Mantelisolun lymfooma: Kattava potilasopas

Sisällysluettelo

• Johdanto mantelisolun lymfoomaan
• Mantelisolun lymfooman esiintyvyys
• Mantelisolun lymfooman diagnostiikka
• Geneettiset ja molekyylibiologiset piirteet
• Oireet ja kliininen esiintyminen
• Taudin vaiheilu ja ennusteeseen vaikuttavat tekijät
• Hoitomenetelmät
• Uudet hoitovaihtoehdot
• Nykyisen tiedon rajoitukset
• Potilaille annettavat suositukset
• Lähdeinformaatio

Johdanto mantelisolun lymfoomaan

Mantelisolun lymfooman lääketieteellinen historia auttaa selittämään, miksi sen diagnosointi ja hoito voivat olla haastavia. Patologit tunnistivat tämän pienten lymfosyyttien lymfooman jo vuosia sitten, mutta luokittelu oli vaikeaa. Sairaudelle käytettiin erilaisia nimiä, kuten intermediäärinen lymfosyyttinen lymfooma, sentrosyyttinen lymfooma ja mantelivyöhykkeen lymfooma, ennen kuin nykyinen termi "mantelisolun lymfooma" vakiintui vuonna 1991.

Tämän lymfooman tekee ainutlaatuiseksi sen tunnusomainen geneettinen profiili ja proteiinien ilmentymismalli. Lähes kaikissa tapauksissa esiintyy kromosomipoikkeavuus t(11;14), joka aiheuttaa sykliini D1:n yli-ilmentymisen. Tämä proteiini kiihdyttää solunjakautumista. Syöpäsolut ilmentävät tyypillisesti myös merkkiaineita, kuten CD5, CD20 ja Bcl-2, mutta eivät CD10:tä tai Bcl-6:ta.

Varhaiset hoidon tulokset olivat melko huonoja. Potilailla, jotka saivat standardikemoterapiaa kuten CVP (syklofosfamidi, vinkristiini ja prednisoloni) tai CHOP (syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini ja prednisoloni), oli mediaanieloonjääminen vain noin 3 vuotta. Pitkäaikainen sairaudesta toipuminen oli harvinaista. Onneksi kohdennettujen hoitojen, kuten rituksimabin, ja erikoishoitokäytäntöjen kehitys on parantanut merkittävästi potilaiden ennustetta.

Mantelisolun lymfooman esiintyvyys

Mantelisolun lymfooma muodostaa noin 5–7 % kaikista lymfoomatapauksista Pohjois-Amerikassa ja Euroopassa. Se on suunnilleen yhtä yleinen kuin ei-kutanaaliset perifeeriset T-solulymfoomat. Sairaus osoittaa huomionarvoisen demografisen kaavan.

Diagnoosin mediaani-ikä on 60–70 vuotta, mikä vastaa diffuusion suurisoluisen B-solulymfooman tyypillistä ikää. Mantelisolun lymfoomassa on kuitenkin huomattava sukupuoliero: noin 70 % tapauksista esiintyy miehillä. Tämä tarkoittaa, että miehet saavat tämän lymfoomatyypin yli kaksi kertaa todennäköisemmin kuin naiset.

Toisin kuin joissakin muissa lymfoomissa, tutkijat eivät ole tunnistaneet selviä riskitekijöitä mantelisolun lymfooman kehittymiselle. Muihin lymfoomatyppeihin vaikuttavat tekijät – kuten perhehistoria, immunosuppressio, muut immuunihäiriöt, kemikaalialtistus, ammattitaudit ja infektioaineet – eivät ole vakuuttavasti yhteydessä mantelisolun lymfoomaan. Mahdollinen poikkeus on perhehistoria, joka saattaa hieman lisätä riskiä, mutta tämäkään yhteys ei ole vakiintunut.

