Viimeaikaiset läpimurrot melanoman hoidossa: Potilaille tärkeää tietoa

Sisällysluettelo

• Johdanto: Muutoksen vuosikymmen
• Melanoman luokittelu: Tarkentunut tarkkuus
• Melanoman molekyylibiologiset piirteet
• Kirurginen hoito: Vähemmän invasiiviset lähestymistavat
• Checkpoint-immunoterapia: Hoidon kumouksellinen muutos
• Kohdennettu hoito BRAF-mutaatioille
• Muut kohdennetut hoidot
• Adjuvanttinen hoito leikkauksen jälkeen
• Yhteenveto ja tulevaisuuden suunnat
• Lähdetiedot

Johdanto: Muutoksen vuosikymmen

Melanoman esiintyvyys maailmanlaajuisesti jatkaa kasvuaan, mutta hoidon mahdollisuudet ovat muuttuneet merkittävästi. Viimeisen vuosikymmenen aikana edistyneen melanoman kuolleisuus on vähentynyt huomattavasti tieteellisten läpimurtojen ansiosta.

Melanomatutkimus on johtanut syvempään ymmärrykseen siitä, miten immuunijärjestelmä voi taistella syöpää vastaan, mikä on vakiinnuttanut immunoterapian keskeiseksi syöpähoidon menetelmäksi. Vielä vuonna 2004 yksikään systemaattinen hoito ei ollut osoittanut selviytymishyötyä melanomassa. Nykyään potilailla on käytössään vähintään neljä immunoterapiaregimiä ja kolme kohdennettua hoitokäytäntöä, jotka parantavat merkittävästi kokonaisselviytymistä ja sairaudettoman ajan pituutta.

Tässä artikkelissa käsitellään viimeaikaisia edistysaskeleita melanoman hoidossa, mukaan lukien muutokset luokittelussa, parannukset kirurgisessa hoidossa sekä mullistavat kehitysaskeleet systemaattisessa hoidossa sekä korkean riskin että edistyneen melanoman osalta.

Melanoman luokittelu: Tarkentunut tarkkuus

Nykyinen American Joint Committee on Cancerin (AJCC-8) melanoman luokittelujärjestelmän kahdeksas painos edustaa merkittävää edistystä seurantalääketieteessä. Järjestelmä perustuu yli 46 000 potilaan aineistoon, joita on hoidettu nykyaikaisin kirurgisin menetelmin, mukaan lukien sentteli-imusolmukkeen biopsia.

Luokittelujärjestelmä säilyttää perinteiset kasvain-solmuke-etäpesäkkeet (TNM) -kategoriat, mutta ottaa huomioon näiden väliset vuorovaikutukset loppuvaiheen määrittämiseksi tarkemmin. Sentteli-imusolmukkeen tilan huomioon ottaminen on parantanut ennusteiden luotettavuutta, koska se mahdollistaa paremman erottelun solmukkeettoman ja solmukkeellisen sairauden välillä.

Primäärimelanoman piirteitä, kuten tunkeutumissyvyyttä, haavumaisten (ihon rikkoutumisen) laajuutta ja mitoosiastetta (solujen jakautumisen nopeutta), voidaan käyttää imusolmukemetastaasien riskin arvioinnissa. Tulevaisuudessa kehitellään luokittelujärjestelmiä, jotka eivät vaadi täydellistä imusolmukkeiden poistoa, koska nykyinen käytäntö välttää tätä toimenpidettä useimmilla potilailla sen invasiivisen luonteen vuoksi.

Melanoman molekyylibiologiset piirteet

Molekyylianalyysi on noussut tärkeäksi osaksi melanoman hoitoa, vaikka nykyinen AJCC-8 -luokittelujärjestelmä ei vielä sisällä molekyylibiologista karakterisointia. Geenien ilmentymisen profiloinnin retrospektiiviset arviot ovat osoittaneet lupaavia tuloksia ennusteiden parantamisessa ja positiivisen sentteli-imusolmukkeen todennäköisyyden arvioinnissa.

Geenien ilmentymisen profiloinnin merkit voivat auttaa lääkäreitä valitsemaan potilaita sentteli-imusolmukebiopsiaan tai adjuvanttiseen systemaattiseen hoitoon, vaikka tarvitaan lisää prospektiivista arviointia menetelmän vahvistamiseksi. Molekyylitutkimus paljastaa myös, että melanomalla on yksi korkeimmista mutaatiotaivoista kiinteiden kasvainten joukossa.

