Lasten alemman asteen gliomat (PLGG:t) ovat yleisimmät aivokasvaimet lapsilla, ja ne muodostavat 30–40 prosenttia kaikista lasten aivokasvaimista. Niiden ennuste on erinomainen, mutta niihin liittyy merkittäviä pitkäaikaisvaikutuksia. Uusimmat tutkimukset osoittavat, että RAS/MAPK-signaalireitin poikkeava aktivaatio käynnistää kasvaimen muodostumisen, ja kirurginen poisto on edelleen ensisijainen hoitomuoto. Täydellisen poiston jälkeen 5 vuoden etenevyysvapaa selviytyminen on 94 prosenttia. Tutkimukset tunnistavat keskeiset riskitekijät, kuten kasvaimen sijainti, potilaan ikä ja histologinen tyyppi, jotka ennustavat taudin etenemismalleja. Samalla uudet kohdennetut hoidot näyttävät lupaavilta, mutta niiden pitkäaikaista käyttöä ja sivuvaikutuksia on tutkittava vielä lisää.
Lasten matala-asteiset glioomat: Solutasolta potilashoitoon
Sisällysluettelo
- Johdanto: Mitkä ovat lasten matala-asteiset glioomat?
- Epidemiologia ja luokittelu
- Nykyiset hoitomenetelmät
- Kasvainten etenemismallien ymmärtäminen
- Kasvainten kehityksen molekyylimekanismit
- Kliiniset seuraukset potilaille ja perheille
- Tutkimuksen rajoitukset ja tulevaisuuden tutkimus
- Potilassuositukset ja hoitostrategiat
- Lähdetiedot
Johdanto: Mitkä ovat lasten matala-asteiset glioomat?
Lasten matala-asteiset glioomat (LMG:t) muodostavat monimuotoisen ryhmän aivokasvaimia, jotka kehittyvät lasten ja nuorten glia- ja glioneuronaalisoluista. Nämä kasvaimet luokitellaan Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan keskushermoston 1. ja 2. asteen kasvaimiksi, mikä kuvastaa niiden yleisesti hitaasti eteneväistä luonnetta. Vaikka ne ovat yleisimmät aivokasvaimet lapsilla – esiintyvyys on noin 2–3 tapauksetta 100 000 lapsessa länsimaissa – ne aiheuttavat ainutlaatuisia haasteita kroonisen luonteensa ja pitkäaikaisten komplikaatioiden mahdollisuuden vuoksi.
Ilmaantuvuus on suurinta 5–9-vuotiailla, mutta kasvaimet voivat esiintyä milloin tahansa vauvaiästä aina nuoruuteen. LMG:ien erityisen haastavaksi tekee niiden aiheuttamat merkittävät pitkäaikaiset terveysongelmat, jotka liittyvät sekä sairauteen että hoitoon, vaikka selviytymisprosentit pysyvätkin korkeina. Viimeaikaiset molekyylitason tutkimukset ovat paljastaneet, että useimmat LMG:t jakavat yhteisiä geneettisiä reittejä, jotka ohjaavat niiden kehittymistä ja kasvua.
Epidemiologia ja luokittelu
WHO:n vuoden 2021 luokitusjärjestelmän mukaan lasten matala-asteiset glioomat kuuluvat kuuteen kategoriaan termillä ”gliooma, glioneuronaaliset ja neuronaiset kasvaimet”. Yleisimmät histologiatyypit ovat:
- Pilosyyttinen astrosytooma – Yleisin tyyppi, usein hyvin rajautuneena
- Pleomorfinen ksantoastrosytooma – Tyypillisesti supratentoriaalisilla alueilla
- MAPK-reitin muuntunut diffuusi matala-asteinen gliooma – Uudempi luokitus molekyylipiirteiden perusteella
- MYB-/MYBL1-muuntunut diffuusi astrosytooma – Tunnistettu spesifisten geneettisten merkkiaineiden avulla
- Ganglioglioomat – Sisältävät sekä neuronaisia että gliaalisia komponentteja
- Dysembryoplastiset neuroepiteelikasvaimet (DNET) – Usein liittyvät kouristustauteihin
Nämä kasvaimet voivat kehittyä missä tahansa keskushermostossa, mutta ne esiintyvät yleisimmin pikkuaivoissa ja supratentoriaalisissa keskilinjan rakenteissa. Jakautuminen vaihtelee kasvaintyypin mukaan, ja jokaisella tyypillä on taipumus tietyille aivoalueille.
