Alopecia areatan uudelleenarviointi: Eri biologiset tyypit ja hoidolliset seuraukset

Sisällysluettelo

• Johdanto: Perinteisten näkemysten haastaminen
• Onko alopecia areata yksi vai useita sairauksia?
• Autoimmuuni vs. ei-autoimmuuni alopecia areata
• Parempien biomarkkereiden kriittinen tarve
• Miksi ennuste vaihtelee niin paljon potilaiden välillä
• CD8+ T-solujen tuolla puolen: Muut immuunijärjestelmän toimijat
• Hiusrakoksen immuuniprivilegion keskeinen rooli
• Mitä tämä merkitsee tuleville hoidoille
• Lähdetiedot

Johdanto: Perinteisten näkemysten haastaminen

Tämä näkökulma-artikkeli, joka pohjautuu vuoden 2018 National Alopecia Areata Foundation -huippukokouksen keskusteluihin, tarkastelee uudelleen alopecia areatan syitä koskevia peruskysymyksiä. Kirjoittaja esittää, että perinteinen näkemys AA:sta yhtenäisenä sairautena ei enää vastaa tutkijoiden oppimia vaihtelevista ilmenemismuodoista ja lopputuloksista.

Tutkijat ovat nyt tunnistaneet, että tyypillinen AA:n hiustenlähtökuvio edellyttää neljää erityistä ehtoa. Ensinnäkin hiusrakoksen ympärillä täytyy olla tulehdusreaktio, joka erittää interferoni-gammaa (IFNg). Toiseksi hiusrakoksen luonnollisen immuuniprivilegion täytyy romahtaa. Kolmanneksi tapahtuu merkittävää hiusrakoksen dystrofiaa, joka johtaa hiustenlähtöön. Neljänneksi hiusrakokset taantuvat tyypillisesti ennenaikaisesti.

Erityisen kiinnostavaa on, että tutkimus osoittaa tämän AA:n hiustenlähtökuvion voivan joskus kehittyä ilman spesifiä autoimmuunivastetta hiusrakosantigeenejä vastaan. Tämä viittaa siihen, että AA ei välttämättä aina ole erillinen sairausyksikkö, vaan pikemminkin stereotyyppinen vastemalli, jonka jopa terveet hiusrakokset voivat osoittaa, jos nämä neljä ehtoa täyttyvät.

Onko alopecia areata yksi vai useita sairauksia?

Eri AA-tyyppien vaihteleva ilmeneminen ja ennuste on jo pitkään viitannut siihen, että se ei olisi yksi sairaus. Vaikka alaa jatkaa AA:n erottelua hiustenlähtöalueen laajuuden ja jakautumisen perusteella (fokaalinen, multifokaalinen, totalis, universalis, diffuusi), nämä kliiniset luokitukset eivät välttämättä heijasta taustalla olevia biologisia eroja.

Tutkimus osoittaa, että kroonistuessaan AA:n fenotyyppi muuttuu dynaamisesti. Äkillisessä, nopeasti etenevässä AA:ssa näkyy anageeninen effluvium (hiustenlähtö kasvuvaiheessa), kun taas kroonisessa AA:ssa on telogeeninen effluvium (lepäävien hiusten lähtö) ennenaikaisen eksogeenin (hiuskarvan irtoamisen) kanssa.

Tiedämme, että pelkät CD8+ T-solut voivat laukaista AA:n kaltaisia hiustenlähtölesioita, kun taas autoantigeenejä vastaan suunnatut autovasta-aineet eivät siihen pysty. Tietyt luonnollisten tappajasolujen (NK-solujen) alaryhmät voivat kuitenkin myös aiheuttaa AA-lesioita ilman spesifiä geneettistä taipumusta tai autoantigeenejä. Tämä tukee ajatusta, että epäspesifinen hiusrakosvaurio saattaa joissakin tapauksissa riittää AA:n laukaisemiseen.

Autoimmuuni vs. ei-autoimmuuni alopecia areata

Artikkeli ehdottaa autoimmuunialopecia areatan (AAA) ja ei-autoimmuunimuotojen erottelua. Vain AAA-potilailla on näyttöä spesifisestä CD8+ T-soluriippuvaisesta autoimmuunivasteesta, jossa tutkijat voivat osoittaa autoreaktiivisia T-soluja hiusrakokseen liittyviä autoantigeenejä vastaan.

Potilailla, joilla on positiivinen henkilökohtainen tai perhehistoria muista autoimmuunisairauksista, usein uusiutuvasta AA:sta tai nopeasti etenevästä AA:sta, saattaa olla suurin todennäköisyys osoittaa AAA-varianttia. Vain tässä alaryhmässä on mielekästä etsiä patogeenisiä autoantigeenejä ja autoreaktiivisia T-soluja.

