Monoklonaalinen gammapatia munuaisten kannalta merkittävänä: Poikkeavat proteiinit munuaisvaurion aiheuttajina

Sisällysluettelo

• Johdanto: Miksi diagnoosi on tärkeä
• Verisairauksien luokittelu
• Diagnostinen aukko munuaissairauksissa
• Poikkeavien proteiinien vaikutusmekanismit munuaisiin
• MGRS:ään liittyvät munuaisvauriot
• MGRS:n diagnosointi
• MGRS:n hoito
• Potilaille merkityksellistä
• Tiedon nykyrajat
• Potilaille suunnatut ohjeet
• Lähteet

Johdanto: Miksi diagnoosi on tärkeä

Munuaissairaudet vaivaavat noin 37 miljoonaa ihmistä Yhdysvalloissa, mikä tekee niistä merkittävän sairastavuuden ja kuolleisuuden syyn. Vaikka korkea verenpaine ja diabetes ovat yleisimpiä kroonisen munuaissairauden (CKD) aiheuttajia, monoklonaalinen gammapatia on noussut tärkeäksi munuaisvaurion syyksi, jota monet potilaat ja jopa osa lääkäreistä eivät aina tunnista.

Monoklonaalinen gammapatia viittaa poikkeaviin proteiineihin, joita klooniset plasmasolut tai B-lymfosyytit tuottavat ja jotka voivat vahingoittaa munuaisten eri osia. Tämä katsaus keskittyy erityisesti munuaisten kannalta merkittävään monoklonaaliseen gammapatiaan (MGRS), jossa nämä poikkeavat proteiinit aiheuttavat munuaisvaurioita, vaikka verisoluihin kohdistuva häiriö ei täyttäisi syöpädiagnoosin kriteerejä.

Verisairauksien luokittelu

Lääketieteellinen yhteisö luokittelee monoklonaalisen gammapatian häiriöt poikkeavien solujen määrän (kasvainkuorma) ja aiheuttamien elinvaurioiden perusteella. Hoitoa suositellaan tyypillisesti vain, kun molemmat kriteerit täyttyvät.

Multiplen myeloman diagnoosi edellyttää joko yli 10 % plasmasoluja luuytimessä tai yli 3 grammaa desilitrassa verikokeissa mitattavan monoklonaalisen piikin sekä CRAB-kriteerien mukaisia elinvaurioita:

• Hyperkalsemia (korkea veren kalsiumpitoisuus)
• Munuaisten vajaatoiminta
• Anemia (alhainen punasolupitoisuus)
• Luusyöpymät

Vuonna 2014 International Myeloma Working Group lisäsi kolme kriteeriä, jotka ennustavat vahvasti oireelliseen myelomaan etenemistä:

1. Yli 60 % luuytimen plasmasoluja
2. Serumivapaiden kevytketjujen suhde yli 100, kun vaikuttava vapaiden kevytketjujen taso ylittää 10 mg/desilitra
3. Useampi kuin yksi luusyöpymä magneettikuvauksessa

Kroonisen lymfosyyttileukan (CLL) hoidon kriteereihin kuuluvat lymfosytoosi (yli 5000 leukemiasolua kuutiomillimetrissä) sekä joko anemia, trombosytopenia (alhainen verihiutalepitoisuus) tai oireileva lymfadenopatia (turvonneet imusolmukkeet) tai splenomegalia (lisääntynyt pernan koko).

Potilaat, jotka täyttävät kasvainkuormakriteerit mutta joilla ei ole elinvaurioita, saavat diagnooseja kuten lieväoireinen multiple myeloma tai vähäoireinen CLL. Potilaat, jotka eivät täytä kumpaakaan kriteeriä, saavat diagnoosin merkitykseltään epämääräinen monoklonaalinen gammapatia (MGUS). Määritelmän mukaan MGUS- ja lieväoireisen myeloman potilailla ei pitäisi olla elinvaurioita.

Diagnostinen aukko munuaissairauksissa

Perinteiset luokitusjärjestelmät jättävät aukon potilaille, joilla on monoklonaalisten proteiinien aiheuttamia munuaisvaurioita, mutta jotka eivät täytä syövän diagnoosikriteerejä kasvainkuorman suhteen. Nämä potilaat eivät hematologisesta näkökulmasta ole sairastuneet syöpään, mutta heillä on klooninen häiriö, joka vaatii erityishoitoa.

Tämä diagnostinen aukko on historiallisesti estänyt potilaita saamasta asianmukaisia hoitoja. Vuosikymmenien ajan lääkärit pitivät monoklonaalisten immunoglobuliinien aiheuttamia munuaisvaurioita ensisijaisesti ilmeisten syöpien, kuten multiple myeloman, aiheuttamina. Vasta viime vuosina on käynyt selväksi, että munuaishäiriöitä voi aiheuttaa nefrotoksiset monoklonaaliset immunoglobuliinit riippumatta kasvainkuormasta.