Merkittävä LMG:ien piirre on niiden yhteys kasvaintaipumusoireyhtymiin. Noin 20 % neurofibromatoosi tyyppi 1 (NF1) -potilaista kehittää optisen reitin glioomia, pääasiassa pilosyyttisiä astrosytoomia, ensimmäisen elinvuosikymmenen aikana. Vastaavasti noin 40 % kaikista optisen reitin glioomapotilaista on NF1:ä. Myös tuberoosi skleroosi kompleksi (TSC) lisää näiden kasvainten kehittymisriskiä.
Nykyiset hoitomenetelmät
Leikkaushoito on edelleen LMG-hoidon kulmakivi, ja leikkauksen laajuus on tärkein ennustetekijä progressionvapaan selviytymisen kannalta. Tutkimukset osoittavat, että täydellinen poisto johtaa erinomaisiin tuloksiin: 5 vuoden progressionvapaa selviytyminen on noin 94 % ja 10 vuoden noin 85 %.
Valitettavasti täydellinen poisto ei aina ole mahdollista. Viimeaikaiset väestötutkimukset osoittavat, että 65–73 % potilaista käy läpi epätäydellisen leikkauksen kasvaimen sijainnin vuoksi kriittisten aivoalueiden läheisyydessä. Kun kasvainta ei voida poistaa kokonaan, jäljelle jäävä kasvainmäärä vaikuttaa merkittävästi tulevan etenemisriskin. Tutkimukset osoittavat, että yli 2,0 cm³:n jäännöskasvainmäärä liittyy korkeampaan radiologisesti havaittavan etenemisen riskiin.
Kun leikkaus ei ole mahdollinen tai sairaus etene leikkauksen jälkeen, kemoterapiasta tulee ensisijainen hoitovaihtoehto. Nykyiset hoitosuunnitelmat sisältävät:
- Karboplatiini- ja vinkristiiniyhdistelmähoito
- Vinblastiinimonoterapia
- Tioguaniiini, prokarbatsiini, lomusutiini ja vinkristiini -yhdistelmä (TPCV-protokolla)
- Toisen linjan vaihtoehdot, kuten irinotekaani ja bevatsusumabi
Näistä hoidoista huolimatta ensimmäisen linjan kemoterapiaprotokollalla 5 vuoden progressionvapaa selviytyminen on noin 50 %, ja vasteprosentit laskevat merkittävästi seuraavien hoitorivien myötä, johtaen huomattavaan pitkäaikaiseen sairastavuuteen.
Sädehoitoa on historiallisesti käytetty pelastushoitona, mutta sitä käytetään nykyään vain vanhemmilla ei-NF1-potilailla vakavien pitkäaikaisten sivuvaikutusten, kuten kognitiivisen heikkenemisen, endokriinisten häiriöiden ja sekundaaristen pahanlaatuisten kasvainten vuoksi. Uudemmat sädehoitotekniikat, kuten protonisädehoito ja stereotaktinen sädehoito, pyrkivät parantamaan paikallista kontrollia vähentäen sivuvaikutuksia.
Jännittävin kehitys LMG-hoidossa liittyy molekyyliterapioihin, jotka kohdistuvat RAS/MAPK- ja mTOR-reittejä. Useat kohdennetut lääkeaineet ovat osoittaneet lupaavia tuloksia kliinisissä tutkimuksissa:
- MEK-estäjät: selumetiniibi, trametiniibi ja binimetiniibi
- BRAF-estäjät: vemurafeniibi ja dabrafeniibi
- mTOR-estäjä: everoliimusi
- FGFR-estäjä: erdafitiiniibi
- Pan-RAF-estäjä: tovorafeniibi
Erityisen huomionarvoista on, että trametiniibi- ja dabrafeniibiyhdistelmähoito on osoittanut merkittävästi korkeampia vasteprosentteja verrattuna karboplatiiniin ja vinkristiiniin BRAF V600E-mutaatioita sairastavilla potilailla, mikä tekee siitä mahdollisen ensilinjan hoidon tälle alaryhmälle. Tärkeät kysymykset optimaalisesta hoidon kestosta kuitenkin jäävät vastaamatta, ja nopeaa kasvun paluuta hoidon keskeyttämisen jälkeen on havaittu merkittävässä osassa potilaita.
