Munasarjakudoksen jäädyttäminen: Hedelmällisyyden säilytysvaihtoehto nuorille syöpäpotilaille

Sisällysluettelo

• Johdanto: Miksi tällä on merkitystä nuorille potilaille
• Miten syöpähoito vaikuttaa hedelmällisyyteen
• Mitä on munasarjakudoksen kryosäilytys?
• Kenelle munasarjakudoksen jäädyttäminen soveltuu?
• Potilasvalinnan erityiskriteerit
• Jäädytystekniikat: Hidasjäädytys vs. vitrifikaatio
• Siirrännäismenetelmät: Ortotooppinen vs. heterotooppinen
• Tärkeät riskit ja turvallisuushuomiot
• Yhteenveto ja keskeiset poiminnat
• Lähdetiedot

Johdanto: Miksi tällä on merkitystä nuorille potilaille

Lapsuus- ja nuoruusiän syövät ovat edelleen merkittävä terveysongelma, joka koskettaa huomattavaa osaa tästä ikäryhmästä. Vaikka nykyaikaiset hoidot ovat parantaneet selviytymisastetta dramaattisesti – jopa 90 %:iin tietyissä syöpätyypeissä – nämä edistysaskeleet tuovat mukanaan kustannuksia: ne voivat vaurioittaa lisääntymisterveyttä.

Arviolta yhdellä 530:stä 20–39-vuotiaasta aikuisesta on selviytynyt lapsuuden syövästä. Selviytymisasteiden noustua erityisesti Pohjois-Amerikassa ja Länsi-Euroopassa, lapsuuden syöpäselviytyjien määrä on kasvanut huomattavasti. Tämä tekee hedelmällisyyden säilyttämisestä yhä tärkeämmän harkinnan nuorille potilaille ja heidän perheilleen.

Syöpähoidot, kuten kemoterapia ja sädehoito, aiheuttavat usein gonadotoksisia vaikutuksia, jotka voivat johtaa munasarjojen vajaatoimintaan ja hedelmättömyyteen. Hormonituotannon lasku voi myös lisätä verenpaineen, sydän- ja verisuonitaudin, osteoporoosin ja vaihdevuosi-oireiden riskiä, mikä vaikuttaa merkittävästi elämänlaatuun.

Miten syöpähoito vaikuttaa hedelmällisyyteen

Munasarjat ovat erityisen herkkiä sytotoksisille kemoterapialääkkeille, joilla on asteittaisia ja peruuttamattomia vaikutuksia. Nämä lääkkeet aiheuttavat alkurakkuloiden apoptoosia (ohjelmoitua solukuolemaa) ja vähentävät anti-Müller-hormonin pitoisuuksia. Tämä prosessi aktivoi jäljellä olevat ehjät rakkulat, mikä johtaa lopulta munasarjasisällön ehtymiseen.

Lopulliset vaikutukset lisääntymiskykyyn riippuvat useista tekijöistä:

• Lääkeannos ja kemoterapian kesto
• Lääkkeen erityistyyppi
• Potilaan ikä hoidon aikana

Kemoterapialääkkeet luokitellaan kolmeen riskiluokkaan munasarjamyrkyllisyyden perusteella:

Korkean riskin lääkkeet: Syklofosfamidi, Ifosfamidi, Kloorambusilli, Melfalaani, Busulfaani, Typen sinappi, Prokarbasiini, Nitrosoyhdisteet

Keskiriskin lääkkeet: Sisplatiini, Karboplatiini, Adrianomysiini, Doksorubisiini, Aktinomysiini D

Matalan riskin lääkkeet: Metotreksaatti, 5-fluorourasilli, Vinkristiini, Vinblastiini, Bleomysiini, Merkaptopuriini

Sädehoidolla on erityisen tuhoisia vaikutuksia alkurakkuloihin, mikä johtaa varhaiseen munasarjojen vajaatoimintaan, alentuneeseen hormonituotantoon ja kohdun poikkeavuuksiin. Kun lantio tai vatsa on säteilyalueella, rakkulavauriot voivat ilmetä, jos säteilyannos ylittää 10 Gy murrosiän jälkeisillä tytöillä tai 15 Gy ennen murrosikää olevilla tytöillä.

