Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma: Kattava potilasopas

Sisällysluettelo

• Johdanto: Mikä on DLBCL?
• DLBCL:n diagnosointi
• Molekyylityypit ja luokittelu
• DLBCL:n esiintyvyys ja riskitekijät
• Stadionointi ja vaste-arviointi
• Ennusteeseen vaikuttavat tekijät ja selviytymisasteet
• Hoitomenetelmät
• Pitkäaikaisseuranta ja komplikaatiot
• Tulevaisuuden suunnat ja tutkimus
• Lähdetiedot

Johdanto: Mikä on DLBCL?

Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) on yleisin non-Hodgkin-lymfooman muoto, ja se muodostaa noin 30 % kaikista tapauksista. Tämä aggressiivinen syöpä diagnosoidaan maailmanlaajuisesti noin 150 000 ihmisellä vuosittain. Tyypillisiä oireita ovat etenevät imusolmukkeiden turvotukset (lymfadenopatia), imusolmukkeiden ulkopuolinen tauti (ekstranodaalinen tauti) tai molemmat, ja tauti vaatii yleensä nopeaa hoitoa.

Hyvä uutinen on, että yli 60 % potilaista voidaan parantaa standardi-immunoterapialla R-CHOP, joka yhdistää rituksimabin neljään kemoterapialääkkeeseen: syklofosfamidiin, doksorubisiiniin, vinkristiiniin ja prednisoniin. Potilailla, joiden tauti ei reagoi alkuhoitoon tai palaa sen jälkeen (refraktäärinen tai relapsoitunut tauti), on kuitenkin usein huonompi ennuste, vaikkakin osa saavuttaa pitkäaikaisen remission toissijaisilla hoidoilla.

Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana DLBCL:n epidemiologian, ennusteeseen vaikuttavien tekijöiden ja biologisen monimuotoisuuden ymmärtäminen on edistynyt merkittävästi. Nämä edistysaskeleet ovat johtaneet hienostuneeseen tautiluokitteluun ja uusien hoitomenetelmien kehittämiseen, jotka ovat yhä enemmän räätälöityjä potilaiden yksilöllisiin lymfoomaominaisuuksiin.

DLBCL:n diagnosointi

DLBCL:n tarkka diagnosointi edellyttää kasvainkudoksen yksityiskohtaista tutkimusta, joka saadaan parhaiten eksisionaalisella biopsialla (koko imusolmukkeen poisto), ja sen arvioi verisyöpäpatologi (hematopatologi). Oikea lymfooman luokittelu vaatii mikroskooppisen tutkimuksen lisäksi erikoistutkimuksia, kuten immunohistokemiaa (spesifeille proteiineille värjääminen), virtasytometriaa (solujen ominaisuuksien analysointi), fluoresenssi in situ -hybridisaatiota (FISH-geenitestaus) ja molekyylitutkimuksia.

Ohutneulabiopsiat eivät yleensä riitä diagnosointiin, ja ydinneulabiopsiat (kudosnäytteen ottaminen isommalla neulalla) ovat usein riittämättömiä täydelliseen arviointiin. Ydinneulabiopsia tulisi suorittaa vain, jos eksisionaalinen biopsia ei ole mahdollinen. Maailman terveysjärjestön (WHO) päivitetty luokittelujärjestelmä on hienontanut näiden lymfoomien luokittelua, jotka edustavat monimuotoista kokoelmaa kliinisiä ja patologisia kokonaisuuksia.

Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, ei tarkemmin määritelty (DLBCL, NOS) on yleisin alatyyppi, joka muodostaa suurimman osan tapauksista. Tämä katsaus keskittyy pääasiassa tähän luokkaan, mutta on tärkeää huomioida, että jopa tämän luokituksen sisällä on merkittävää biologista monimuotoisuutta, joka vaikuttaa hoitovasteeseen ja lopputuloksiin.

Molekyylityypit ja luokittelu

Geenien ilmentymisen profilointi on tunnistanut kaksi erillistä DLBCL:n molekyylialatyyppiä: germinaalikeskus B-solutyyppinen (GCB) alatyyppi ja aktivoitunut B-solutyyppinen (ABC) alatyyppi. Noin 10–15 % tapauksista on luokittelemattomia. Nämä alatypit syntyvät B-solun kehityksen eri vaiheista ja perustuvat erilaisiin syöpää aiheuttaviin mekanismeihin.