Mantelisolun lymfooman diagnostiikka

Mantelisolun lymfooman diagnosointi vaatii asiantuntevaa hematopatologien (veritauteihin erikoistuneiden lääkäreiden) arviointia. Nämä asiantuntijat käyttävät sekä mikroskooppista tutkimusta että immunofenotypisointia (tiettyjen proteiinimerkkiaineiden testaamista) saavuttaen 87 % diagnostiikan toistettavuuden. Tämä tarkoittaa, että eri asiantuntijat ovat samaa mieltä diagnoosista 87 %:ssa tapauksista. Yhteensopivuusaste on sama kuin diffuusion suurisoluisen B-solulymfooman, ekstranodaalisen marginaalivyöhykkeen lymfooman ja pienen lymfosyyttisen lymfooman diagnosoinnissa.

Syöpäsolut ovat tyypillisesti pieniä tai keskikokoisia lymfosyyttejä, joilla on tiettyjä piirteitä:

• Vähäisytoplasma (solulimaneste)
• Ryhmittänyt kromatiini (ytimessä oleva DNA-aine)
• Häilyvät nukleolit (ytimen sisäiset rakenteet)
• Selvät tuma-aukeamat (painanteet ytimessä)

Patologit tunnistavat useita kasvumalleja ja alatyyppejä, jotka vaikuttavat sairauden käyttäytymiseen:

Kasvumalleihin kuuluvat diffuusi (solujen levittäytyminen ilman rakennetta), nodulaarinen (epämääräiset nodulaariset kuviot), mantelivyöhyke (laajentuneet mantelivyöhykkeet ympäröivät hyvänlaatuisia germinaaliskeskuksia) ja in situ -mantelisoluneoplasia (hajanaisia tyypillisiä soluja muuten normaalissa imusolmukkeessa).

Sytologiset (solun ulkonäköön liittyvät) alatyyppejä ovat:

1. Klassinen mantelisolun lymfooma (yleisin muoto)
2. Blastoidinen alatyyppi (suuret solut, hajautunut kromatiini ja korkea jakautumisaktiivisuus)
3. Pleomorfinen alatyyppi (solut vaihtelevat koossa, monia suuria muotoja)

Blastoidisilla ja pleomorfisilla muodoilla on tyypillisesti aggressiivisempi kliininen kulku ja ne vaativat intensiivisempää hoitoa.

Geneettiset ja molekyylibiologiset piirteet

Mantelisolun lymfooman pahanlaatuiset solut syntyvät useimmiten esigerminaaliskeskuksen B-soluina, joilla on tiettyjä geneettisiä piirteitä. Näillä soluilla on kloonaalisesti uudelleenjärjestyneet immunoglobuliinigeenit, jotka ovat suurelta osin mutatoitumattomia, vaikka osalla on raskasketjugeenien mutaatiot, mikä viittaa postgerminaaliskeskuksen alkuperään.

Kasvainsolut ilmentävät tyypillisesti tiettyjä pintamerkkiaineita, kuten IgM, IgD ja CD5 – piirteitä, jotka ne jakavat kroonisen lymfosyyttisen leukemian solujen kanssa. Ne eivät yleensä ilmaise CD10:tä tai Bcl-6:ta eikä yleensä CD23:ta. Lähes kaikissa tapauksissa kolme keskeistä proteiinia ilmentyvät yli normaalitason:

Sykliini D1 on solunjakautumista säätelevä proteiini, joka ohjaa soluja lepotilasta aktiiviseen jakautumisvaiheeseen. SOX11 on transkriptiotekijä, jota B-soluissa ei normaalisti ilmenny, ja se vaikuttaa useisiin solun selviytymiseen liittyviin geeneihin. Bcl-2 on apoptoosia estävä proteiini, joka ehkäisee ohjelmoitua solukuolemaa. Nämä muutokset yhdessä edesauttavat solun selviytymistä ja lisääntymistä, vaikka tarkkaa muuntumismekanismia ei täysin ymmärretä.

Kasvain solujen osuus, joka ilmentää Ki-67:ää (merkkiaine aktiivisesti jakautuville soluille), vaihtelee potilaittain ja liittyy aggressiivisiin sairauspiirteisiin. Tunnusomainen t(11;14)(q13;q32) -translokaatio sijoittaa sykliini D1:n aina aktiivisen immunoglobuliinin raskasketjun geenin ohjaukseen. Lukuisia muita geneettisiä muutoksia esiintyy vaihtelevin taajuuksin, mukaan lukien häviöitä geeneissä, jotka normaalisti estävät solunjakautumista (TP53, CDKN2A, ATM), ja lisäyksiä geeneissä, jotka edesauttavat solunjakautumista (MYC, NOTCH).