MGRS täyttää tämän diagnostisen aukon muuttamatta pahanlaatuisten prosessien määritelmää. Se sisältää kaikki B-solu- tai plasmasolukloonihäiriöt, jotka eivät täytä nykyisiä syöpähoidon kriteerejä, mutta tuottavat nefrotoksisen monoklonaalisen immunoglobuliinin, joka suoraan tai epäsuorasti aiheuttaa munuaissairauden.

MGRS:ään liittyvillä munuaissairauksilla on kolme erottuvaa piirrettä:

• Ne eivät vastaa hyvin autoimmuunimunuaissairauksissa käytettäviin immunosupressiivisiin hoitoihin
• Potilailla on noin 90 % todennäköisyys sairauden uusiutumiseen munuaissiirron jälkeen, jos monoklonaalista gammapatiaa ei poisteta ennen siirtoa tai välittömästi sen jälkeen
• Potilailla on lisääntynyt riski edetä vastaaviin hematologisiin syöpiin

Poikkeavien proteiinien vaikutusmekanismit munuaisiin

Monoklonaaliset immunoglobuliinit voivat aiheuttaa munuaisvaurioita eri mekanismeilla riippuen siitä, ovatko ne peräisin korkean vai matalan kasvainkuorman tiloista.

Korkean kasvainkuorman tilanteissa (kuten multiple myelomassa) ensisijainen mekanismi on kevytketjukiden nefropatia, jossa monoklonaaliset kevytketjut sitoutuvat munuaisten Tamm-Horsfall-proteiiniin muodostaen tukoksia aiheuttavia kidenoita. Tämä prosessi vaatii korkeita serumivapaiden kevytketjujen pitoisuuksia (tyypillisesti yli 150 mg/desilitra) eikä sitä pidetä MGRS:ään liittyvänä muutoksena.

MGRS sisältää tyypillisesti matalampia monoklonaalisen gammapatian pitoisuuksia erilaisilla vaurion aiheuttumismekanismeilla. Yleisin mekanismi liittyy monoklonaalisen immunoglobuliinin kevytketjujen fragmenttien väärin taittumiseen, mikä muodostaa myrkyllisiä amyyloidimultimeereja ja -kuituja, jotka kerrostuvat kudoksiin.

Muita mekanismeja:

• Kevytketjut, joiden mutaatiot estävät normaaleja hajotusprosesseja, muodostaen kiteitä, jotka vahingoittavat munuaistiehyensoluja
• Monoklonaaliset immunoglobuliinit epätavallisilla ominaisuuksilla (hydrofobiset jäännökset, epänormaali glykosylaatio, positiivinen varaus), jotka edesauttavat aggregaatiota ja kerrostumista munuaisten rakenteisiin
• Kryoglobuliinit, jotka saostuvat kehon lämpötilan alapuolella aiheuttaen tulehdusta ja pienten verisuonten tukkeutumista
• Komplementtijärjestelmän reittien aktivaatio, joka johtaa tulehdukseen ja kudosvaurioon
• Erityisten munuaisten antigeenien kohdentaminen autoimmuunisairauksien tapaan

MGRS:ään liittyvät munuaisvauriot

Suurin osa MGRS:ään liittyvistä munuaissairauksista on glomerulaarisia häiriöitä (vaikuttavat munuaisten suodatusyksiköihin), kahdella pääpoikkeuksella: kevytketjun proksimaalitubulopatia ja kiteitä varastoiva histiosytoosi.

Lääkärit luokittelevat MGRS:ään liittyvät munuaisvauriot sen perusteella, miltä monoklonaalisen immunoglobuliinin kerrostumat näyttävät elektronimikroskoopissa:

Järjestäytyneet kerrostumat näyttävät: - Kuituilta (nähdään immunoglobuliinikevytketjujen aiheuttamassa amyyloidoosissa) - Mikrotubuluksilta (nähdään immunotaktoidisessa glomerulonefriitissä tai kryoglobulinemisessa glomerulonefriitissä) - Kiteiltä tai inkluusioilta (nähdään kevytketjun proksimaalitubulopatiassa)

Järjestäytymättömät kerrostumat havaitaan monoklonaalisessa immunoglobuliinin kerrostumasairaudessa (MIDD) ja monoklonaalisilla immunoglobuliinikerrostumilla varustetussa proliferatiivisessa glomerulonefriitissä (PGNMID).

Ei näkyviä immunoglobuliinikerrostumia esiintyy C3-glomerulopatiassa, johon liittyy monoklonaalinen gammapatia, ja monoklonaaliseen gammapatiaan liittyvässä tromboottisessa mikroangiopatiassa.

