Kantasolusiirto osoittaa merkittäviä etuja aktiivista sekundaariprogressiivista MS-tautia sairastavilla potilailla

Sisällysluettelo

• Johdanto: Sekundaariprogressiivisen MS-taudin ymmärtäminen ja hoidon haasteet
• Tutkimusmenetelmät: Miten tutkimus suoritettiin
• Keskeiset löydökset: Yksityiskohtaiset tulokset ja tilastot
• Kliiniset implikaatiot: Mitä tämä tarkoittaa potilaille
• Tutkimuksen rajoitukset: Mitä tutkimus ei pystynyt todistamaan
• Suositukset: Toimintaan ohjaava neuvonta potilaille
• Lähdetiedot

Johdanto: Sekundaariprogressiivisen MS-taudin ymmärtäminen ja hoidon haasteet

Sekundaariprogressiivinen multippeliskleroosi (SPMS) on MS-taudin haastava vaihe, jossa potilaat kokevat neurologisen vamman asteittaista kertymistä ilman, että välttämättä esiintyy näkyviä relapsseja. Tämä vammautumisen eteneminen heikentää merkittävästi elämänlaatua ja arjen toimintakykyä. Vaikka taudin tarkkoja mekanismeja ei vielä täysin tunneta, viimeaikaiset tutkimusnäytöt viittaavat keskushermoston paikalliseen tulehdukseen, joka aiheuttaa hermovaurioita ilman relapsien ilmiasua.

Nykyiset tautimuuntavat hoidot tarjoavat vain vähäisiä etuja SPMS-potilaille. Tehokkaimmatkin lääkkeet viivästyttävät vammautumisen etenemistä vain noin 19 päivää vuodessa, mikä korostaa tarpetta kehittää tehokkaampia hoitomuotoja tälle potilasryhmälle.

Autologinen hemopoieettinen kantasolusiirto (AHSCT) on noussut lupaavaksi hoidoksi aggressiivisen MS-tauden muodoille. Toimenpiteessä potilaan omat veren kantasolut kerätään, minkä jälkeen intensiivisellä kemoterapialta ”nollataan” immuunijärjestelmä, ennen kuin kantasolut palautetaan uuden, MS-tautia aiheuttavista autoimmuunipoikkeavuuksista vapaan immuunijärjestelmän rakentamiseksi.

Tutkimusmenetelmät: Miten tutkimus suoritettiin

Italialainen monikeskustutkimus vertaili 79 aktiivista SPMS-tautia sairastaneen potilaan, joille tehtiin AHSCT vuosina 1997–2019, ja 1 975 Italian MS-rekisterin potilaan, joita hoidettiin muilla tautimuuntavilla lääkityksillä. Vaikka kyseessä ei ollut satunnaistettu tutkimus, tutkijat käyttivät kehittyneitä tilastollisia menetelmiä varmistaakseen ryhmien vertailukelpoisuuden.

Potilaat valittiin mukaan, jos he aloittivat hoidon SPMS-diagnoosin jälkeen, heillä oli perustason EDSS-pisteet tallennettuna ja vähintään yksi seurantakäynti. Kontrolliryhmään kuuluvia potilaita hoidettiin eri tautimuuntavilla lääkityksillä: beetainterferoneilla (24 %), atsatiopriinilla (13 %), glatrameeriasetaatilla (13 %), mitoksantronilla (11 %), fingolimodilla (9 %), natalizumabilla (7 %), metotreksaatilla (6 %), teriflunomidilla (6 %), syklofosfamidilla (6 %), dimetyylifumaraatilla (4 %) ja alemtuzumabilla (1 %).

Siirtotoimenpide sisälsi kantasolujen keräämisen verestä syklofosfamidin ja filgrastimin avulla. Useimmat potilaat (64/79) saivat BEAM-ehdollistusreitin (BCNU, sytosiini-arabinosisidi, etoposidi ja melfalaani) yhdistettynä antitymosyyttiglobuliiniin (ATG), kun taas muille annettiin erilaisia ehdollistusprotokollia lääkärin arvion ja potilaan tilanteen mukaan.