ABC-alatyypillä on merkittävästi huonompi ennuste: noin 40–50 % potilaista saavuttaa 3 vuoden progressionvapaan selviytymisen verrattuna 75 %:iin GCB-alatyypillä. ABC-alatyyppiä luonnehtii krooninen B-solureseptorisignaali ja nukleaarisignaalin κB:n (proteiinikompleksi, joka säätelee DNA:n transkriptiota) aktivaatio, kun taas GCB-alatyyppi ilmentää geenejä, joita tyypillisesti löytyy germinaalikeskus B-soluista, kuten BCL6 ja EZH2.

Vaikka geenien ilmentymisen profilointia ei suoriteta rutiininomaisesti kliinisessä käytännössä, immunohistokemiaan perustuvat algoritmit, kuten Hans-algoritmi, voivat approksimoida näitä alatyyppejä luokittelemalla tapaukset GCB- tai ei-GCB-tyyppisiksi (joka sisältää ABC:n ja useimmat luokittelemattomat tapaukset). Nämä menetelmät kuitenkin riskeeraavat vääränluokittelun. Uudet molekyyliluokittelujärjestelmät (LymphGen ja DLBCL-klusterit) ovat nousemassa, ja ne voivat määritellä biologiset alatypit tarkemmin ja mahdollistaa kohdennetummat hoidot.

Geneettinen testaus voi myös tunnistaa spesifiset uudelleenjärjestelyt, joilla on kliinistä merkitystä. MYC-uudelleenjärjestely löytyy 12 % tapauksista, kun taas samanaikaiset MYC:n uudelleenjärjestelyt BCL2:n, BCL6:n tai molempien kanssa esiintyvät 4–8 % tapauksista. Nämä "kaksoisosuma"- tai "kolmoisosuma"-lymfoomat luokitellaan nyt korkea-asteisiksi B-solulymfoomiksi, ja ne liittyvät huonoon ennusteeseen standardi R-CHOP-hoidon jälkeen.

Lisäksi noin 45 % DLBCL-tapauksista osoittaa MYC-proteiinin yli-ilmentymää, ja 65 % BCL2-proteiinin yli-ilmentymää. Kun molemmat proteiinit yli-ilmentyvät (noin 30 % tapauksista), tämä "kaksoisilmentäjälymfooma" liittyy huonompaan ennusteeseen verrattuna tapauksiin, joissa on yhden tai ei kummankaan proteiinin yli-ilmentymä.

DLBCL:n esiintyvyys ja riskitekijät

DLBCL:n diagnoosi keski-ikä on 60-luvun puolivälissä, ja 30 % potilaista on yli 75-vuotiaita. Vaikka useimmilla potilailla ei ole aiempaa lymfoomaa, DLBCL voi joskus kehittyä taustalla olevan matala-asteisen B-solulymfooman muuntumisesta. Tutkimus viittaa siihen, että DLBCL:llä on monimutkainen, monitekijäinen syy, joka sisältää:

• Geneettiset tekijät: Useita geneettisiä altiuslokuksia on tunnistettu genominlaajuisilla assosiaatiotutkimuksilla
• Virusinfektiot: Epstein-Barr-virus (EBV), HIV, ihmisen herpesvirus 8 (HHV8), hepatiitti B ja hepatiitti C
• Immuunijärjestelmän häiriöt: Kiinteiden elinten siirto, autoimmuunihäiriöt (systeeminen lupus erythematosus, Sjögrenin oireyhtymä, keliakia) ja muut immuunivajaukset
• Elämäntapa- ja ympäristötekijät: Lisääntynyt painoindeksi nuorilla aikuisilla, maatalousrikasteliuosten altistus, ionisoiva säteily
• Suojatekijät: Allergiat (mukaan lukien heinänuha), alkoholinkulutus, vihannesten kulutus ja auringonvalo näyttävät vähentävän riskiä

DLBCL:lle ei ole tällä hetkellä saatavilla rutiininomaisia seulontamenetelmiä. Tyypin 2 diabetes ei näytä vaikuttavan merkittävästi DLBCL-riskiiin.