Munuaisvaurion erityinen tyyppi määrää sekä potilaiden kokemat oireet että sopivan hoitotavan.

MGRS:n diagnosointi

MGRS:ään liittyvien sairauksien tarkka esiintyvyys ja yleisyys ovat edelleen tuntemattomia. Minnesotan Olmsted Countyn tutkimus osoittaa, että MGUS on 7–59 kertaa yleisempi kuin glomerulaariset sairaudet. MGUS:n esiintyvyys on korkeampi miehillä ja kasvaa merkittävästi 50 vuoden iän jälkeen.

Koska glomerulaariset sairaudet myös lisääntyvät iän myötä, ei ole harvinaista, että munuaissairautta sairastavilla potilailla on myös MGUS. Kaksi itsenäistä tutkimusta on paljastanut, että MGRS:ään liittyviä sairauksia esiintyy 40–45 %:lla monoklonaalista gammapatiaa sairastavista potilaista, joille tehdään munuaisbiopsia.

Useat kliiniset indikaattorit viittaavat mahdolliseen MGRS:ään:

• Korkea virtsan proteiinipitoisuus (yli 1,5 grammaa vuorokaudessa)
• Poikkeava serumivapaiden kevytketjujen suhde
• Mikroskooppinen hematuria (virtsassa oleva veri näkyy vain mikroskoopilla)

Lääkärien tulisi harkita munuaisbiopsiaa potilaille, joilla on monoklonaalista gammapatiaa ja jotka osoittavat näitä löydöksiä tai nopeaa munuaisten toiminnan heikkenemistä.

Kun MGRS:ään liittyvää sairautta epäillään, hematologinen arviointi on välttämätöntä haitallisen immunoglobuliinin tuottavan spesifisen kloonin tunnistamiseksi. Tämä sisältää tyypillisesti:

1. Serumi- ja virtsaproteiinielektroforeesin
2. Immunofikaatiotestauksen
3. Serumivapaiden kevytketjujen määrityksen
4. Luuytimen biopsian (usein tarpeellinen kloonin tunnistamiseksi)
5. Mahdollisen imusolmukebiopsian tai veren virtasytometrian
6. Kuvantamistutkimuksia (CT-kuvaukset, joskus PET) luuytimen ulkopuolisten muutosten paikantamiseksi

Ongelmallisen kloonin löytämisen todennäköisyys vaihtelee tilan mukaan. Se on korkein AL-amyloidoosissa, MIDD:ssä ja kevytketjun proksimaalitubulopatiassa (plasmasolukloonit), kun taas noin 50 % immunotaktoidisista glomerulonefriiteistä liittyy CLL-linjoihin. Kloonin löytäminen on haastavinta PGNMID:ssä, jossa yli 80 % potilaista osoittaa aluksi negatiivisen hematologisen arvioinnin.

MGRS:n hoito

MGRS:n ainutlaatuinen patofysiologia vaatii erilaisia hoitostrategioita kuin autoimmuunimunuaissairauksissa tai hematologisissa syövissä käytetyt. Näiden erojen ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää hyvien potilastulosten saavuttamiseksi.

Kun autoimmuunimunuaissairauden hoito keskittyy munuaisten histopatologisiin löydöksiin, MGRS:n hoidon tulisi kohdistua nefrotoksisen immunoglobuliinin tuottavaan spesifiseen klooniin (B-solu tai plasmasolu). Tutkimus osoittaa, että kloonilähtöinen terapia toimii merkittävästi paremmin kuin standardit immunosupressiiviset hoidot, kuten glukokortikoidit, kalsineuriini-inhibiittorit, mykofenolaattimofetili, syklofosfamidi tai matala-annos rituksimabi.

Menestyksekkäät tulokset MGRS-potilailla, mukaan lukien säilynyt munuaisten toiminta, vaativat kloonilähtöistä terapiaa aiemmin ilmeisiin hematologisiin syöpiin varatuilla lääkkeillä. Aikaisempi haluttomuus käyttää näitä lääkkeitä johtui huolista alkyloivien aineiden pitkäaikaiskäytön myelotoksisuudesta, mikä voi johtaa myelodysplastiseen oireyhtymään ja akuuttiin leukemiaan.

Onneksi uudemmat anti-myeloma- ja anti-lymfoomaterapiat paremmilla haittavaikutusprofiileilla ovat muuttaneet MGRS:n ennustetta. Hoitotavoitteet eroavat myös syöpähoidosta – koska useimmat MGRS-potilaat eivät ole välittömässä hengenvaarassa (ellei muita elimiä ole mukana, kuten AL-amyloidoosissa), ensisijainen tavoite on munuaisten toiminnan säilyttäminen eikä välitön hengen pelastaminen.