Ei-AAA-muodoissa AA-vasterakenne saattaa johtua epäspesifisestä hiusrakosvauriosta, joka johtaa immuuniprivilegion romahtamiseen ja riittävään hiusrakosdystrofiaan. Tällä erotuksella on merkittäviä vaikutuksia hoitomenetelmiin, kuten artikkelissa myöhemmin käsitellään.

Parempien biomarkkereiden kriittinen tarve

Luotettavien biomarkkereiden tunnistaminen AAA-alaryhmän erottamiseksi muista AA-tyypeistä on kliinisesti ratkaisevan tärkeää. Vain autoimmuuni-AA:ssa on mielekästä kehittää parantavaa hoitoa, joka tähtää suvaitsevaisuuden palauttamiseen hiusrakosautoantigeenejä kohtaan tai autoreaktiivisten CD8+ T-solujen poistamiseen pysyvän hoidon onnistumiseksi.

Ei-autoimmuuni-AA-muodoissa oireiden hoito, joka palauttaa ja ylläpitää hiusrakoksen immuuniprivilegiota, saattaa olla riittävää. Alalla tarvitaan molekyylibiomarkkereita, jotka luotettavasti erottavat AAA-potilaat paremman ennusteen omaavista ei-autoimmuunimuodoista.

Tällä hetkellä kliiniset indikaattorit tarjoavat luotettavimman ennusteellisen informaation. Näitä ovat:

• Hiustenlähtölesioiden laajuus, jakautuminen ja eteneminen
• Ophiasiksen (nauhamainen kuvio hiusrajassa) läsnäolo
• Kynsien dystrofia tai kuoppius
• Atopian (allergiset taipumukset) läsnäolo
• Ikä ensimmäisen AA-episodin alkaessa
• Perhehistoria AA:sta tai siihen liittyvistä autoimmuunisairauksista

Kaikkien ehdotettujen molekyylibiomarkkereiden täytyy osoittaa olevan informatiivisempia, luotettavampia ja kustannustehokkaampia kuin nämä kliiniset indikaattorit.

Miksi ennuste vaihtelee niin paljon potilaiden välillä

AA-tutkimuksen täytyy selittää, miksi paitsi lesioiden laajuus ja jakautuminen myös sairauden ennuste vaihtelee merkittävästi yksilöiden välillä. Spontaani hiustenkasvun mahdollisuus vaihtelee suhteellisen korkeasta ei-atopisilla potilailla, joiden ensimmäinen episodi tapahtui murrosiän jälkeen ilman kynsidystrofiaa tai perhehistoriaa, huonoon ennen murrosikää olevilla atopisilla potilailla, joilla on perhehistoria AA:sta tai muista autoimmuunisairauksista.

Meiltä puuttuu edelleen tyydyttäviä selityksiä sille, miksi tietyt lesiokuviot (kuten ophiasis) tai kynsien osallistuminen ovat luotettavia ennusemerkkejä, tai miksi komorbiditeetit kuten Downin oireyhtymä ja lupus erythematodes liittyvät negatiiviseen ennusteeseen. Atopian molekyylipohja on edelleen heikosti ymmärretty, ja saattaa sisältää neurofysiologisia poikkeavuuksia kuten viallista beetakakkosadrenergistä signalointia, jota löytyy monista atooppisen ihottuman potilaista.

Syylä- ja eosinofiilisolut (allergioihin liittyvät immuunisolut) saattavat olla tärkeitä ymmärrettäessä, miksi atooppisilla AA-potilailla on huonompi ennuste. Tutkimus osoittaa:

• Perifollikulaaristen eosinofiilien ja syyläsolujen määrä on merkittävästi lisääntynyt monissa AA-lesionaalisissa ihonäytteissä
• Näillä klassisilla atopiaan liittyvillä immuunisoluilla saattaa olla tärkeämpi rooli AA:ssa kuin aiemmin on arvioitu
• Beetakakkosadrenergisen signaloinnin viat syylä- ja/tai eosinofiilisoluissa saattavat vaikuttaa huonompaan ennusteeseen atooppisilla AA-potilailla

CD8+ T-solujen tuolla puolen: Muut immuunijärjestelmän toimijat

Vaikka paljon tutkimusta on keskittynyt CD8+ T-soluihin, muut immuunisolut ansaitsevat huomiota. Degranuloituneiden perifollikulaaristen syyläsolujen määrä ja prosenttiosuus ovat merkittävästi korkeammat lesionaalisessa verrattuna ei-lesionaaliseen AA-ihoon. Nämä solut lisääntyvät poikkeavasti, osoittavat lisääntyneitä fyysisiä kontakteja CD8+ T-solujen kanssa ja vaihtavat immunoinhibiivisistä proinflammatorisiin, autoimmuunisuutta edistäviin fenotyyppeihin.