Stadionointi ja vaste-arviointi

Stadionointi noudattaa Ann Arbor -järjestelmää ja Luganon luokittelukriteereitä. PET-CT (positroniemissiotomografia tietokonetomografian kanssa) on suurelta osin korvannut pelkän CT:n korkeamman herkkyytensä aktiivisen lymfooman havaitsemisessa. Diagnoosivaiheessa mitattu kokonaismetabolinen kasvaintilavuus voi myös antaa ennusteeseen liittyvää tietoa.

Luutuumabiopsia on positiivinen 15–20 % tapauksista. Kun samanlaisia suuria B-soluja on läsnä (eli samantyyppisiä lymfoomasoluja kuin muualla), tämä liittyy huonompaan ennusteeseen. Luutuumabiopsia ei kuitenkaan ole enää pakollinen potilaille, jotka käyvät läpi PET-CT-stadionoinnin, vaikkakin se voi joskus jäädä havaitsematta vähäistä tautimäärää tai erityyppisiä indolentteja lymfoomia.

Hoidon päättymisen vaste-arviointi suoritetaan parhaiten PET-CT:llä, joka tulkitaan Deauville'n viiden pisteen asteikon mukaan, ja pisteet 1–2 (ja todennäköisesti 3) osoittavat täydellisen metabolisen vasteen. Vaikka väli-PET-CT 2–4 hoitosyklin jälkeen voi antaa ennusteeseen liittyvää tietoa, hoidon muuttaminen pelkästään näiden löydösten perusteella ei ole osoittanut parantavan lopputuloksia, eikä sitä suositella kliinistä kokeilua lukuun ottamatta.

Kiertävä kasvain-DNA näyttää lupaavalta vähemmän invasiivisena menetelmänä hoidon vasteen seurantaan, ja sitä tutkitaan aktiivisesti. Rutiininomainen seurantakuvantaminen hoidon päätyttyä ei ole osoittanut vaikuttavan lopputuloksiin, ja sitä yleisesti vältetään.

Ennusteeseen vaikuttavat tekijät ja selviytymisasteet

Kansainvälinen ennusteindeksi (IPI) on edelleen ensisijainen kliininen työkalu lopputulosten ennustamiseen. Hienonnettu National Comprehensive Cancer Network IPI (NCCN-IPI) tarjoaa vielä paremman erottelun korkean riskin potilaiden kesken. Molekyylipiirteet vaikuttavat myös merkittävästi ennusteeseen:

ABC-alatyypin potilailla on noin 40–50 % 3 vuoden progressionvapaa selviytyminen verrattuna 75 %:iin GCB-alatyypillä. Kaksoisosuma- tai kolmoisosumalymfoomilla (MYC- ja BCL2- ja/tai BCL6-uudelleenjärjestelyt) on erityisen huono ennuste standardi R-CHOP-hoidolla. Kaksoisilmentäjälymfoomilla (molempien MYC- ja BCL2-proteiinien yli-ilmentymä) on myös huonompi ennuste verrattuna tapauksiin ilman tätä kuviota.

Tutkimus, joka seurasi 3 082 vastediagnosoidun DLBCL-potilaan R-CHOP-hoidolla, osoittaa, että taudin etenemisriski on korkein diagnoosin jälkeen ensimmäisten 2 vuoden aikana, minkä jälkeen riski on alempi mutta pysyvä jopa 10 vuoteen. Potilailla, jotka pysyvät tapahtumattomina 2 vuotta, on kokonaisselviytyminen lähes vastaava yleisen ikäväestön vastaavaa.

Hoitomenetelmät

R-CHOP on edelleen standardi etulinjan hoito, joka parantaa yli 60 % potilaista. Tämä hoitoskema yhdistää:

1. Rituksimabi (monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu CD20:een)
2. Syklofosfamidi (kemoterapia)
3. Doksorubisiini (kemoterapia)
4. Vinkristiini (kemoterapia)
5. Prednisoni (steroidi)

Kaksoisosuma- tai kolmoisosumalymfoomille intensiivisemmät hoidot kuten annokseen säädelty EPOCH-R (etoposidi, prednisoni, vinkristiini, syklofosfamidi, doksorubisiini rituksimabilla) voivat liittyä parempiin lopputuloksiin, ja niitä suositellaan tällä hetkellä sopivissa tapauksissa.

