Mielodysplastiset oireyhtymät (MDS): Potilaan opas sairauden mekanismeihin ja luokitteluun

Sisällysluettelo

• Johdanto: Mitä ovat mielodysplastiset oireyhtymät?
• Määritelmät ja diagnostiset kriteerit
• Miten MDS kehittyy: Patofysiologia
• Keskeiset mutaatiota aiheuttavat geenit MDS:ssä
• Erityisten MDS-alatyyppien patofysiologia
• Eteneminen leukemiaan (leukeeminen muuntuminen)
• Perinnöllinen (germline-) taipumus
• Mitä tämä tarkoittaa potilaille: Kliiniset seuraukset
• Rajoitusten ymmärtäminen
• Lähdetiedot

Johdanto: Mitä ovat mielodysplastiset oireyhtymät?

Mielodysplastiset oireyhtymät (MDS) ovat ryhmä monimutkaisia verisyöpiä. Termi "mielodysplasia" tulee kreikan sanoista, jotka tarkoittavat "epänormaalia muodostumista", mikä kuvaa täydellisesti potilaiden luuytimessä tapahtuvaa. Historiallisesti kansainvälinen asiantuntijaryhmä otti termin käyttöön vuonna 1982 kuvaamaan preleukeemisissa tiloissa havaittujen verenmuodostussolujen epänormaalia ulkonäköä.

Ymmärryksemme MDS:stä on kehittynyt merkittävästi, erityisesti vuodesta 2001 lähtien, kun Maailman terveysjärjestö (WHO) alkoi luoda luokittelujärjestelmää, joka yhdistää solujen mikroskooppisen ulkonäön geneettiseen tietoon. Järjestelmää on päivitetty useita kertoja, viimeksi vuonna 2016, mikä auttaa lääkäreitä tekemään parempia hoitopäätöksiä. Lisäksi ennustejärjestelmät kuten International Prognostic Scoring System (IPSS) ja sen uudistettu versio (IPSS-R) on kehitetty potilastulosten arvioimiseksi.

Nykyaikaisen geneettisen sekvensoinnin ansiosta tiedämme, että useimmilla MDS-potilailla on hankittuja (somaattisia) geeni mutaatioita, jotka liittyvät läheisesti sairauden kehittymiseen. MDS esiintyy pääasiassa iäkkäillä aikuisilla, ja mediaani-ikä diagnoosivaiheessa on noin 70 vuotta. Kokonaisilmaantuvuus on arviolta 4–5 uutta tapausta 100 000 henkilöä kohti vuodessa. Todellinen ilmaantuvuus on todennäköisesti korkeampi aliraportoinnin vuoksi, ja se voi olla jopa 75 tapausta 100 000 henkilöä kohti yli 70-vuotiailla.

Määritelmät ja diagnostiset kriteerit

MDS määritellään verisyöpätyypiksi (myeloidinen neoplasma), jolle on ominaisia useita keskeisiä piirteitä. Siihen liittyy veren kantasolujen klooninen lisääntyminen, mikä tarkoittaa, että yksi geneettisesti epänormaali solu moninkertaistuu ja syrjäyttää terveet solut. Tämä johtaa toistuviin geneettisiin poikkeamiin, näkyviin solun epämuodostumiin (morfologinen dysplasia), tehotomaan verenmuodostukseen (tehoton hematopoeesi), alhaisiin verisolulukuihin (perifeerinen veren sytopenia) ja korkeaan riskiin kehittyä akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi (AML).

MDS jaetaan perinteisesti kahteen luokkaan:

• Primääri MDS: Ilmenee ilman aiempaa kemoterapia- tai sädehoitoa.
• Hoitoon liittyvä MDS: Ilmenee aiemman syöpähoidon myöhäiskomplikaationa. Tämä tyyppi kuuluu nykyään WHO:n luokitteluun hoitoon liittyvistä myeloidisistä neoplasmoista.