Tutkijat käyttivät kahta tilastollista menetelmää valintavääristymän vähentämiseksi: propensity score -sovitusta (vertailukelpoisten ryhmien muodostaminen potilaiden ominaisuuksien perusteella) ja overlap-painotusta (kaikkien potilaiden sisällyttäminen tilastolliseen analyysiin eroja säädellen). Menetelmissä huomioitiin ikä, sukupuoli, perustason vamma, aiemmat hoidot, relapsitaajuus, taudin kesto ja hoidon alkamisvuosi.

Keskeiset löydökset: Yksityiskohtaiset tulokset ja tilastot

Tutkimus paljasti huomattavia eroja hoitomenetelmien välillä useilla tulosparemetreilla. Merkittävimmät löydökset olivat:

Vammautumisen eteneminen

AHSCT-hoidetuilla potilailla vahvistetun vammautumisen etenemiseen kului merkitsevästi enemmän aikaa. Hazard-suhde oli 0,50 (95 % CI: 0,31–0,81; p=0,005), mikä tarkoittaa, että siirron saaneilla potilailla riski vammautumisen etenemiselle oli 50 % alhaisempi verrattuna muilla tautimuuntavilla lääkityksillä hoidettuihin.

Kolmen vuoden kuluttua hoidon aloituksesta 71,9 % AHSCT-potilaista oli vapaana vammautumisen etenemisestä (95 % CI: 58,5–81,5 %) verrattuna 58,1 %:iin muilla lääkityksillä hoidetuista (95 % CI: 50,3–64,9 %). Viiden vuoden kohdalla ero kasvoi: 61,7 % siirtopotilaista oli etenemisvapaita (95 % CI: 47,5–73,1 %) verrattuna 46,3 %:iin perinteisillä hoidoilla hoidetuista (95 % CI: 37,4–54,5 %).

Vammautumisen parantuminen

Merkittävin löydös oli vammautumisen merkitsevä parantuminen AHSCT-potilailla. Parantumisaste oli 4,21 kertaa korkeampi verrattuna muilla tautimuuntavilla lääkityksillä hoidettuihin (HR=4,21; 95 % CI: 2,42–7,33; p<0,001).

Vuoden kuluttua hoidosta 30,2 % AHSCT-potilaista oli kokenut mitattavan vammautumisen parantumisen (95 % CI: 20,6–42,8 %) verrattuna 3,4 %:iin muilla lääkityksillä hoidetuista (95 % CI: 1,6–7,0 %). Kolmen vuoden kohdalla 38,8 % siirtopotilaista ylläpiti parantumista (95 % CI: 28,0–51,9 %) verrattuna 7,8 %:iin perinteisillä hoidoilla hoidetuista (95 % CI: 4,6–12,7 %).

Vuosittaiset relapsitaajuudet

AHSCT-potilailla relapsitaajuudet olivat dramaattisesti alhaisemmat. Kahden ensimmäisen seurantavuoden aikana vuosittainen relapsitaajuus oli 0,024 (95 % CI: 0–0,051) siirtoryhmässä verrattuna 0,32:een (95 % CI: 0,24–0,39) muussa tautimuuntavaa hoitoa saaneessa ryhmässä. Tämä vastaa 92,5 %:n vähennystä relapsiriskissä (RR=0,075; 95 % CI: 0,023–0,24; p<0,001).

Koko seuranta-ajan vuosittainen relapsitaajuus pysyi merkitsevästi alhaisempana AHSCT-potilailla: 0,020 (95 % CI: 0,006–0,034) verrattuna 0,45:een (95 % CI: 0,36–0,55) muussa tautimuuntavaa hoitoa saaneessa ryhmässä, mikä vastaa 95,6 %:n vähennystä relapsiriskissä (RR=0,044; 95 % CI: 0,021–0,091; p<0,001).