Potilailla, joilla on hoidon epäonnistuminen R-CHOP:n jälkeen, on usein huono ennuste, erityisesti niillä, joiden tauti on refraktäärinen alku- tai myöhemmille hoidoille. Osa potilaista voi kuitenkin saavuttaa kestävän remission ja jopa parantumisen toissijaisilla hoidoilla, mukaan lukien:

• Pelastuskemoterapiaskemat
• Kantasolusiirto
• Kimeerinen antigeenireseptori (CAR) T-soluterapia
• Uudet kohdennetut lääkeaineet

Kohdennettujen hoitojen kehittäminen, jotka toimivat etuisasti spesifeissä molekyylialatyypeissä, edustaa jännittävää edistystä DLBCL-hoidossa. Nämä sisältävät lääkeaineita, jotka kohdistuvat B-solureseptorisignaaliin, nukleaarisignaalin κB-reittiin, EZH2:een ja muihin spesifeihin haavoittuvuuksiin lymfoomasoluissa.

Pitkäaikaisseuranta ja komplikaatiot

Potilaiden tulisi olla kliinisessä seurannassa 3 kuukauden välein ensimmäisten 2 vuoden ajan diagnoosin jälkeen, sitten 6–12 kuukauden välein. Potilailla, jotka pysyvät tapahtumattomina 2 vuotta, on erinomainen pitkän aikavälin näkymä, ja selviytymisasteet lähestyvät yleisen väestön vastaavia.

Lääkäreiden tulisi kuitenkin seurata pitkäaikaisia riskejä, mukaan lukien:

• Myöhäiset infektiokomplikaatiot
• Autoimmuunihäiriöt
• Toissijaiset syövät
• Kardiovaskulaariset tapahtumat (erityisesti kemoterapian vaikutuksiin liittyvät)

Nämä myöhäisvaikutukset korostavat pitkäaikaisseurantahoidon tärkeyttä jopa onnistuneen lymfooman hoidon jälkeen. Potilaiden tulisi ylläpitää suhteita onkologitiimiinsä ja perusterveydenhuoltoon hoitaakseen nämä mahdolliset ongelmat ennakoivasti.

Tulevaisuuden suunnat ja tutkimus

Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana on tapahtunut merkittävää edistystä DLBCL:n biologisen monimuotoisuuden ymmärtämisessä. Uudet molekyyliluokittelujärjestelmät (LymphGen ja DLBCL-klusterit) auttavat tutkijoita tunnistamaan erillisiä biologisia kokonaisuuksia siitä, mitä aiemmin pidettiin yhtenä tautina.

Nämä edistysaskeleet luovat tietä entistä henkilökohtaisemmille hoitomenetelmille, jotka kohdistuvat spesifeihin molekyylitason haavoittuvuuksiin. Nykyinen tutkimus keskittyy:

• Toistettavien molekyylitason testien kehittämiseen kliiniseen käyttöön
• Uusien luokitusjärjestelmien validointiin
• Kohdennettujen hoitojen testaamiseen spesifeissä molekyylisissä alaryhmissä
• Korkean riskin alatyyppien hoitotulosten parantamiseen
• Vähemmän myrkyllisten hoitomenetelmien kehittämiseen
• Immunoterapiavaihtoehtojen tutkimiseen rituksimabin ulkopuolella

Kiertävän kasvaimen DNA-analyysin integrointi vastemuutoksen arviointiin ja seurantaan edustaa toista lupaavaa tutkimusaluetta, joka saattaa johtaa vähemmän invasiivisiin hoitostrategioihin.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Diffuse Large B-Cell Lymphoma
Kirjoittajat: Laurie H. Sehn, M.D., M.P.H. ja Gilles Salles, M.D., Ph.D.
Julkaisu: The New England Journal of Medicine, 4. maaliskuuta 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2027612

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen, joka on julkaistu yhdessä maailman johtavista lääketieteellisistä aikakauslehdistä. Se säilyttää alkuperäisestä tutkimusartikkelista kaikki keskeiset löydökset, tilastotiedot ja kliinisen informaation samalla tehdessään sisällöstä saatavilla koulutetuille potilaille ja hoitajille.