On myös limityksiä, joita kutsutaan mielodysplastis-myeloproliferatiivisiksi neoplasmoiksi, joilla on sekä MDS:n että verisolujen liikaa tuottavien sairauksien piirteitä. Tärkeää on, että on olemassa esiasteita, jotka voivat kehittyä täysimittaiseksi MDS:ksi:

• Epämääräisen potentiaalin klooninen hematopoeesi (CHIP): Henkilöllä on normaalit verisoluluvut, mutta hänellä on somaattinen mutaatio (vaihtelevan alleelitaajuus vähintään 2 %) geenissä, joka yleisesti liittyy verensyöpiin.
• Määrittämättömän merkityksen klooninen sytopenia (CCUS): Henkilöllä on selittämättömät alhaiset verisoluluvut (sytopenia) ja somaattinen mutaatio (vaihtelevan alleelitaajuus vähintään 20 %), mutta hän ei vielä täytä WHO:n täysiä MDS-diagnoosikriteerejä.

MDS:n keskeiset diagnostiset kriteerit ovat pysyvä alhainen verisoluluku yhdessä tai useammassa solulinjassa ja morfologinen dysplasia (vähintään 10 % soluista näyttää epänormaaleilta) yhdessä tai useammassa luuytimen solulinjassa. MDS:n erityiset alatypit määräytyvät sitten dysplastisten solulinjojen määrän, rengas sideroblastien esiintymisen, blasttisolujen (epäkypsien solujen) prosenttiosuuden ja löydetyn kromosomipoikkeavuuden tyypin perusteella.

Miten MDS kehittyy: Patofysiologia

MDS:n kehittyminen on prosessi, jota ajavat eteenpäin geneettisiä mutaatioita saaneiden solujen kloonin kasvu ja leviäminen. Nämä mutaatiot, joita kutsutaan "ajurimutaatioiksi", antavat epänormaaleille soluille selviytymis- ja kasvuedun terveisiin soluihin verrattuna. Prosessi voidaan jakaa neljään vaiheeseen.

Vaihe 1: Alkuperäinen kloonin kasvu. Aloittava ajurimutaatio tapahtuu yhdessä hematopoieettisessa kantasolussa (verenmuodostuskantasolu). Tämä synnyttää paikallisen mutanttisten kantasolujen ja epänormaalien veren esiaste solujen kloonin.

Vaihe 2: CHIP (Epämääräisen potentiaalin klooninen hematopoeesi). Mutanttiset kantasolut vaeltavat veren kautta ja asettuvat luuytimen eri alueille muodostaen lisää paikallisia klooneja. Kun nämä mutanttisolut muodostavat vähintään 4 % kaikista luuytimen soluista (vastaava vaihteleva alleelitaajuus 2 %), tilaa määritellään CHIP:iksi. Useimmilla CHIP:ia sairastavilla on mutaatio epigenettistä säätelyä hoitavassa geenissä (DNMT3A, TET2 tai ASXL1), ja he voivat pysyä vakaina vuosia.

Vaihe 3: MDS tai CCUS. Klooninen hematopoeesi laajenee edelleen ja tulee hallitsevaksi luuytimessä. Tämä liittyy usein lisäsomaattisiin mutaatioihin – kun kliininen sairaus ilmenee, mediaani mutaatioiden määrä potilasta kohti on 2–3. Tämä vaihe täyttää joko MDS:n tai CCUS:n diagnostiset kriteerit.

Vaihe 4: Toissijainen AML. Useampien mutaatioiden hankkiminen johtaa sellaisten solujen alikloonien valikoitumiseen, jotka eivät kypsy kunnolla. Kun näiden epäkypsien blasttisolujen osuus kasvaa 20 %:iin tai enemmän, diagnoosi muuttuu toissijaiseksi akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi (AML).

MDS:n paradoksi on, että perustava mutaatio antaa etulyöntiaseman kantasoluille, jolloin ne voivat moninkertaistua, mutta haitan kypsemmille esiaste soluille, aiheuttaen niiden ennenaikaisen kuoleman ja johtaen alhaisiin veren arvoihin.

Keskeiset mutaatiota aiheuttavat geenit MDS:ssä

Tutkimus on tunnistanut useita geeni ryhmiä, joiden mutatoituessa ne voivat ajaa MDS:n kehittymistä. Nämä geenit osallistuvat kriittisiin solun prosesseihin, kuten RNA-spleissaukseen, DNA-metylaatioon, histoni modifikaatioon, transkription säätelyyn, DNA-korjaukseen, solunsignalointiin ja kohosiini kompleksiin.