Kasvainten etenemismallien ymmärtäminen
Lasten matala-asteisten glioomien kliininen kulku on tyypillisesti hitaan kasvun mukainen. Lähes puolella potilaista on oireita yli kuusi kuukautta ennen diagnoosia, mikä korostaa näiden kasvainten laimeaa luonnetta. Epätäydellisen leikkauksen jälkeen kasvun hidastuminen ja senseenssi (solun ikääntyminen) esiintyvät usein, ja pitkäaikainen progressionvapaa selviytyminen on noin 50 %.
LMG:t osoittavat monipuolisia etenemismalleja, kuten spontaania regressiota, senseessoituneiden kasvainten uudelleenkasvua jopa 12 vuotta alkuperäisen diagnoosin jälkeen ja satunnaista pahanlaatuistumista korkea-asteisiksi muutoksiksi. Tutkimukset osoittavat, että tulevaa etenemistä voidaan ennustaa kasvaimen kasvukäyttäytymisen perusteella kahden ensimmäisen diagnoosivuoden aikana.
Useat tutkimukset ovat tunnistaneet keskeisiä riskitekijöitä, jotka määräävät etenemismallit:
Leikkauksen laajuus
Leikkauksessa poistettu kasvainmäärä vaikuttaa dramaattisesti lopputuloksiin. Kymmenen vuoden progressionvapaan selviytymisen prosentit osoittavat suuria eroja poiston täydellisyyden perusteella:
- 48 % lähes täydellisen poiston jälkeen
- 18 % osittaisen poiston jälkeen
- 16 % vain biopsian jälkeen
Tutkimukset osoittavat selkeän lineaarisen suhteen poistetun kasvainprosentin ja leikkauksen jälkeisen kasvainnopeuden välillä, ja täydellisemmät poistot johtavat hitaampaan uudelleenkasvuun.
Kasvaimen sijainti
Missä kasvain kehittyy, vaikuttaa merkittävästi sen etenemiskäyttäytymiseen. Useat kasvainpaikat tai laaja kasvainleviäminen diagnoosivaiheessa kantaa korkeampaa etenemisriskiä. Supratentoriaalinen keskilinjan sijainti liittyy vahvimmin eteneväseen sairauteen ja sairauteen liittyvään sairastavuuteen. Muita korkean riskin sijaintipaikkoja ovat:
- Aivorunkokasvaimet
- Selkäydinkasvaimet
- Dientsefalonikasvaimet
Hypotalamus/kiasma-kasvaimet osoittavat pysyvämmän taipumuksen edetä. Sijainnin ja lopputulosten välinen suhde on kuitenkin monimutkainen, koska eloquenteilla alueilla sijaitsevia kasvaimia on vaikeampi poistaa täydellisesti.
Diagnoosi-iän vaikutus
Nuoremmilla potilailla on korkeampi riski toistuvaan hoitoedistymiseen, heikompiin hoitotuloksiin, hoitoon liittyviin komplikaatioihin ja kasvainperäiseen kuolemaan. Korkein etenemisriski esiintyy alle 1-vuotiailla potilailla. Tämä ikäriippuvuus heijastaa todennäköisesti eroja kasvainmikroympäristössä ja gliasolujen kypsymisessä eri lapsuuskehitysvaiheissa.
Histologinen tyyppi
Ei-pilosyyttiset ja diffuusit LMG:t liittyvät korkeampaan etenevässä sairaudessa olemisen riskiin. Useat tutkimukset osoittavat merkittävästi korkeampia etenemisprosentteja:
- Ei-pilosyyttisissä kasvaimissa
- Diffuusissa fibriilläisessä histologiassa
- WHO 2. asteen kasvaimissa (verrattuna 1. asteen)
Vaikka kasvaimen sijainti vaikuttaa siihen, mitkä histologiatyypit kehittyvät missäkin, diffuusi fibriillinen histologia on vahvistettu itsenäiseksi riskitekijäksi huonommalle progressionvapaalle selviytymiselle useissa suurissa tutkimuksissa.