Vammautumisen kehityskulku

EDSS-pisteiden pitkittäisanalyysi paljasti huomattavan erilaiset vammautumisen kehityskulkuryhmien välillä. AHSCT-potilailla vammautumisen taso pysyi vakiona arvioidulla vuosittaisella EDSS-muutoksella -0,013 pistettä vuodessa (95 % CI: -0,087–0,061), mikä viittaa tilanteeseen ilman merkitsevää etenemistä. Sitä vastoin muilla tautimuuntavilla lääkityksillä hoidetuilla potilailla vammautumisen taso nousi tasaisesti arvioidulla vuosittaisella muutoksella +0,157 pistettä vuodessa (95 % CI: 0,117–0,196). Ero ryhmien välillä oli erittäin tilastollisesti merkitsevä (p<0,001).

Kliiniset implikaatiot: Mitä tämä tarkoittaa potilaille

Löydöksillä on merkittäviä vaikutuksia aktiivisen sekundaariprogressiivisen MS-taudin hoitoon. Tutkimus tarjoaa vahvimmat toistaiseksi saatavilla olevat todisteet siitä, että AHSCT voi muuttaa SPMS-taudin luonnollista kulkua paitsi hidastamalla vammautumisen etenemistä, myös mahdollistaen neurologisen paranemisen merkittävässä osassa potilaita.

Aktiivista SPMS-tautia sairastaville potilaille, joilla on relapsseja tai MRI-aktiivisuutta perinteisistä hoidoista huolimatta, AHSCT voi olla muunnoshoito. Dramaattinen relapsien väheneminen (yli 90 %) ja vammautumisen parantuminen yli kolmanneksella potilaista viittaavat siihen, että varhainen AHSCT-hoito saattaa estää peruuttamattomien neurologisten vaurioiden kertymisen.

Vammautumisen pysyvyys AHSCT-potilailla verrattuna tasaisesti eteneviin perinteisillä hoidoilla hoidettuihin viittaa siihen, että AHSCT voi tarjota pitkäaikaista taudin hallintaa, joka ylittää nykyisten lääkkeiden tarjoaman. Tämä on erityisen tärkeää SPMS-potilaille, joilla vammautumisen taso tyypillisesti heikkenee hoidosta huolimatta.

On kuitenkin huomioitava, että seitsemän potilasta (8,9 %) siirtoryhmässä tarvitsi lisää tautimuuntavaa lääkitystä AHSCT-hoidon jälkeen, keskimäärin 2,2 vuotta siirrosta. Tämä viittaa siihen, että vaikka AHSCT tarjoaa vankkoja ja pitkäkestoisia etuja useimmille, jotkut potilaat saattavat silti tarvita lisähoitoa, mikä korostaa jatkuvan seurannan tärkeyttä.

Tutkimuksen rajoitukset: Mitä tutkimus ei pystynyt todistamaan

Vaikka tulokset ovat vakuuttavia, tutkimuksessa on useita rajoituksia. Koska kyseessä ei ollut satunnaistettu vaan observaatiotutkimus, kehittyneistä tilastollisista menetelmistä huolimatta mitattomat tekijät voivat vaikuttaa tuloksiin.

Tutkimuspopulaatio oli suhteellisen pieni (79 AHSCT-potilasta), ja hoito toteutettiin 14 eri keskuksessa hieman vaihtelevin protokollin. Useimmat potilaat saivat BEAM+ATG-reitin, mutta osa sai vaihtoehtoisia ehdollistusreittejä, mikä voi vaikuttaa tuloksiin.

MRI-dataa ei ollut saatavilla useimmille kontrolliryhmän potilaille, joten MRI-aktiivisuutta ei voitu täysin huomioida tilastollisissa säätelyissä. Tämä on tärkeää, sillä MRI-aktiivisuus voi vaikuttaa sekä hoitopäätöksiin että tuloksiin.

Seuranta-aika vaihteli potilaiden välillä, eikä pitkäaikaistuloksia yli 10 vuoden jälkeen ole vielä saatavilla. Lisäksi tutkimus keskittyi erityisesti ”aktiivista” SPMS-tautia sairastaviin potilaisiin (joilla on viimeaikaisia relapsseja tai MRI-aktiivisuutta), joten tulokset eivät välttämättä päde ei-aktiivista SPMS-tautia sairastaviin.

Lopuksi, kuten kaikissa observaatiotutkimuksissa, voi olla mitattomia sekoittavia tekijöitä, joita tilastolliset menetelmät eivät täysin pystyneet huomioimaan.