Harvoissa tapauksissa (noin 5 %) sykliini D1:tä ei ilmenny. Nämä kasvaimet ilmentävät usein sykliini D2:ta, D3:ta tai E:tä epätavallisten kromosomien translokaatioiden vuoksi. Ne ilmentävät yleensä edelleen SOX11:ta, ja niiden luonnollinen historia ei näytä eroavan sykliini D1-positiivisista kasvaimista.

Oireet ja kliininen esiintyminen

Useimmat mantelisolun lymfoomapotilaat saavat sairauteen liittyen laajaa, tunnusteltavaa imusolmukkeen suurentumaa, systemaattisilla oireilla tai ilman. Noin 80 %:lla on vaihe III tai IV sairaus diagnoosivaiheessa, usein luuydinvaurioin. Vain noin 10 %:lla on paikallista imusolmukkeiden tai muiden kudosten muutoksia.

Noin 30 % potilaista kokee mitä lääkärit kutsuvat "B-oireiksi" – kuumeita, runsaita yöhikoja tai merkittävää painonlaskua (yli 10 % ruumiinpainosta 6 kuukaudessa). Useammat potilaat raportoivat väsymystä kuin näitä tiettyjä oireita. Onneksi useimmilla potilailla on hyvä suorituskyky (ECOG-pisteet 0 tai 1 asteikolla 0–5, jossa suuremmat luvut osoittavat suurempaa vammautumista).

Muita yleisiä löydöksiä diagnoosivaiheessa ovat massiivinen lymfadenopatia (massat ≥10 cm) noin 25 %:lla potilaista ja kohonnut laktattidehydrogenaasi alle puolella potilaista. Keskushermoston osallistuminen on harvinaista alkuvaiheessa, mutta se liittyy hyvin lyhyeen eloonjäämiseen, kun se tapahtuu.

Mantelisolun lymfoomalla on useita tunnusomaisia esiintymismuotoja, jotka potilaiden tulisi tuntea:

Jotkut potilaat saavat kiertäviä lymfoomasoluja, joita voidaan sekoittaa krooniseen lymfosyyttiseen leukemiaan. Lääkärit käyttävät virtasytometristä tutkimusta erottaakseen nämä tilat. Mantelisolun lymfoomasolut ovat CD20-kirkkaita, yleensä CD23-negatiivisia ja CD200-negatiivisia, kun taas kroonisen lymfosyyttisen leukemian solut ovat CD20-himmeitä, CD23-positiivisia ja CD200-positiivisia.

Toinen epätavallinen esiintymismuoto on lymfoomatoinen polyposis ruoansulatuskanavassa. Polyypit voivat koskea mitä tahansa osaa mahasta paksusuoleen, mutta ne ovat yleisimpiä distalissa ileumissa ja paksusuolessa. Potilaat voivat kokea erilaisia ruoansulatuskanavan oireita, tai polyypit voidaan havaita sattumalta endoskopian yhteydessä. Jopa ilman näkyviä polyyppeja, mantelisolun lymfooma usein koskettaa ruoansulatuskanavaa, ja sokkobiopsiat voivat joskus näyttää positiivisia tuloksia.

Joillakin potilailla on epätavallisen lauhkea (hitaasti kasvava) muoto, joka tyypillisesti ilmenee pernan suurenemisena, luuydinvaurioina ja kiertävinä lymfoomasoluina ilman imusolmukkeiden suurentumaa tai systemaattisia oireita. Nämä "ei-imusolmukkeisiin liittyvät" mantelisolun lymfoomat ovat harvinaisia, niissä on tyypillisesti mutatoituneet immunoglobuliinigeenit, eivät ilmaise SOX11:ta, eivätkä usein vaiva välitöntä hoitoa.