Oletetaan, että tämä korkea mutaatioitaivo toimii uusien antigeenien lähteenä isäntäorganismin immuunivasteelle ja saattaa ennustaa immunoterapiavasteen. Vaikka useimmat melanoman mutaatiot ovat "matkustaja"-mutaatioita, jotka eivät aja syövän kasvua, useita "kuljettaja"-mutaatioita voidaan kohdistaa lääkkeillä, mikä on mullistanut hoidon.

Noin 50 % melanomista sisältää BRAF-mutaatioita, jotka johtavat solunsignalointireittien jatkuvaan aktivaatioon. Tämä löytö on tehnyt BRAF:sta hyväksyttyjen kohdennettujen hoitojen päätavoitteen. Muut genomiset alatyypit sisältävät mutatoituneen RAS:n (noin 28 % tapauksista), mutatoituneen NF1:n (noin 14 %) ja kolminkertaisen villityypin (ei mutaatioita näissä kolmessa geenissä).

BRAF-testaus tulisi suorittaa vaiheen III tai IV melanoman potilailla diagnoosivaiheessa määrittääkseen, hyötyisivätkö he kohdennetuista hoidoista.

Kirurginen hoito: Vähemmän invasiiviset lähestymistavat

Yli 90 % melanomapotilaista on lokalisoituneen tai alueellisen sairauden omaavia, ja näiden potilaiden ensisijainen hoito pysyy kirurgisena. Nykyiset standardimenetelmät ovat huomattavasti vähemmän invasiivisia ja aiheuttavat vähemmän haittavaikutuksia kuin aiemmat tekniikat, mutta säilyttävät vastaavan tai paremman tarkkuuden ja tehon.

Historialliset kirurgiset lähestymistavat olivat radikaaleja, sisältäen 5 senttimetrin leveyksisen poiston primäärikasvaimen kohdalta sekä alueellisten imusolmukkeiden elektiivisen profylaktisen poiston. Kysymykset näin laajojen toimenpiteiden tarpeellisuudesta johtivat prospektiivisiin satunnaistettuihin kliinisiin tutkimuksiin, joissa tarkasteltiin vähemmän radikaaleja menetelmiä.

Primäärikasvaimen poiston turvallisuusvarat on asteittain kavennettu kliinistä tutkimusnäyttöä perustuen:

• Ohuille melanomille (<2 mm): Turvallisuusvarat pienennetty 2 cm:stä 1 cm:ään
• Keskipaksuisille melanomille (1–4 mm): 2 cm:n turvallisuusvarat vahvistettu turvallisiksi
• Paksuimmille melanomille (>2 mm): 2 cm:n turvallisuusvarat osoitettu turvallisiksi

Käynnissä oleva Melanoma Margins Trial II (MelMarT-II) vertailee 1 cm:n ja 2 cm:n turvallisuusvaroja vaiheen T2b tai korkeamman melanomien osalta määrittääkseen, onko poistovarajen entisestään kaventaminen turvallista.

Elektiivinen imusolmukkeiden poisto (alueellisten imusolmukkeiden poisto potilailta, joilla ei ole kliinisesti havaittavia alueellisia metastasseja) on korvattu sentteli-imusolmukebiopsialla. Tämä lähestymistapa sisältää vain suoran imusuoniston saavien solmukkeiden poiston, mikä välttää täydellisen poiston suurimmalla osalla potilaista.

Tämä muutos vähentää haittavaikutuksia, mukaan lukien lymfödeemaa (nestekertymästä johtuva turvotus), ja parantaa luokittelun tarkkuutta. Aluksi kaikki potilaat, joilla sentteli-imusolmukebiopsiassa havaittiin metastasseja, kävivät läpi täydentävän imusolmukkeiden poiston, mutta kaksi suurta tutkimusta osoitti imusolmukkeiden seurannan turvallisuuden.

Nykyinen käytäntö sisältää laajat poistot 1–2 cm:n turvallisuusvaroin riippuen kasvaimen paksuudesta, imusuoniston kartoituksen ja sentteli-imusolmukebiopsian. Useimmat potilaat, joilla on sentteli-imusolmukemetastasseja, voivat valita imusolmukkeiden seurannan säännöllisillä ultraäänitutkimuksilla täydentävän imusolmukkeiden poiston sijaan.