Vain kuudessa geenissä on mutaatio vähintään 10 %:ssa MDS-potilaista:

• SF3B1
• TET2
• SRSF2
• ASXL1
• DNMT3A
• RUNX1

Monissa muissa geeneissä on mutaatioita harvemmin. Useimmat näistä mutaatioista ovat tiettyä tyyppiä (C-T-siirtymiä CpG-dinukleotideissä), mikä viittaa siihen, että ne liittyvät yksinkertaisesti ikääntymisprosessiin. Spleissosomigeenien (kuten SF3B1, SRSF2, U2AF1) mutaatiot ovat yleensä varhaisia tapahtumia, jotka ajavat kloonin hallitsevuuteen. DNA-metylaatio- ja histoni modifikaatiogeeneissä tapahtuvat mutaatiot myös ajavat kloonista hallitsevuutta, kun taas muut mutaatiot edesauttavat sairauden etenemistä.

Erityisten MDS-alatyyppien patofysiologia

Eri geneettiset mutaatiot johtavat erilaisiin MDS-alatyyppeihin, joilla jokaisella on omat ominaisuutensa ja vaikutuksensa potilaalle.

MDS eristetyllä del(5q):llä
Tämän alatypin aloittaa poisto kromosomin 5 pitkästä kädestä. Tämä poisto johtaa tilanteeseen, jota kutsutaan haploid riittämättömyydeksi, jossa useista geeneistä on vain yksi toimiva kopio kahden sijaan. Tämä geneettisen materiaalin puute selittää solujen kloonisen laajenemisen, makrosyyttisen anemian (suuret punasolut) ja jopa sen, miksi lääkeaine lenalidomidi on tehokas näille potilaille. Erityisesti CSNK1A1-geenistä vain yhden kopion omaaminen tekee epänormaaleista soluista herkempiä lenalidomidille kuin terveet solut.

SF3B1-mutatoitunut MDS
Tätä alatyyppiä luonnehtii rengas sideroblastien esiintyminen luuytimessä, tehoton punasolujen tuotanto ja makrosyyttinen anemia. Sillä on yleensä suhteellisen hyvä ennuste, vaikka monet potilaat tulevat riippuvaisiksi verensiirroista. SF3B1-mutaatio aiheuttaa virheitä RNA-spleissauksessa, johtaen epänormaalien geeni transkriptien tuotantoon, jotka usein hajoavat. Tämä normaalin proteiinituotannon väheneminen vaikuttaa useisiin geeneihin aiheuttaen sairauden piirteitä.

MDS SRSF2- tai U2AF1-mutaatioilla
MDS, jossa on SRSF2- tai U2AF1-geenien mutaatiot, liittyvät usein huonompaan kliiniseen lopputulokseen. Nämä mutaatiot aiheuttavat erilaisia splessausvirheitä kuin SF3B1, johtaen pääasiassa muuttuneeseen eksonin käyttöön. Niitä löydetään lähes aina yhdessä muiden mutaatioiden kanssa. Esimerkiksi SRSF2 (P95H) ja IDH2 (R140Q) yhteismutaatio toimii yhdessä ajamaan syöpää koordinoitujen muutosten kautta sekä RNA-spleissauksessa että epigenettisessä säätelyssä.

Eteneminen leukemiaan (leukeeminen muuntuminen)

MDS:n kehittyminen akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi (AML) on kloonisen valikoitumisen prosessi. Tätä muuntumista ajavat mutaatiot voivat olla jo läsnä MDS:n ensimmäisen diagnoosin aikana, mutta laajenevat vasta myöhemmin, tyypillisesti jonkinlaisen valintapaineen alaisena, kuten hoidon seurauksena.

Muuntumisen kuvio voi vaihdella. Esimerkiksi SF3B1-mutaatiolla varustetulla MDS:llä on usein pitkä, krooninen vaihe, ja vain harvat tapaukset etenevät AML:ään, yleensä hankkimalla lisämutaatioita geeneissä kuten RUNX1 tai EZH2. Sitä vastoin MDS-tapaukset, joissa on yhdistelmiä SRSF2-, U2AF1-, RUNX1-, STAG2- tai IDH2-mutaatioita, alkavat usein korkealla blasttimäärällä ja etenevät asteittain AML:ään, edustaen selkeää jatkumoa näiden kahden sairauden välillä, jossa 20 %:n blasttiraja on pääasiallinen erottava tekijä.