Taudin vaiheilu ja ennusteeseen vaikuttavat tekijät

Mantelisolun lymfooma luokitellaan joko Ann Arbor -luokituksen tai Lugano -luokitusjärjestelmän mukaisesti. Kun rutiininomaiset PET-tutkimukset sisällytetään, vähintään 80 % potilaista on vaihe III tai IV sairaus diagnoosivaiheessa. Rutiininomaiset luuydinbiopsiat ja sokkobiopsiat ruoansulatuskanavasta voivat lisätä vaihe IV:ksi luokiteltujen potilaiden osuutta.

Useat ennusteisiin vaikuttavat järjestelmät auttavat ennustamaan lopputuloksia ja ohjaamaan hoitopäätöksiä:

Kansainvälinen ennusteindeksi (International Prognostic Index, IPI) käyttää viittä haitallista tekijää: ikä ≥60 vuotta, ECOG-suorituskyky ≥2, LDH normaalin yläpuolella, ekstranodaaliset kohteet ≥2 ja Ann Arbor -vaihe III tai IV. Potilaat pisteytetään sen mukaan, kuinka monta tekijää heillä on (0–5).

Mantelisolun lymfooman kansainvälinen ennusteindeksi (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) ja sen yksinkertaistettu versio kehitettiin erityisesti tätä lymfoomaa varten. Ne käyttävät kaavaa, joka sisältää iän, suorituskyvyn, LDH-tason ja valkosolujen määrän luokitellakseen ennusteen paremmaksi, väliseksi tai huonommaksi. Näitä indeksejä käytetään joskus hoitopäätöksissä ja kliinisissä kokeissa.

Tutkimukset ovat kuvailleet potilaita, joita on seurattu ilman alkuperäistä hoitoa, ja jotka olivat nuorempia, todennäköisemmin ilman edistynyttä tautia, systeemisiä oireita, kohonnutta LDH:tä, ei-klassista morfologiaa, korkeaa Ki-67-indeksiä tai korkeita IPI-pisteitä. Nämä potilaat saavuttivat paremman kokonaiseloonjäämisen ja vastasivat hyvin hoitoon tarvittaessa myöhemmin.

Hoidon päätökset jakavat potilaat yleensä kahteen ryhmään:

Nuoremmat, terveemmät potilaat, jotka ovat ehdokkaita autologiselle kantasolusiirrolle, saavat tyypillisesti intensiivisiä kemoterapiakäytäntöjä, joita seuraa siirto. Takautuvat tiedot osoittavat, että pelkkä R-CHOP antaa alhaisemman etenevyysvapaan eloonjäämisen kuin kemoterapian jälkeinen siirto. Tulokset eivät kuitenkaan eronneet R-CHOP:ia ja sitä seuranutta siirtoa sekä intensiivisempiä alkuperäisiä käytäntöjä, kuten R-hyper-CVAD:ia ja sitä seuranutta siirtoa, vertailtaessa.

Pohjoismainen MCL2-kokeilu käytti vuorottelevia annos-intensiivisiä CHOP- ja korkea-annoksisen sytarabiinikursseja ennen siirtoa, saavuttaen yli 60 % tapahtumavapaan eloonjäämisen 5 vuodessa ilman uusiutumisia 5 vuoden jälkeen. Korkean MIPI-pisteistön ja korkean Ki-67-ilmentymän omaavilla potilailla oli kuitenkin vain 23 % 10-vuotinen kokonaiseloonjääminen verrattuna 70 %:iin matalan/keskitasoisen pisteytyksen omaavilla.

Eurooppalaiset tutkimukset vahvistivat paremmat tulokset, kun alkuperäinen kemoterapia sisälsi sytarabiinia verrattuna pelkkään R-CHOP:iin. Mitattavan jäännöstaudin saavuttamisen kliininen merkitys on aktiivisessa tutkimuksessa.

Potilaille, jotka eivät ole ehdokkaita siirrolle, R-CHOP on osoittanut ylivertaisuuden rituksimabi-fludarabiinisykofosfamidiin verrattuna. Pitkäaikaisseuranta (mediaani 7,6 vuotta) vahvisti tämän ylivertaisuuden, ja myöhempi satunnaistaminen osoitti rituksimabi-ylläpitohoidon olevan ylivertainen interferoni-ylläpitoon verrattuna.