Tämä ero on ratkaisevan tärkeä hoidon hyötyjen ja mahdollisten myrkyllisyyksien tasapainottamisessa, erityisesti edenneen kroonisen munuaissairauden potilailla.

Potilaille merkityksellistä

Munuaissairautta ja monoklonaalista gammapatiaa sairastaville potilaille tällä tutkimuksella on merkittäviä vaikutuksia. MGRS:n 40–45 %:n esiintyvyys biopsioiduilla potilailla, joilla on monoklonaalista gammapatiaa, tarkoittaa, että lähes puolella näistä henkilöistä saattaa olla hoidettava sairaus, joka vaatii erityistä kohdennettua terapiaa standardimenetelmien sijaan.

Munuaissiirron jälkeinen erittäin korkea uusiutumisaste (noin 90 %) korostaa taustalla olevan kloonin tunnistamisen ja hoidon kriittistä tärkeyttä ennen siirtoa harkitsemista. Ilman haitallisten immunoglobuliinien lähteen hoitamista siirto yksin tarjoaa vain väliaikaista helpotusta.

Potilaiden tulee olla tietoisia siitä, että MGRS:ssä on riski edetä hematologiseen syöpään, mikä tekee jatkuvan seurannan välttämättömäksi jopa munuaismanifestaation onnistuneen hoidon jälkeen.

Tiedon nykyrajat

Huolimatta merkittävistä edistysaskeleista MGRS:n ymmärtämisessä on tärkeitä rajoituksia. MGRS:ään liittyvien sairauksien tarkka ilmaantuvuus ja esiintyvyys ovat edelleen tuntemattomia, mikä vaikeuttaa tämän terveysongelman täysimittaista arviointia.

Diagnostiset haasteet jatkuvat, erityisesti sellaisissa tiloissa kuin PGNMID, jossa yli 80 % potilaista aluksi negatiivinen hematologinen arviointi huolimatta selkeästä todisteesta munuaistuhosta monosyyttisistä immunoglobuliineista. Tämä aukko viittaa siihen, että nykyiset tunnistusmenetelmät voivat jättää huomioimatta joitakin haitallisia proteiineja tuottavia klooneja.

Tutkimus huomioi myös, että geneettinen testaus markkereille kuten B-solulymfooma 2 (BCL2) ja t(11;14) voi tarjota lisähoitovaihtoehtoja, mutta nämä lähestymistavat eivät ole vielä standardoitu kaikissa terveyskeskuksissa.

Potilaille suunnatut ohjeet

Tämän kattavan katsauksen perusteella munuaissairaudesta kärsivien potilaiden tulisi harkita seuraavia toimenpiteitä:

1. Hae erikoistunutta arviointia jos sinulla on sekä munuaissairaus että monoklonaalinen gammapatia, sillä 40–45 % tällaisista potilaista saattaa olla MGRS, joka vaatii erityishoitoa
2. Pyydä asianmukaisia testejä kuten seerumin vapaiden kevyketjujen määritys, proteiininelektroforeesi ja immunofikaatio, jos munuaissairauden syy on epäselvä
3. Harkitse munuaisten biopsiaa jos sinulla on monoklonaalinen gammapatia yhdistettynä korkeaan virtsaproteiiniin (>1,5 g/vrk), poikkeaviin kevyketjusuhteisiin tai mikroskooppiseen hematuriaan
4. Keskustele kloonikohdistetusta hoidosta hematologin ja nefrologin kanssa, jos sinulla on diagnosoitu MGRS, sillä tämä lähestymistapa on parempi kuin tavallinen immunosuppressiohoito
5. Hoida taustalla oleva klooni ennen kuin harkitset munuaissiirtoa, ottaen huomioon 90 %:n uusiutumisaste ilman asianmukaista hoitoa
6. Säilytä jatkuva seuranta jopa onnistuneen hoidon jälkeen hematologisten syöpien kehittymisriskin vuoksi

Potilaiden tulisi työskennellä moniammatillisen tiimin kanssa, mukaan lukien nefrologit ja hematologit, jotka ymmärtävät MGRS:n ainutlaatuiset haasteet ja voivat tarjota ajantasaisimmat hoitomenetelmät.

Lähteet

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Monoklonaalinen gammapatia munuaisten merkityksellisenä (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance)

Kirjoittajat: Nelson Leung, M.D., Frank Bridoux, M.D., Ph.D., ja Samih H. Nasr, M.D.

Julkaisu: The New England Journal of Medicine, 20. toukokuuta 2021

DOI: 10.1056/NEJMra1810907

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen, joka julkaistiin alun perin The New England Journal of Medicine -lehdessä. Se säilyttää alkuperäisen tutkimuksen kaikki merkittävät löydökset, datapisteet ja kliiniset suositukset tehden tiedon samalla saatavilla koulutetuille potilaille.