Tämä käytännön muutos ei ole lisännyt hallitsemattoman paikallisen tai alueellisen uusiutuman riskiä ja on vähentänyt huomattavasti laajoja leikkauksia tehtävien potilaiden määrää. Tulevaisuuden parannukset voivat sisältää parempia ennustemalleja, jotka yhdistävät kliiniset muuttujat ja molekyylibiologiset merkkiaineet valitakseen potilaat, jotka tarvitsevat sentteli-imusolmukebiopsian.

Checkpoint-immunoterapia: Hoidon kumouksellinen muutos

Kumoukselliset edistysaskeleet syöpäimmunoterapiassa liittyvät inhibiitori-reseptoreihin tai checkpointeihin, mukaan lukien sytotoksisten T-solujen antigeeni 4 (CTLA-4) ja ohjelmoitu kuolema 1 (PD-1) -proteiini. Tämän työn uranuurtajat, tohtori Allison ja tohtori Honjo, saivat Nobelin palkinnon saavutuksistaan.

Heidän perustieteellisten oivallustensa soveltaminen on muuttanut hoitostandardeja melanomalle ja monille kiinteille kasvaimille. CTLA-4 toimii T-solujen aktivaation negatiivisena säätelijänä lymfaattikudoksissa, kun taas PD-1 -reitti edistää T-solujen toleranssia ja on merkki T-solujen uupumuksesta kroonisesti tulehtuneissa kudoksissa, mukaan lukien kasvaimet.

Edistyneen melanoman potilaiden ennuste on muuttunut yhdistetyn checkpoint-vasta-aineterapian myötä. Ipilimumabin yhdistelmä nivolumabiin on liitetty 53 %:n vasteasteeseen ja on nyt standardihoito useimmille edistyneen melanoman potilaille immunoterapiassa.

Vain kolmessa vuodessa edistyneen melanoman hoito muuttui dramaattisesti:

• Ipilimumabin monoterapiasta, jossa 10 %:n vasteaste ja vähäinen selviytymishyöty
• Checkpoint-yhdistelmäterapiaan, jossa yli 50 %:n vasteaste ja merkittävä selviytymishyöty
• Noin 10 % potilaista ei tarvitse jatkohoitoa melanomalle hoidon jälkeen

Checkpoint-immunoterapia voi aiheuttaa melanoman takaisinkehitystä missä tahansa elimessä, mukaan lukien aivoissa. Ipilimumabin ja nivolumabin yhdistelmä aiheutti intrakraniaalisen vasteen (täydellinen tai osittainen takaisinkehitys tai stabiilit aivometastaasit vähintään 6 kuukauden ajan) 57 %:lla potilaista, joilla oli enintään 3 cm:n aivometastaasit.

Objektiivinen vaste muilla visceraalisilla alueilla oli 56 %. Immuunivälitteiset haittavaikutukset lisääntyvät checkpoint-yhdistelmillä, mutta näitä voidaan hallita annostusviiveillä, steroideilla (glukokortikoideilla) ja kasvainnekroositekijää vastaavilla vasta-aineilla.

Vaikka checkpoint-salpa parantaa selviytymistä useimmilla potilailla, vain vähemmistö kokee täydellisen remission tai parantumisen. Resistanssimekanismeja voi kehittyä JAK1/2-sytokiinisignalointireittimutaatioiden tai beet

Anti-PD-1 -immunoterapialla (tarkistuspisteen estäjä) on tehoa limakalvomeleanoomaan, ja sen vasteprosentti on 20 %. Kun sitä yhdistetään anti-CTLA-4 -immunoterapiaan, vasteprosentti nousee 37 %:iin, ja keskimääräinen etenevyysvapaa aika on 6 kuukautta.

Muut kuljettajamutaatiot voivat tulevaisuudessa johtaa kohdennettujen lääkkeiden kehittämiseen melanoomapotilaiden tietyille alaryhmille, mikä laajentaa hoitovaihtoehtoja potilaille, joilla on harvinaisempia mutaatioprofiileja.

Adjuvanttinen hoito leikkauksen jälkeen

Adjuvanttinen hoito tarkoittaa lisähoitoa, joka annetaan ensisijaisen leikkauksen jälkeen syövän uusiutumisriskin vähentämiseksi. Useat vaihtoehdot ovat osoittaneet merkittäviä etuja korkean riskin melanoomapotilaille.