Vakiokäytäntöjen muutokset ovat osoittaneet hyötyjä: bortesomibin korvaaminen vinkristiiniin R-CHOP:ssa paransi täydellisen vastauksen määrää (53 % vs. 42 %), täydellisen vastauksen kestoa (42 vs. 18 kuukautta) ja mediaanikokonaiseloonjäämistä (90 vs. 55 kuukautta). Kaksi tutkimusta osoitti parempia vastausmääriä ja pidempää etenevyysvapaata eloonjäämistä bendamustiini-rituksimabilla kuin R-CHOP:illa, vaikkakin bortesomibin lisääminen bendamustiini-rituksimabiin ei osoittanut hyötyjä.

Suuri satunnaistettu koe potilailla ≥65 vuotta vertasi bendamustiini-rituksimabia ilman tai ibrutinibin kanssa, ja vastaajat saivat rituksimabi-ylläpitohoidon. Ibrutinibia sisältävä käytäntö piteni etenevyysvapaata eloonjäämistä (mediaani 81 vs. 53 kuukautta) ja aikaa seuraavaan hoitoon, mutta ei kokonaiseloonjäämistä.

Rituksimabi-ylläpitohoito parantaa tuloksia merkittävästi. Eurooppalaisessa Mantle Cell Lymphoma Elderly -kokeessa rituksimabi-ylläpitohoito johti pidempään mediaanietenevyysvapaaseen eloonjäämiseen (5,4 vs. 1,9 vuotta) ja kokonaiseloonjäämiseen (9,8 vs. 7,1 vuotta) verrattuna interferoni-ylläpitoon.

Uudet hoitovaihtoehdot

Viimeaikainen tutkimus on tutkinut "kemoterapiavapaita" käytäntöjä — vaikkakin tämä termi on hieman harhaanjohtava, koska nämä aineet ovat edelleen kemikaaleja ja biologisia tuotteita, jotka vain kohdistuvat eri solukomponentteihin kuin perinteinen kemoterapia. Nämä lähestymistavat pyrkivät ylläpitämään tehokkuutta vähentäen sivuvaikutuksia.

Yksi tutkimus hoiti 38 potilasta alkuperäisellä lenalidomidi-plus-rituksimabi-käytännöllä, saavuttaen 92 % vastausmäärän, joista 64 % täydellisiä vastauksia. 2-vuotinen etenevyysvapaa eloonjääminen oli 85 %, ja 2-vuotinen kokonaiseloonjääminen oli 97 % — merkittäviä tuloksia tälle historiallisesti vaikeasti hoidettavalle lymfoomalle.

Toinen Yhdysvaltain tutkimus yhdisti ibrutinibia ja rituksimabia 50 potilaassa, osoittaen lupaavaa aktiivisuutta. Nämä uudenlaiset lähestymistavat edustavat merkittäviä edistysaskeleita perinteisten kemoterapiakäytäntöjen ohi ja tarjoavat toivoa parantuneista tuloksista mahdollisesti paremmilla sivuvaikutusprofiileilla.

Hoitomaisema kehittyy nopeasti, ja lukuisat kliiniset kokeet tutkivat uusia kohdennettuja lääkkeitä, yhdistelmähoitoja ja immunoterapeuttisia lähestymistapoja. Potilaiden tulisi keskustella siitä, voisiko kliiniseen kokeeseen osallistuminen sopia heidän tilanteeseensa.

Nykyisen tiedon rajoitukset

Huolimatta merkittävistä edistysaskeleista, tärkeitä rajoituksia pysyy mantelisolun lymfooman ymmärtämisessä. Tarkan solumuunnoksen ja lisääntymisautonomian hankkimisen mekanismia ei täysin ymmärretä. Vaikka olemme tunnistaneet lukuisia geneettisiä muutoksia, miten nämä vuorovaikuttavat ajaakseen tautia, vaatii lisätutkimusta.