Children's Oncology Groupin ohjeistuksen mukaan korkeammat alkyloivien aineiden kumulatiiviset annokset tai niiden yhdistelmät, erityisesti yhdistettynä vatsan/lantion tai aivojen/kallon sädehoitoon, lisäävät merkittävästi munasarjahormonivajauksen ja hedelmättömyyden riskiä.

Mitä on munasarjakudoksen kryosäilytys?

Munasarjakudoksen kryosäilytys (MKS) sisältää munasarjakudoksen nauhojen tai koko munasarjakuoren kirurgisen poiston ennen syöpähoidon aloittamista. Tämä menetelmä tarjoaa useita etuja, erityisesti esimurrosikäisille potilaille.

Toisin kuin muut hedelmällisyyden säilytysmenetelmät, MKS ei vaadi munasarjojen stimulaatiota, mikä mahdollistaa syöpähoidon välittömän aloittamisen. Tämä välttää mahdollisen estrogeeniherkkien syöpien stimuloinnin riskin ja on ainoa toimiva vaihtoehto esimurrosikäisille syöpätytöille.

Toimenpide säilyttää alkurakkulat munasarjakuoressa, ja ne kestävät kylmävaurioita paremmin kuin kypsyt munasolut. Menetelmä säilyttää myös suuremman määrän alkurakkuloita, mikä parantaa hedelmällisyysmahdollisuuksia siirreteen eliniän ajan ja vähentää useiden hedelmöityshoitojen tarvetta.

MKS:n historiallinen aikajana on huomionarvoinen. Käsite kuvattiin ensimmäisen kerran rottien kohdalla vuonna 1954, mutta ensimmäinen ihmisen munasarjansiirto aiemmin säilytetyllä kudoksella tehtiin vasta 1999 tohtori Kutluk Oktayn toimesta. Ensimmäinen elävän lapsen syntymä hidasjäädytystekniikalla kryosäilytetystä munasarjakudoksesta raportoitiin 2004 Donnez ym.

Vuoteen 2018 mennessä on tehty 360 autotransplanttaatiota, ja onnistuneiden raskauksien osuus on noussut 30 %:iin. Yli 130 elävän lapsen syntymää munasarjakudoksen kryosäilytyksen ja autotransplanttaation jälkeen on raportoitu, ja määrä ylitti 200 vuoteen 2020 mennessä. Viimeaikainen kirjallisuus osoittaa raskaus- ja elävän lapsen syntymäasteiden nousseen 50 %:iin ja 41 %:iin vastaavasti 60 naisen sarjassa kolmessa kliinisessä keskuksessa.

Kenelle munasarjakudoksen jäädyttäminen soveltuu?

MKS on käytännössä ainoa hedelmällisyyden säilytysvaihtoehto ennen murrosikää oleville tytöille ja nuorille, jotka joutuvat gonadotoksiseen syöpähoitoon. Indikaatiot ovat laajentuneet merkittävästi ensimmäisistä raportoiduista tapauksista vuonna 2007, jotka koskivat vain syöpätyttöjä.

Yleisimmät indikaatiot sisältävät:

• Hoito alkyloivilla aineilla
• Ennen allogeenista ja autologista hematopoieettisen kantasolun konditionointia
• Munasarjoihin kohdistuva sädehoito
• Gonadektomia
• Hematologiset maligniteetit (leukemia, myelodysplastiset oireyhtymät)
• Lymfoomat
• Luusyövät
• Hermosyköpäiset kasvaimet (neuroblastooma, keskushermoston syöpä)
• Sarkoomat
• Turnerin oireyhtymä
• Hyvänlaatuiset hemoglobiinipatiat

Maligniteettien suhteellinen esiintyvyys kryosäilytyksen indikaationa vaihtelee 67–95 %:iin. Ei-malignien sairauksien kohdalla Turnerin oireyhtymä ja hyvänlaatuiset hemoglobiinipatiat ovat yleisimpiä indikaatioita.

