGUS, merkitykseltään tuntematon monoklonaalinen gammapatia. MGUS muuttuu sitten hehkuvaksi myeloomaksi (SMM), ja vasta sen jälkeen kehittyy moninkertainen myeloma. Mutta vain 1 %:lla merkitykseltään tuntemattoman monoklonaalisen gammapatian omaavista kehittyy moninkertaista myeloomaa vuosittain.

Olet maailmankuulu asiantuntija moninkertaisen myelooman geneettisissä muutoksissa. Mitkä ovat keskeiset geneettiset muutokset moninkertaisen myelooman kehityksessä patologisen prosessin aikana? Meillä – ja monilla muillakin – on suuri kiinnostus tähän, koska kun ymmärrämme sen, voimme mahdollisesti estää etenemisen. Voimme jopa ehkäistä hehkuvan myelooman tai MGUS:n kehittymisen.

Lääketieteen tohtori Nikhil Munshi: Itse asiassa laboratoriomme otti muutama vuosi sitten tehtäväkseen selvittää kopiolukumuutosten evoluution myeloomassa. Myeloomassa näemme kaksi päätyyppiä: noin puolella tapauksista on tiettyjen kromosomien määrä lisääntynyt – mitä kutsutaan trisomiaksi tai hyperdiploidiseksi myeloomaksi. Toisella puoliskolla, melkein kirjaimellisesti, esiintyy enimmäkseen kromosomiin 14 liittyviä translokaatioita. Molemmilla myeloomatyypeillä on hyvin erilaiset geneettiset muutokset, mutta ne johtavat samaan lopputulokseen.

Yritimme tunnistaa, mikä muuttuu ensin ja mikä seuraavaksi, johtaen lopulta myelooman kehittymiseen. Yllättäen havaitsimme, että nämä kopiolukumuutokset ja translokaatiot tapahtuvat hyvin varhain. Ne tapahtuvat MGUS:n kehittyessä; ne ovat jo läsnä hehkuvan myelooman vaiheessa.

Joten osa näistä kromosomimuutoksista on tärkeitä, koska ne aiheuttavat alkuperäiset signaalit, jotka johtavat plasmasolujen kasvuun ja edesauttavat MGUS:n ja hehkuvan myelooman kehittymistä. Minusta tämä on keskeistä.

Näiden eri kromosomien sisällä aloimme myös tunnistaa todelliset ajurit. Antaakseni käsityksen, on kuusi seitsemään kromosomia, jotka usein ovat trisomisia – hyperdiploidisen myelooman tunnusmerkki: kromosomit 3, 5, 7, 9, 15, 19 ja 11. Havaitsimme, että kromosomit 3 ja 5 ovat lähes aina läsnä. Tämä kertoo, että muutos on varhainen.

Tuo muutos johtaa taudin alkamiseen sellaisena kuin sen tunnemme. Myöhemmin tapahtuu muita kromosomimuutoksia. Olemme myös tunnistaneet tiettyjen kromosomien häviön, jolla on rooli siirtymisessä myeloomaan.

Kuitenkin nämä muutokset havaitaan varhain. Oletamme siis, että nämä muutokset ovat välttämättömiä MGUS:n ja hehkuvan myelooman kehitykselle. Mutta jotain muuta tarvitaan muuttumiseen hehkuvasta taudista oireelliseksi myeloomaksi, joka vaatii hoitoa.

Uskomme, että sekundaariset muutokset liittyvät mutaatioihin. Me ja muut tutkijat olemme tunnistaneet useita geenejä, joissa tapahtuu mutaatioita. Nämä liittyvät hienovaraisempiin muutoksiin niin kutsutuissa ei-koodaavissa DNA-alueissa ja erilaisiin transkriptomisiin muutoksiin.

Joten alamme selvittää varhaisia ja myöhäisiä muutoksia, jotka liittyvät myelooman kehitykseen. Minusta koko tämän kirjon yhdistäminen alkaa paljastaa, mitä taudin puhkeamisessa todella tapahtuu.

Tämä on erittäin tärkeä kehitys, koska se auttaa meitä terapiastrategioissa. Se auttaa meitä myös ennaltaehkäisystrategioissa tätä tautia vastaan.