Mantelisolun lymfooman kehittymisen riskitekijät pysyvät heikommin määriteltyinä verrattuna muihin lymfoomiin. Huomattava sukupuolieron (70 % miesvaltaisuus) ei ole hyvin selitetty nykyisellä taudinymmärryksellä.

Hoitolähestymistavat kehittyvät edelleen, ja saatavilla olevien hoitojen optimaalinen järjestys ei ole vakiintunut. Mitattavan jäännöstaudin seurannan rooli hoidon päätöksenteon ohjaajana vaatii lisävahvistusta kliinisten kokeiden kautta.

Vaikka eloonjääminen on parantunut merkittävästi moderneilla hoidoilla, mantelisolun lymfooma pysyy parantumattomana useimmille potilaille, ja uusiutuminen on yleistä. Strategioiden kehittäminen uusiutumisen estämiseksi ja resistentin taudin hoitamiseksi edustaa tärkeää jatkuvaa tutkimuskeskustelua.

Potilassuositukset

Jos sinulle tai läheisellesi on diagnosoitu mantelisolun lymfooma, tässä on tärkeitä suosituksia nykyisen näytön perusteella:

1. Hae asiantuntevaa hoitoa: Koska mantelisolun lymfooma on harvinainen ja monimutkainen, hoito keskuksessa, jolla on asiantuntemusta lymfoomien hoidosta, on ratkaisevan tärkeää. Hematopatologeilla, joilla on erityistä kokemusta lymfoomista, voidaan varmistaa tarkka diagnoosi ja luokittelu.
2. Ymmärrä oman taudinkuvasi erityispiirteet: Kysy lääkäriltäsi Ki-67-indeksistäsi, sytologisesta alatyyppistäsi, MIPI-pisteytyksestäsi ja mahdollisista geneettisten testien tuloksista. Nämä tekijät vaikuttavat merkittävästi hoitopäätöksiin ja ennusteeseen.
3. Keskustele kaikista hoitovaihtoehdoista: Riippuen iästäsi, yleisestä terveydentilastasi ja taudinpiirteistäsi, hoitovaihtoehdot vaihtelevat seurannasta ("tarkkaile ja odota") intensiiviseen kemoterapiaan kantasolusiirron kanssa uusiin kohdennettuihin hoitoihin. Jokaisella lähestymistavalla on erilaisia hyötyjä, riskejä ja vaikutuksia.
4. Harkitse kliinisiä kokeita: Ottaen huomioon hoitovaihtoehtojen nopean kehityksen, sopivien kliinisten kokeiden kysyminen voi tarjota pääsyn lupaaviin uusiin hoitoihin, joita ei ole vielä laajasti saatavilla.
5. Ota huomioon tukihoidon tarpeet: Lymfooma ja sen hoidot voivat aiheuttaa väsymystä, ravitsemushaasteita ja emotionaalista stressiä. Kattavan hoidon tulisi käsitellä näitä näkökohtia syöpäsuuntautuneen hoidon ohella.
6. Suunnittele pitkäaikaisseuranta: Jälkeen onnistuneen alkuperäisen hoidon, säännöllinen seuranta on välttämätöntä mahdollisen uusiutumisen varhaiseen havaitsemiseksi ja pitkäaikaishoitojen vaikutusten hallintaan.

Muista, että hoitopäätökset tulisi yksilöidä oman taudinkuvasi, yleisen terveydentilasi, henkilökohtaisten mieltymystesi ja hoitotavoitteidesi perusteella. Älä epäröi hakea toista lausuntoa, jos sinulla on kysymyksiä hoitosuunnitelmastasi.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Mantelisolun lymfooma
Tekijät: James O. Armitage, M.D., and Dan L. Longo, M.D.
Julkaisu: The New England Journal of Medicine, 30. kesäkuuta 2022
DOI: 10.1056/NEJMra2202672

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen, joka on alun perin julkaistu The New England Journal of Medicine -lehdessä. Se säilyttää kaikki merkittävät löydökset, datapisteet ja kliinisen tiedon alkuperäisestä tieteellisestä katsauksesta samalla tehdessään sisällön saavutettavaksi potilaille ja hoitajille.