Vaikka yleiset ohjeet eivät vielä kata, MKS voi hyödyttää nuoria tyttöjä, joilla on aineenvaihduntataudit, kuten galaktosemia, jotka aiheuttavat munasarjadegeneraatiota. Nämä potilaat säilyttävät terveitä rakkuloita varhaisessa iässä, mutta vaativat säilytetyn kudoksen hedelmällisyysasteiden lisäarviointia, mikä tekee tästä lähestymistavasta kokeellisen tälle potilasryhmälle.

Potilasvalinnan erityiskriteerit

Vaikka MKS tarjoaa merkittäviä etuja, tiettyjä soveltuvuuskriteerejä on harkittava ennen toimenpiteen suositusta. Ennenaikaisen munasarjojen vajaatoiminnan riskin tulisi ylittää 50 % arvioidun jäljellä olevan munasarjakudoksen määrän ja laadun sekä suunnitellun syöpähoidon tyypin perusteella.

Vaikka kirjallisuus ehdottaa 15 vuoden ikärajaa MKS:lle ennen syöpähoitoa, jotkin tutkimukset osoittavat, että altistus hoidolle ennen kryosäilytystä ei välttämättä vahingoita lopputuloksia, edes akuutin leukemian tapauksissa, joissa välitön hoito on tarpeen.

Lantion sädehoito vaatii erityishuomiota. Lisääntymiselimistö on erityisen herkkä suoralle säteilylle yli 25 Gy lapsuudessa, mikä usein johtaa hedelmättömyyteen. Elävät synnytykset lantion sädehoidon jälkeen ovat erittäin epätodennäköisiä paikallisten säteilyvaikutusten ja siirreteen hylkimisriskin vuoksi säteilyn aiheuttaman sidekudoksen kehityksen takia.

Potilaan ikä siirtohetkellä on ratkaiseva, ja iän ollessa kääntäen verrannollinen onnistuneisiin lopputuloksiin. Kolmekymmentäviisi vuotta pidetään yleisesti kryosäilytystekniikoiden ylärajana alkurakkulamäärän vähenemisen vuoksi naisten iän myötä.

Lisäsoveltuvuuskriteerit sisältävät:

• Odotetun eloonjäämisen ylittävä 5 vuotta
• Metastaasien puuttuminen
• Ei leikkaukseen liittyviä vasta-aiheita

Jäädytystekniikat: Hidasjäädytys vs. vitrifikaatio

MKS sisältää joko munasarjakudoksen nauhojen tai koko munasarjakuoren kirurgisen poiston. Poistetun kudoksen määrä liittyy munasarjan kokoon ja ennenaikaisen munasarjojen vajaatoiminnan riskiin. Vaikka molempien munasarjojen poisto on vaihtoehto, munasarjabiopsiat usein riittävät hedelmällisyyden säilyttämiseen.

Kolme päätekniikkaa käytetään munasarjakudoksen kryosäilytykseen:

Vitrifikaatio: Ensimmäisen kerran raportoitu 1985, tämä tekniikka jähmettyttää solut lasimaiseen muotoon ilman jääkiteitä käyttämällä korkeita kryosuojainaineiden pitoisuuksia ja nopeita jäähdytysnopeuksia, jotka saavuttavat 5000°C/min. Vaikka tehokas, se vaatii korkeampia kryosuojainpitoisuuksia, mikä lisää solumyrkyllisyysriskiä.

Erittäin nopea jäädytys: Tämä tekniikka sisältää näytteenastioiden suoran altistuksen nestetyppeille käyttäen matalampia kryosuojainmääriä kuin vitrifikaatio. Sitä käytetään pääasiassa munasolujen ja alkioiden jäädytykseen eikä niinkään munasarjakudoksen säilytykseen.

Hidasjäädytystekniikka: Esitelty 1966, tämä menetelmä käyttää ohjelmoitavia jäädyttimiä hallituilla jäähdytysnopeuksilla 1.5°C/min ja matalammilla kryosuojainpitoisuuksilla verrattuna vitrifikaatioon. Toimenpide vaatii useita tunteja, mutta edustaa yleisimmin käytettyä ja onnistunutta menetelmää MKS:lle.

