Lasten aivokasvaimet: Uudet luokitukset ja hoitomenetelmät

Sisällysluettelo

• Johdanto: Miksi tämä tutkimus on tärkeää
• Uusi aivokasvainten luokitusjärjestelmä
• Lasten matala-asteiset glioomat
• Pilosyyttiset astrosytoomat
• Lasten korkea-asteiset glioomat
• Ependymoomat
• Embrionaaliset kasvaimet ja medulloblastoomat
• Mitä tämä tarkoittaa potilaille ja perheille
• Tutkimuksen rajoitukset
• Suositukset perheille
• Lähdetiedot

Johdanto: Miksi tämä tutkimus on tärkeää

Aivokasvaimet ovat merkittävä terveyshaaste lapsilla. Ne ovat yleisimmät kiinteät kasvaimet ja johtava syöpäkuoleman aiheuttaja tässä ikäryhmässä. Keskushermoston kasvaimet muodostavat 20 % kaikista lasten syövistä ja ovat toiseksi yleisimmät leukemiaa seuraavina. Keskimääräinen vuotuinen ilmaantuvus Yhdysvalloissa on 5,65 tapausta 100 000 lapsessa (vastasyntyneestä 14-vuotiaaseen), ja kuolleisuus on 0,72 100 000 lapsessa.

Viimeaikaiset edistysaskeleet diagnostiikassa ja hoidossa ovat parantaneet selviytymistä ja elämänlaatua monilla nuorilla potilailla. Kuitenkin ennuste on edelleen huono monilla aivokasvainpotilailla, ja hoidoilla on usein pitkäaikaisia sivuvaikutuksia. Tässä artikkelissa selitetään suurimmat muutokset lasten aivokasvainten luokittelussa ja hoidossa, keskittyen yleisimpiin tyyppeihin, joita perheet todennäköisesti kohtaavat.

Uusi aivokasvainten luokitusjärjestelmä

Maailman terveysjärjestön viides painos keskushermoston kasvainten luokituksesta (WHO CNS5), julkaistu 2021, toi merkittäviä muutoksia aivokasvainten luokitteluun. Uusi järjestelmä korostaa molekyylidiagnostiikan piirteitä perinteisten mikroskooppisten luokitusten rinnalla.

Tämä hybridimenetelmä yhdistää molekyylibiomarkkerit perinteisiin histologisiin (kudosmikroskooppisiin), ultrarakenteellisiin ja immunohistokemiallisiin piirteisiin. Vaikka nämä muutokset saattavat vaikuttaa uudelleennimeämisiltä ei-asiantuntijoille, ne heijastavat tärkeää suuntausta diagnostiikassa kohti geneettisten piirteiden perusteella tapahtuvaa luokittelua, mikä usein ohjaa ennustetta ja tarjoaa mahdollisia hoitokohteita.

Uusi järjestelmä esittelee 22 ainutlaatuista kasvaintyyppiä monine spesifeine molekyylimuutoksineen. Joidenkin nimistö on melko monimutkaista, kuten "diffuusi lastentyyppinen korkea-asteinen gliooma, H3 villityyppi ja IDH villityyppi" sekä "desmoplastinen myksoidinen käpyrauhasen alueen kasvain, SMARCB1-mutaatio".

On tärkeää huomioida, että molekyyliprofilointi ei ole laajasti saatavilla kehitysmaissa, ja jopa Yhdysvalloissa kattava geneettinen testaus (eksomi- ja genomisekvensointi) voi viedä viikkoja. Hoito saattaa joudutta aloittamaan ennen kuin molekyylidiagnostiikka on valmis, mikä luo kuilun kasvainbiologian ymmärtämisen ja näiden oivallusten soveltamisen välille kliinisessä käytännössä.

Lasten matala-asteiset glioomat

Matala-asteiset glioomat ovat yleisimmät lasten aivokasvaimet, muodostaen noin kolmanneksen kaikista tapauksista, kun glioneuronaaliset ja neuroniset kasvaimet sisällytetään. Toisin kuin aikuisten matala-asteiset glioomat, jotka usein muuntuvat korkea-asteisiksi, lasten matala-asteiset glioomat harvoin käyvät läpi tällaista muutosta.

Alkuhoito useimmille lasten matala-asteisille glioomille on leikkaus, jolla varmistetaan kudosdiagnoosi ja saavutetaan maksimaalinen turvallinen poisto. Suuressa kansainvälisessä tutkimuksessa lasten matala-asteisten glioomien 5 vuoden etenevyysvapaa selviytyminen oli 69 %, ja kokonaisselviytyminen oli rohkaiseva 95 %.