PD-1:n esto nivolumabilla tai pembrolizumabilla on tullut vakiintuneeksi adjuvanttihoidoksi leikatuille vaiheen III melanoomapotilaille. CheckMate 238 -tutkimus osoitti, että nivolumabilla saavutettiin merkitsevästi pidempi uusiutumisvapaa aika verrattuna ipilimumabiin.

Vastaavasti KEYNOTE-054 -tutkimus osoitti, että pembrolizumab piteni merkitsevästi uusiutumisvapaata aikaa verrattuna lumelääkeryhmään leikatuilla vaiheen III melanoomapotilailla. 3,5 vuoden seurannassa uusiutumisvapaan ajan osuus oli 59,8 % pembrolizumabryhmässä verrattuna 41,4 %:iin lumelääkeryhmässä.

BRAF-mutatoituneen melanooman potilaille COMBI-AD -tutkimus arvioi adjuvanttina dabrafenibiä ja trametinibiä yhdistettynä leikatuilla vaiheen III melanoomapotilailla. Tutkimus osoitti 53 % alhaisemman uusiutumistodennäköisyyden ja 43 % alhaisemman kuolemanriskin yhdistelmähoidolla verrattuna lumelääkeryhmään.

Viiden vuoden seuranta osoitti, että 52 % potilaista pysyi uusiutumattomina yhdistelmähoidon ryhmässä verrattuna 36 %:iin lumelääkeryhmässä. BRAF- ja MEK-eston yhdistelmästä on nyt tullut vakiintunut adjuvanttihoidon vaihtoehto vaiheen III BRAF-mutatoituneille melanoomille.

Sekä PD-1:n estolla että BRAF- ja MEK-eston yhdistelmällä on selviä etuja leikatuissa vaiheen IIIB, IIIC ja IV melanoomissa. Vaikka näiden kahden lähestymistavan välillä ei ole suoria vertailututkimuksia, molemmat edustavat merkittävää edistystä melanooman uusiutumisen ehkäisyssä.

Yhteenveto ja tulevaisuuden suunnat

Melanooman hoidon kenttä on kokenut vallankumouksen viimeisen vuosikymmenen aikana siirtyen ajasta, jolloin systemaattisilla hoidoilla ei ollut selviä eloonjäämisetuja, tilanteeseen, jossa on useita tehokkaita vaihtoehtoja. Immunoterapian ja kohdennetun hoidon yhdistäminen on muuttanut edenneen taudin omaavien potilaiden ennustetta.

Leikkausmenetelmät ovat muuttuneet vähemmän invasiivisiksi samalla pitäen tehon, ja luokitusjärjestelmät ovat parantuneet tarkkuudessaan. Tarkistuspisteimmunoterapian ja BRAF-kohdennettujen hoitojen kehitys on tarjonnut uutta toivoa potilaille, joilla oli aiemmin vähän vaihtoehtoja.

Näistä edistysaskeista huolimatta haasteita on edelleen. Edenneen melanooman parantumistodennäköisyys on parantunut, mutta pysyy alhaisena monilla potilailla. Tutkijat jatkavat työtään vastustusmekanismien ymmärtämiseksi ja strategioiden kehittämiseksi niiden voittamiseksi.

Tulevaisuuden suuntauksiin kuuluvat hoitojen optimointi, parempien biomarkkereiden kehittäminen hoidon vastetta ja sivuvaikutuksia ennustettaessa sekä tehokkaiden hoitojen laajentaminen melanooma-alatyypeille, jotka ovat olleet vähemmän vastaanottavaisia nykyisille hoidoille, kuten limakalvo- ja uveamelanoomille.

Edistys melanooman hoidossa toimii mallina syöpähoidon kehitykselle kokonaisuudessaan osoittaen, kuinka perustieteelliset oivallukset voidaan siirtää kliiniseen käytäntöön parantaen dramaattisesti potilaiden hoitotuloksia.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Recent Advances in the Treatment of Melanoma

Tekijät: Brendan D. Curti, M.D., and Mark B. Faries, M.D.

Julkaisu: The New England Journal of Medicine, 10. kesäkuuta 2021

DOI: 10.1056/NEJMra2034861

Tämä potilasyhteisölle soveltuva artikkeli perustuu The New England Journal of Medicinen vertaisarvioituun tutkimukseen ja säilyttää alkuperäisestä tieteellisestä julkaisusta kaikki merkittävät löydökset, datapisteet ja kliiniset implikaatiot.