Hidasjäädytys pysyy maailmanlaajuisesti suosittuna tekniikkana onnistuneeseen munasarjarakkuloiden säilytykseen ja elävien lasten syntymään siirron jälkeen. Nykyisten tietojen mukaan 131 raskautta ja 75 elävän lapsen syntymää on raportoitu hidasjäädytyksen ja siirron jälkeen, verrattuna vain 4 syntymään vitrifikaatiotekniikoiden jälkeen. Hidasjäädytys palauttaa myös onnistuneesti endokriinisen toiminnan 1–20 kuukaudessa siirron jälkeen (keskimääräinen aika: 3–5 kuukautta).

Siirrännäismenetelmät: Ortotooppinen vs. heterotooppinen

Munasarjakudoksen uudelleenistutus voidaan saavuttaa kahdella ensisijaisella menetelmällä, joilla kullakin on erilliset edut ja harkinnat.

Ortotooppinen siirto: Tämä sisältää munasarjakudoksen istutuksen vatsaonteloon jäljellä olevaan munasarjaan, munasarjan kuoppaan tai leveään vatsakalvonsideeseen. Merkittävä etu on mahdollisuus spontaaniin raskauteen, joka johtaa elävän lapsen syntymään. Endokriinisen toiminnan palautuminen tapahtuu yli 95 %:ssa tapauksista, alkaen 2–9 kuukautta istutuksen jälkeen ja ylläpitäen toimintakykyä jopa 7 vuotta.

Elävän lapsen syntymäasteet saavuttavat jopa 41.6 % tällä tekniikalla. Kuitenkin kirurgisena toimenpiteenä komplikaatioasteet vaihtelevat 2:sta 7.1:een 1000 tapauksesta. Tällä hetkellä ortotooppinen siirto pysyy menetelmänä, kun elävän lapsen syntymä on ensisijainen tavoite.

Heterotooppinen siirto: Tämä menetelmä istuttaa munasarjakudoksen vatsaontelon ulkopuolisille alueille, kuten ihonalaiseen vatsaseinään, vatsakalvon alle, vatsalihakseen tai kyynärvarteeseen. Edut sisältävät yksinkertaisuuden, kustannustehokkuuden, vähemmän invasiivisen toimenpiteen ja toteutettavuuden, kun lantion adhesiot estävät ortotooppisen siirron.

Päärajoitus on, että spontaani raskaus ei ole mahdollinen, ja vaikka hedelmöityshoito pysyy vaihtoehtona, kokemus on hyvin vähäistä. Heterotooppinen siirto suositaan, kun luonnollisen endokriinisen toiminnan palauttaminen on ensisijainen hoitotavoite.

Munasarjakudoksen kryosäilytystä on onnistuneesti kuvattu heterotooppisen siirron kautta, mikä on johtanut endokriinisen toiminnan ja murrosiän palautumiseen, kun kudos on jäädytetty 10 vuoden iässä. Vaikka kokemus on edelleen vähäistä, munasarjan toimintakyvyn, onnistuneiden raskauksien ja elävänä syntyneiden lasten määrät näyttävät olevan lähellä aikuispotilailla dokumentoituja määriä.

Tärkeät riskit ja turvallisuushuomiot

Kuten millä tahansa invasiivisella lääketieteellisellä toimenpiteellä, munasarjakudoksen jäädytyksessä on tiettyjä riskejä ja mahdollisia komplikaatioita, jotka potilaiden ja perheiden on ymmärrettävä.

Merkittävin riski on mahdollisten pahanlaatuisten solujen takaisin siirto munasarjakudoksen mukana. Tämä riski on erityisen merkittävä, koska useimmat potilaat suorittavat jäädytyksen ennen syöpähoitojen aloittamista. Riskitasot vaihtelevat huomattavasti syöpätyypin ja munasarjojen osallistumisen mukaan.

Matalan riskin pahanlaatuiset sairaudet (<0,2 % riski): Varhaisvaiheen rintasyöpä (vaihe I–III), kohdunkaulan levyepiteelikarsinooma, Hodgkinin lymfooma ja Wilmsin kasvain.

Keskiriskiset pahanlaatuiset sairaudet (0,2–11 % riski): Vaihe IV rintasyöpä, Ewingin sarkooma, kohdunkaulan adenokarsinooma ja non-Hodgkin-lymfooma.