Perinnöllinen (germline-) taipumus

Vaikka MDS:t ovat pääasiassa iäkkäiden aikuisten satunnaisia sairauksia, on kasvavia todisteita siitä, että osalla potilaista on perinnöllinen taipumus kehittää myeloidisiä syöpiä. Tämä havaitaan useammin, mutta ei yksinomaan, alle 50-vuotiailla potilailla. Tämä korostaa perhehistorian ja geneettisen neuvonnan tärkeyttä tietyissä tapauksissa.

Mitä tämä tarkoittaa potilaille: Kliiniset seuraukset

Tällä yksityiskohtaisella tieteellisellä ymmärryksellä on suoria ja merkityksellisiä vaikutuksia potilaan hoitoon.

Tarkka diagnostiikka: Nykyaikainen WHO-luokittelu, joka sisältää geneettisen testauksen, mahdollistaa huomattavasti tarkemman diagnoosin kuin koskaan ennen. MDS:si tarkan geneettisen rakenteen tunteminen auttaa lääkäreitä luokittelemaan sairauden tarkasti ja ennustamaan sen todennäköistä käyttäytymistä.

Ennusteen luokittelu: Työkalut kuten IPSS-R-pisteytysjärjestelmä, jota on nyt parannettu geneettisellä tiedolla, auttavat lääkäreitä arvioimaan potilaan ennustetta. Tämä sisältää sairauden etenemisriskin akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) ja kokonaiseloonjäämisen ennustamisen. Tämä tieto on ratkaisevan tärkeää päätöksenteossa siitä, kuinka aggressiivisesti sairautta tulisi hoitaa.

Hoidon päätökset: Geenit voivat ohjata hoitoa suoraan. Selvin esimerkki on potilailla, joilla on MDS ja eristetty del(5q), ja jotka usein reagoivat erittäin hyvin lääkkeeseen lenalidomidi. Ymmärtäminen siitä, että muut mutaatiot (kuten TP53-geenissä) liittyvät heikompaan hoitovasteeseen, voi auttaa odotusten hallinnassa ja ohjata valintoja kohti kliinisiä tutkimuksia tai aggressiivisempia hoitoja, kuten kantasolusiirtoa.

Seuranta ja varhainen interventio: Ymmärtäminen siitä, miten CHIP (klooninen hemopoeezi epämääräisellä potentiaalilla) ja CCUS (klooninen sytopenia epämääräisellä potentiaalilla) etenevät askel askeleelta täysimittaiseksi MDS:ksi, mahdollistaa korkean riskin yksilöiden seurannan ja mahdollisesti aiemman puuttumisen etenemisen estämiseksi.

Uusien hoitomuotojen kehittäminen: Tunnistamalla MDS:ää aiheuttavat spesifiset geneettiset virheet, tutkijat voivat kehittää kohdennettuja hoitoja, jotka on suunniteltu korjaamaan tai vastavoimaan näitä virheitä, johtaen tehokkaampiin ja vähemmän toksisiin hoitoihin tulevaisuudessa.

Rajoitusten ymmärtäminen

Vaikka tämä katsaus tarjoaa kattavan yleiskuvan, on tärkeää ymmärtää sen konteksti. Katsausartikkelina se yhdistää olemassa olevaa tietoa, mutta ei esitä uutta, alkuperäistä kliinistä tutkimusaineistoa. MDS:n genetiikan ala kehittyy nopeasti; uusia geenejä ja vuorovaikutuksia vielä löydetään, ja niiden täysi kliininen merkitys ei aina ole vielä selvä jokaiselle potilaalle. Lisäksi geneettisten vuorovaikutusten monimutkaisuus tekee yksilön sairauden tarkan kulun ennustamisesta haastavaa. Lopuksi edistyneeseen geneettiseen testaukseen, jota on kuvattu, pääsy saattaa olla rajoitettua joissakin hoitoyksiköissä.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Myelodysplastiset oireyhtymät
Tekijä: Mario Cazzola, M.D.
Julkaisu: The New England Journal of Medicine (1. lokakuuta 2020;383:1358-74)
DOI: 10.1056/NEJMra1904794

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen johtavasta lääketieteellisestä aikakauslehdestä. Se on tarkoitettu opetuskäyttöön auttamaan potilaita ymmärtämään sairauttaan, ja sitä tulisi keskustella terveydenhuollon ammattilaisen kanssa henkilökohtaista lääketieteellistä neuvontaa varten.