Kasvaimen etenemisen riskitekijät sisältävät:

• Nuori ikä diagnoosivaiheessa
• Epätäydellinen kirurginen poisto
• Fibriilliset histologiset piirteet (spesifinen mikroskooppinen ulkomuoto)
• Sijainti hypotalamuksessa tai näköhermon risteyksessä

Täydellinen kirurginen poisto ei usein ole mahdollista, erityisesti aivojen keskiviivan syvällä sijaitseville kasvaimille. Monet näistä kasvaimista kasvavat hitaasti, ja tarkkailu säännöllisillä aivokuvauksilla on joskus vaihtoehto. Sädehoito on tehokasta uusiutuville tai jäännös-matala-asteisille glioomille, 5 vuoden etenevyysvapaa selviytyminen 71 % ja kokonaisselviytyminen 93 %.

Kasvaimen etenemisriskin omaavat lapset iän, sijainnin ja geneettisten piirteiden perusteella hoidetaan usein kemoterapialla säteilyhoidon neurotoksisista vaikutuksista kehittyviin aivoihin huolestuneena. Tehokkaita kemoterapeuttisia lääkkeitä ovat:

1. Vinkristiini
2. Karboplatiini
3. Vinblastiini
4. 6-tioguaniiini
5. Prokarbasiini
6. Lomustiini
7. Cisplatiini
8. Etoposidi
9. Irinotekaani

Tutkimus on tunnistanut tärkeitä molekyylimuutoksia MAPK-signaalireitillä (solunsisäinen signaalijärjestelmä, joka säätelee kasvua). Useimmilla matala-asteisilla glioomilla on yksi tai useampi muutos tällä reitillä, mukaan lukien:

• BRAF-onkogeenin mutaatio tai fuusio
• NF1-mutaatio (liittyy neurofibromatoosi tyyppiin 1)
• Fibroblastien kasvutekijäreseptori 1 -mutaatio
• NTRK-perheen fuusiot

Kaksi yleistä BRAF-muutosta on erityisen tärkeitä:

• BRAF V600E-pistemutaatio (löytyy 15-20 % matala-asteisista glioomista)
• KIAA1549-BRAF-fuusio (löytyy 80 % pilosyyttisistä astrosytoomista)

Uudet kohdennetut hoidot nimeltä BRAF-estäjät (dabrafenib) ja MEK-estäjät (trametiniibi ja selumetiniibi) osoittavat lupaavia tuloksia. BRAF-mutaatiolla omaavilla matala-asteisilla glioomapotilailla, erityisesti niillä, joilla on tumorisuppressorigeeni CDKN2A:n homotsygoottinen deleetio, on huono vaste perinteiseen kemoradioterapiaan. Kuitenkin BRAF-esto on johtanut alku- ja kestäviin vastekkeisiin kliinisissä kokeissa.

Pilosyyttiset astrosytoomat

Pilosyyttiset astrosytoomat ovat yleisimmät lasten astrosytoomat, muodostaen noin 20 % aivokasvaimista lapsilla, nuorilla ja alle 20-vuotiailla. Nämä kasvaimet ovat yleensä hitaasti kasvavia ja hyvin rajattuja, 10 vuoden selviytyminen ylittää 90 %.

Useimmat pilosyyttiset astrosytoomat sijaitsevat pikkuaivossa ja suprasellaarisella alueella, vaikka ne voivat esiintyä muualla aivoissa. Vaikka ne harvoin käyvät läpi pahanlaatuista muuntumista ja niillä on yleensä suotuisa ennuste, noin 20 %:lla on huono lopputulos paikallisella uusiutumisella tai leviämisellä.

KIAA1549-BRAF-fuusio esiintyy 80-90 % pilosyyttisistä astrosytoomista, erityisesti takaraivontontossa sijaitsevissa, ja saattaa liittyä parantuneeseen kokonaisselviytymiseen.

Lasten korkea-asteiset glioomat

Lastentyyppiset korkea-asteiset glioomat muodostavat 10 % lasten aivokasvaimista ja niillä on huono ennuste. Leikkauksesta ja adjuvanttihoidosta huolimatta 70-90 % sairastuneista lapsista kuolee 2 vuoden kuluessa diagnoosista. Termi "glioblastooma" on poistettu lasten kasvainten luokituksesta uudessa WHO-järjestelmässä, mikä heijastaa parempaa ymmärrystä näiden kasvainten ainutlaatuisesta biologiasta lapsilla.