Korkean riskin pahanlaatuiset sairaudet (>11 % riski): Leukemia, neuroblastooma ja Burkittin lymfooma. Akuuttia leukemiaa sairastavilla potilailla on erityistä huolta, koska pahanlaatuisia soluja voidaan jäljittää verestä, mikä nostaa takaisin siirron riskiä siirtoa tehtäessä.

Potilaat, joilla pidetään pahanlaatuisten solujen takaisin siirron riskiä korkeana, eivät yleensä saa käydä läpi munasarjakudoksen jäädytyksen ja myöhempää siirtoa. Vaihtoehtoisesti munasarjakudos voidaan poistaa useiden kemoterapiakierrosten jälkeen vähentääkseen pahanlaatuisten solujen määrää munasarjoissa.

Vaikka neljä elävänä syntynyttä lasta on kuvattu potilailla, joilta munasarjakudos on kerätty leukemiaa hoidettaessa kemoterapian jälkeen, kemoterapian riski vaurioittaa munasarjakudosta on olemassa ja voi vaikuttaa haitallisesti siirretyn kudoksen laatuun ja kestävyyteen. Perusteellinen histologinen analyysi munasarjakudoksesta ennen jäädytyksen ja ennen takaisin siirtoa on välttämätöntä syöpäsolujen siirtämisen välttämiseksi.

Nykyiset havaintomenetelmät sisältävät histologisia analyyseja, immunohistokemiallista testausta taudille spesifeille merkkiaineille, fluoresenssi in situ -hybridisaatiota ja molekyylimenetelmiä. Kuitenkin, vaikka potilaat olisivat teoreettisesti täydellisessä remissiossa, riskiä – vaikkakin pientä – ei voida kokonaan poistaa.

Yhteenveto ja keskeiset poiminnat

Munasarjakudoksen jäädyttäminen edustaa merkittävää edistystä hedelmällisyyden säilyttämisessä nuorilla syöpäpotilailla, erityisesti esimurrosikäisillä tytöillä, jotka eivät voi käydä läpi perinteisiä munasolujen jäädytysmenetelmiä. Toimenpiteellä on selkeitä etuja, mukaan lukien tarpeettomuus munasarjojen stimuloinnille, lukemattomien alkurakkuloiden säilyttäminen sekä mahdollisuus sekä hedelmällisyyden että endokriinisen toiminnan palauttamiseen.

Yli 200 onnistuneen elävänä syntyneen lapsen raportoinnilla maailmanlaajuisesti ja jopa 50 %:n raskausasteilla joissakin tutkimuksissa, munasarjakudoksen jäädyttäminen on osoittautunut kliinisesti tehokkaaksi. American Society for Reproductive Medicine on tunnustanut tämän menetelmän turvalliseksi ja kliinisesti hyväksytyksi vuodesta 2019 lähtien.

Potilaan valinta pysyy ratkaisevan tärkeänä, huomioiden syöpätyypin, suunnitellut hoidot, iän ja erityiset riskitekijät. Vaikka pahanlaatuisten solujen takaisin siirto on merkittävin huolenaihe, huolellinen seulonta ja kehittyvät havaintomenetelmät parantavat jatkuvasti turvallisuusprofiileja.

Kun syövästä selviytymisasteet lapsilla ja nuorilla paranevat jatkuvasti, hedelmällisyyden säilytysvaihtoehdot, kuten munasarjakudoksen jäädyttäminen, tulevat pelaamaan yhä tärkeämpää roolia kattavassa syöpähoidossa ja selviytyjien elämänlaadussa.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Munasarjakudoksen jäädyttäminen lapsilla ja nuorilla

Tekijät: Angeliki Arapaki, Panagiotis Christopoulos, Emmanouil Kalampokas, Olga Triantafyllidou, Alkis Matsas, Nikolaos F. Vlahos

Julkaisu: Children 2022, 9(8), 1256

Affiliaatio: Toinen synnytys- ja naistentautien osasto, "Aretaieion" -sairaala, Lääketieteellinen tiedekunta, Ateenan kansallinen ja Kapodistrian yliopisto, Kreikka

Tämä potilasyhteisöystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja säilyttää alkuperäisestä tieteellisestä julkaisusta kaikki merkittävät löydökset, datapisteet ja kliiniset suositukset.