Suositukset: Toimintaan ohjaava neuvonta potilaille

Aktiivista sekundaariprogressiivista MS-tautia sairastavien potilaiden tulisi harkita seuraavaa:

1. Keskustele AHSCT-hoidosta neurologisi kanssa, jos sinulla on aktiivista SPMS-tautia ja relapsseja tai MRI-aktiivisuutta perinteisistä hoidoista huolimatta. Tämä voi olla erityisen relevanttia nuoremmille potilaille, joilla on aggressiivisempi tauti.
2. Hae arviointi erikoistuneesta MS-keskuksesta, jolla on kokemusta sekä MS-taudin hoidosta että kantasolusiirroista, määrittääksesi, oletko sopiva ehdokas toimenpiteeseen.
3. Ymmärrä riskit ja hyödyt – Vaikka AHSCT osoittaa vaikuttavaa tehoa, siihen liittyy merkittäviä riskejä, kuten infektiot, hedelmättömyys ja muut komplikaatiot, jotka on punnittava huolellisesti mahdollisia hyötyjä vastaan.
4. Harkitse ajoitusta huolellisesti – Varhainen interventio SPMS-taudin aktiivisessa vaiheessa saattaa tarjota parhaan mahdollisuuden estää peruuttamattoman vammautumisen kertyminen.
5. Pidä realistiset odotukset – Vaikka monet potilaat kokevat merkittäviä hyötyjä, tulokset vaihtelevat, ja jotkut saattavat silti tarvita lisähoitoja siirron jälkeen.
6. Osallistu jatkuvaan seurantaan – Säännöllinen seuranta on välttämätöntä jopa onnistuneen siirron jälkeen mahdollisen taudin uusiutumisen tai myöhäiskomplikaatioiden havaitsemiseksi.

Tutkimus edustaa tärkeää askelta eteenpäin sekundaariprogressiivisen MS-taudin hoidossa tarjoten toivoa tehokkaammasta hoidosta. Kuten aina, hoitopäätökset tulisi tehdä yhteistyössä potilaan ja terveydenhuollon ammattilaisten kanssa potilaan yksilöllisten olosuhteiden, mieltymysten ja riskinsietokyvyn perusteella.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Hematopoieettinen kantasolusiirto aktiivista toissijaista progressiivista multippeliskleroosia sairastavilla potilailla

Kirjoittajat: Giacomo Boffa, MD; Alessio Signori, PhD; Luca Massacesi, MD; Alice Mariottini, MD, PhD; Elvira Sbragia, MD; Salvatore Cottone, MD; Maria Pia Amato, MD; Claudio Gasperini, MD, PhD; Lucia Moiola, MD, PhD; Stefano Meletti, MD, PhD; Anna Maria Repice, MD; Vincenzo Brescia Morra, MD; Giuseppe Salemi, MD; Francesco Patti, MD; Massimo Filippi, MD; Giovanna De Luca, MD; Giacomo Lus, MD; Mauro Zaffaroni, MD; Patrizia Sola, MD, PhD; Antonella Conte, MD, PhD; Riccardo Nistri, MD; Umberto Aguglia, MD; Franco Granella, MD; Simonetta Galgani, MD; Luisa Maria Caniatti, MD; Alessandra Lugaresi, MD, PhD; Silvia Romano, MD, PhD; Pietro Iaffaldano, MD; Eleonora Cocco, MD; Riccardo Saccardi, MD; Emanuele Angelucci, MD; Maria Trojano, MD; Giovanni Luigi Mancardi, MD; Maria Pia Sormani, PhD; ja Matilde Inglese, MD, PhD

Julkaisu: Neurology 2023;100:e1109-e1122. doi:10.1212/WNL.0000000000206750

Huomio: Tämä potilasyhteisölle suunnattu artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen Italian BMT-MS-tutkimusryhmältä ja Italian MS-rekisteristä, johon osallistui 79 AHSCT-potilasta (autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto) ja 1 975 muilla sairaudenmukautuvilla hoitoilla hoidettua potilasta.