Tutkijat ovat tunnistaneet neljä päätyyppiä lasten korkea-asteisista glioomista:

1. Diffuusit keskiviivaglioomat - Erityisen aggressiivisia kasvaimia, jotka vaikuttavat pieniin lapsiin, usein aivorungossa
2. Diffuusit aivolohkoglioomat, H3G34-mutaatio - Esiintyvät aivolohkoissa vanhemmilla lapsilla ja nuorilla aikuisilla
3. Diffuusi lastentyyppinen korkea-asteinen gliooma, H3 villityyppi ja IDH villityyppi - Aggressiivisia kasvaimia, jotka yleensä löytyvät aivolohkoista
4. Vauvatyypin aivolohkogliooma - Erilliset kasvaimet vastasyntyneillä ja vauvoilla, usein kohdennettavissa olevine geeni fuusioineen

Ajuri mutaatioiden tunnistaminen histoni H3-geeniperheessä edustaa merkittävää edistysaskelta. Potilailla, joilla on diffuusit keskiviiva- tai aivolohkoglioomat, somaattiset mutaatiot vähentävät metylointia ja estävät normaalia soluerilaatumista, edistäen kasvainmuodostusta.

Vakiohoito on fokaali palliatiivinen sädehoito, mutta pitkäaikainen selviytyminen pysyy huonona ilman merkittävää parannusta tuloksissa viimeisen 50 vuoden aikana. Lasten korkea-asteisten glioomien 3 vuoden tapahtumavapaa selviytyminen ja kokonaisselviytyminen ovat vain 10 % ja 20 %.

Ennuste silta-aihon diffuusille keskiviivaglioomalle on erityisen tuhoisa, mediaaniselviytyminen vain 4 kuukautta ilman sädehoitoa ja vain 8-11 kuukautta sädehoidon kanssa. Uusia kohdennettuja hoitoja, mukaan lukien histonideasetylaasi (HDAC) estäjät kuten panobinostaatti ja fimepinostaatti, tutkitaan kliinisissä kokeissa immunoterapiamenetelmien ohella.

Ependymoomat

Ependymoomat ovat kolmanneksi yleisimmät lasten aivokasvaimet glioomien ja medulloblastoomien jälkeen, muodostaen 5-10 % lasten keskushermoston kasvaimista. Noin 90 % on kraniaalisia, useimmat syntyvät takaraivontontossa, ja loput ovat selkäydinpaikallisia.

Näiden kasvainten luokittelu perustuu histologisiin piirteisiin, molekyylipiirteisiin ja sijaintiin, ja vähintään yhdeksän molekyylityyppiä on tunnistettu. Luokitusjärjestelmää on muutettu, koska edellinen histologinen luokitus ei korreloinut hyvin ennusteen kanssa.

Ependymoomat luokitellaan nyt asteisiin 1, 2 tai 3 anaplasian asteen (epänormaali solun ulkomuoto) mukaan. Harvinainen subependymooma on aste 1, kun taas myksopapillaarinen ependymooma luokitellaan nyt asteeseen 2 perinteisten selkäydinependymoomien kaltaisten uusiutumisasteiden vuoksi.

Supratentoriaaliset ependymoomat (telttakalvon yläpuolella) luokitellaan kahden onkogeenisen molekyylifuusion perusteella:

• ZFTA-fuusio (aiemmin nimeltään C11orf95-RELA-fuusio) - esiintyy 70 % tapauksista
• YAP1-fuusio - esiintyy 30 % tapauksista

Takaraivontonton ependymoomat jaetaan kahteen päätyyppiin:

• PFA-kasvaimet - esiintyvät pääasiassa vauvoilla, sijaitsevat lateraalisesti, huonompi ennuste
• PFB-kasvaimet - esiintyvät vanhemmilla lapsilla, yleensä parempi ennuste

Leikkaus- ja sädehoidon edistymisestä huolimatta lasten ependymoomien pitkäaikainen ennuste pysyy huonona, 10 vuoden kokonaisselviytyminen 50 % ja etenevyysvapaa selviytyminen vain 30 %.

Embrionaaliset kasvaimet ja medulloblastoomat

Embrionaaliset kasvaimet ovat heterogeeninen ryhmä pahanlaatuisia keskushermoston kasvaimia, jotka vaikuttavat ensisijaisesti pieniin lapsiin, muodostaen noin 20 % lasten aivokasvaimista. Nämä kasvaimet luokiteltiin aiemmin primitiivisiksi neuroepiteelikasvaimiksi (PNET), mutta molekyyliprofilointi on johtanut uudelleenluokitteluun geneettisten ajureiden perusteella.

Katetermi "PNET" on korvattu termillä "CNS-embryonaalinen kasvain", korostaen molekyylierilaatumista. Kaksi päätyyppiä ovat medulloblastoomat ja muut CNS-embryonaaliset kasvaimet, eroteltuna integroitujen histomolekulaaristen kriteerien perusteella.

Medulloblastoomat luokitellaan nyt neljään molekyylisesti määriteltyyn ryhmään:

• WNT-aktivoitu medulloblastooma (10 % tapauksista)
• SHH-aktivoitu medulloblastooma, TP53 villityyppi tai mutaatio (30 % tapauksista)
• Ei-WNT, ei-SHH medulloblastooma (60 % tapauksista)

Jokaisella alatypillä on erilliset ikäjakaumat, kasvainpaikat, metastasointikuviot ja genomiprofiilit, jotka vaikuttavat hoitomenetelmiin ja ennusteeseen.