Hiusrakoksen mikrobiston ja sen mahdollisen dysbioosin (epätasapaino) rooli hiusrakoksen immuuniprivilegion ylläpitämisessä tai vahingoittamisessa edustaa käytännössä kartoitamatonta tutkimusaluetta AA-tutkimuksessa. Ulostemikrobistosiirtojen mahdollinen terapeuttinen vaikutus ja keskustelu suoliston dysbioosin roolista AA:ssa tukevat edelleen mikrobiologisten tekijöiden tutkimista.

Muut immuunisolut CD8+ T-solujen lisäksi vaikuttavat AA:han:

• CD4+ T-solut ohjaavat sairauden vakavuutta ja laajuutta
• Säätelevillä T-soluilla saattaa olla tärkeitä modulaatorisia rooleja
• Residentit muistisolut saattavat olla mukana AA:n uusiutumisessa samoilla alueilla
• NK-soluilla on merkittäviä toiminnallisia rooleja AA:n patobiologiassa
• Gamma- ja/tai delta-T-soluilla näyttää olevan tärkeitä, ei-antigeenispesifejä rooleja immuuniprivilegion romahduksen laukaisemisessa

Hiusrakoksen immuuniprivilegion keskeinen rooli

Kaikki näyttö viittaa siihen, että AA:n hiustenlähtökuvio ei kehity ilman hiusrakoksen suhteellisen fysiologisen immuuniprivilegion romahtamista. Terapeuttisesti suurin haaste pysyy immuuniprivilegion romahtamisen estämisessä (pysäyttää eteneminen) ja sen pysyvässä palauttamisessa (mahdollistaa uudelleenkasvun ilman välitöntä uudelleenhyökkäystä).

JAK-estäjät todennäköisesti saavuttavat tämän tehokkaasti – vaikkakaan ei kaikilla potilailla, tyypillisesti vain väliaikaisesti ja mahdollisilla haittavaikutuksilla. Ylin prioriteetti tulisi olla yleisesti tehokkaiden, hyvin siedettyjen, kustannustehokkaiden immuuniprivilegion suojelijoiden kehittämisessä ja ymmärtämisessä, miten hiusrakokset tuottavat tällaisia aineita.

Lupaavia kandidaattilääkkeitä ovat topikaalinen FK506 (takrolimuusi) ajoneuvoissa, jotka toimittavat tehokkaan lääkepitoisuuden hiusrakoksiin, ja systemaattiset "supertehokkaat" alfa-melanosyyttia stimuloivat hormonianalogit. Viehättävin strategia saattaa olla topikaalisten aineiden kehittäminen, jotka nostavat endogeenisten immuuniprivilegion suojelijoiden kuten alfa-MSH:n, TGFb1/2:n, IL-10:n ja VIP:n (vasaaktiivinen intestinalinen peptidi) tuotantoa.

Mitä tämä merkitsee tuleville hoidoille

Tämä uusi ymmärrys viittaa siihen, että tulevan AA-hoidon tulisi olla räätälöity kunkin potilaan spesifiseen patogeneesireittiin. Tämä vaatisi diagnostisia biomarkkereita, jotka tunnistavat AA-vasterakenteen taustalla olevat eri reitit yksittäisissä potilaissa.

Koska AA on syvästi territoriaalista (sijaintispesifiä), tämä todennäköisesti vaatii ihobiopsioita, veri/seerumibiomarkkereiden toimilla apuparametreina. Perimmäinen tavoite on hallita hiusrakoksen immuuniprivilegion suojelemista ja palauttamista, mikä edustaisi merkittävää edistystä AA-hoidossa.

Keskeisiä hoitovaikutuksia ovat:

1. Autoimmuuni-AA saattaa vaatia hoitoja, jotka palauttavat suvaitsevaisuuden spesifejä autoantigeenejä kohtaan
2. Ei-autoimmuunimuodot saattavat vastata hoitoihin, jotka ylläpitävät immuuniprivilegiota kohdistamatta spesifeihin immuunireitteihin
3. Lyhyet JAK-estäjäkurssit saattavat olla perusteltavia jopa ei-AAA-potilailla, joilla on laajaa, hoidolle vastarintaa osoittavaa hiustenlähtöä
4. Pitkäaikaista systemaattista hoitoa ei välttämättä voida perustella ei-AAA-alaryhmässä uusiutumisen vuokri hoidon keskeyttämisen jälkeen
5. Hoidon tulisi olla personoitua kunkin potilaan spesifisen patogeneesireitin perusteella

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Alopecia areatan kehittyvä patogeneesi: Suuret avoimet kysymykset

Kirjoittaja: Ralf Paus

Julkaisu: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10

DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen johtavasta dermatologia-aikakauslehdestä. Alkuperäinen näkökulma-artikkeli julkaistiin osana National Alopecia Areata Foundationin sponsorimaan liitettä heidän vuoden 2018 huippukokouksensa jälkeen.