Mitä tämä tarkoittaa potilaille ja perheille

Lasten aivokasvainten luokittelun molekyylibiologinen vallankumous merkitsee merkittävää kehitystä potilaille ja heidän perheilleen. Uusi luokittelujärjestelmä tarkoittaa, että diagnoosi tarkentuu, mikä voi johtaa kohdennettumpiin hoitoihin ja parempaan ennusteen ymmärtämiseen.

Matala-asteisille glioomille viiden vuoden 95 %:n kokonaiseloonjäämisprosentti on rohkaiseva uutinen. Spesifisten geneettisten muutosten tunnistaminen mahdollistaa kohdennettujen hoitomuotojen käytön, jotka voivat olla tehokkaampia ja vähemmän myrkyllisiä kuin perinteinen kemoterapia.

Korkea-asteisilla glioomilla vaikka hoitotulokset pysyvät heikkoina, spesifisten molekyylialatyyppien tunnistaminen tarjoaa mahdollisuuksia kohdennettujen hoitojen kehittämiseen. HDAC-estäjiä, immunoterapiaa ja muita uusia lähestymistapoja tutkivat kliiniset tutkimukset tarjoavat toivoa tulevaisuuden parannuksista.

Kasvainten uudelleenluokittelu tarkoittaa, että perheet saattavat kuulla uutta terminologiaa lastensa diagnoosia käsiteltäessä. On tärkeää pyytää terveydenhuollon ammattilaisia selittämään, mitä nämä termit tarkoittavat käytännössä hoidon ja ennusteen kannalta.

Tutkimuksen rajoitukset

Tämä katsausartikkeli tunnistaa useita tärkeitä rajoituksia lasten aivokasvainten nykyisessä ymmärtämisessä ja hoidossa. Molekyyliprofiloinnit eivät ole laajasti saatavilla kehitysmaissa, mikä luo eroja tarkkojen diagnoosien saatavuudessa.

Jälkeenkehitysmaissakin kuten Yhdysvalloissa kattava geneettinen testaus voi kestää viikkoja, ja hoito täytyy usein aloittaa ennen kuin molekyylitulokset ovat saatavilla. Tämä luo kuilun tieteellisen ymmärryksen ja kliinisen soveltamisen välille.

Uusi 22 kasvaintyyppiä ja monimutkaista molekyyliterminologiaa sisältävä luokittelujärjestelmä voi olla haastava sekä erikoistuneille että ei-erikoistuneille lääkäreille. Osa käsitellyistä kohdennetuista hoidoista on vielä kliinisissä tutkimuksissa eikä laajasti saatavilla.

Lisäksi vaikka molekyyliluokittelu tarjoaa tarkempaa ennusteinformaatiota, näihin uusiin luokitteluihin perustuvat hoitokäytännöt ovat vielä kehittymässä, ja monille vasta määritellyille alatyyypeille pitkän aikavälin hoitotulokset eivät ole vielä täysin vakiintuneet.

Suositukset perheille

Lapsen aivokasvaindiagnoosin kohdanneille perheille suosittelemme:

1. Hakeutukaa erikoistuneeseen lasten neuro-onkologian keskukseen, jolla on kokemus uusimmista luokittelujärjestelmistä ja hoitomenetelmistä
2. Kysykää lapsenne kasvaimen molekyylitutkimuksista hoidon suuntaamiseksi
3. Tiedustelkaa kliinisistä tutkimuksista, jotka voivat tarjota pääsyn kohdennettuihin hoitoihin
4. Pyydäkää selkeitä selityksiä kaikille lapsenne diagnoosissa käytetyille uusille termeille
5. Keskustelkaa sekä lyhyen että pitkän aikavälin vaikutuksista hoitovaihtoehdoissa, mukaan lukien mahdolliset sivuvaikutukset
6. Hyödyntäkää tukipalveluita kuten psykologista tukea, opetusmateriaaleja ja yhteyksiä muihin perheisiin
7. Pitäkää toivo yllä - kasvainten ymmärtäminen kehittyy nopeasti, mikä johtaa jatkuvasti paraneviin hoitotuloksiin

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Brain Tumors in Children
Tekijät: Alan R. Cohen, M.D. (Department of Neurosurgery, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore)
Toimittaja: Allan H. Ropper, M.D.
Julkaisu: The New England Journal of Medicine 2022;386:1922-31
DOI: 10.1056/NEJMra2116344

Tämä potilasyhteisölle suunnattu artikkeli perustuu The New England Journal of Medicine -lehden vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii tekemään monimutkaisen lääketieteellisen informaation saavutettavaksi potilaille ja perheille säilyttäen alkuperäisen julkaisun tieteellisen tarkkuuden ja yksityiskohdat.