Kasvainten kehityksen molekyylimekanismit
Viimeisen kahden vuosikymmenen aikana tutkimus on paljastanut, että RAS/MAPK (RAS-mitogeenisesti aktivoitu proteiinikinaasi) -reitin epänormaali aktivaatio on lähes yleinen piirre lasten matala-asteisissa glioomissa. Tämä on johtanut LMG:ien kuvaamiseen ”yksittäisen reitin sairautena”.
RAS/MAPK-reitti säätelee keskeisiä solutason prosesseja, kuten solusyklin kontrollia, solun liikkumista ja angiogeneesiä – kaikki tärkeitä mekanismeja kasvainten kehityksessä ja etenemisessä. Tämän reitin tärkeyden löytö alkoi havainnoista neurofibromatoosi tyyppi 1 (NF1) -potilailla, joilla NF1-kasvaintainesuppressorigeenin sukusolumuutokset aiheuttavat neurofibromiinin toiminnan menetyksen, johtaen hallitsemattomaan RAS-aktiivisuuteen.
Ei-NF1-potilailla useat spesifiset geneettiset muutokset ajavat RAS/MAPK-aktivaatiota:
- KIAA1549-BRAF-fuusio: Löytyy noin 70 % pilosyyttisistä astrosytoomista ja 30 % ruusukemaisesti muodostuneista glioneuraalisista kasvaimista
- BRAF V600E-mutaatiot: Esiintyy noin 80 % pleomorfisista ksantoastrosytoomista, 45 % ganglioglioomista ja 40 % lastentyyppisistä diffuusista matala-asteisesta glioomasta
- FGFR1/2-muutokset – Harvinaisempia mutaatioita, jotka aktivoivat reitin
- ALK-fuusion ja KRAS-mutaatiot – Lisägeneettisiä muutoksia, jotka konvergoivat RAS/MAPK-aktivaatioon
Vähemmän yleisissä LMG-tyypeissä on muutoksia NTRK-geeneissä, MYB-perheen transkriptiotekijöissä ja RAF1-fuusion. Tärkeää on, että aikuisten glioomien yleiset IDH1/2-mutaatiot ovat harvinaisia lastentapauksissa ja keskittyvät lähinnä nuoriin potilaisiin.
Reitin aktivaation rooli ei rajoitu vain kasvainten muodostumiseen, vaan se laukaisee myös onkogeeni-indusoidun senseenssin (OIS), suojellun solumekanismin, joka saattaa selittää näiden kasvainten tyypillisen hitaan kasvun. Tämä reitin aktivaation kaksinkertainen rooli – sekä kasvun ajamisessa että sen rajoittamisessa senseenssin kautta – luo LMG:ien ainutlaatuisen biologisen käyttäytymisen.
Kliiniset seuraukset potilaille ja perheille
Lasten matala-asteisten glioomien krooninen luonne tarkoittaa, että potilaat ja perheet kohtaavat usein vuosia kestäviä hoitoja ja seurantaa. Monien tapausten vaatimus useille hoitoriveille korostaa pitkäaikaisen suunnittelun ja hoitostrategioiden tärkeyttä.
Perheille lapsen kasvaimen molekyylisten ominaisuuksien ymmärtäminen voi auttaa ohjaamaan hoitopäätöksiä. Tiettyjen geneettisten merkkiaineiden, erityisesti BRAF V600E-mutaatioiden, läsnäolo voi tehdä kohdennetuista hoidoista perinteistä kemoterapiaa suositeltavamman ensisijaisen vaihtoehdon.
Kasvaimen sijainnilla on merkittävä vaikutus sekä hoitovaihtoehtoihin että elämänlaatuun. Ylävatsakotelon keskilinjan rakenteissa sijaitsevat kasvaimet, vaikka ne usein soveltuvat huonommin täydelliseen poistoon, voivat olla herkempiä kohdennetuille hoidoille. Säännöllinen seuranta magneettikuvauksella on välttämätöntä, sillä etenemismallit voivat olla arvaamattomia, ja uusiutuminen voi tapahtua vuosia alkuperäisen hoidon jälkeen.
Diagnoosihetken ikä vaikuttaa merkittävästi hoidon suunnitteluun. Nuoremmat lapset, erityisesti alle yksivuotiaat, vaativat erikoistuneita lähestymistapoja, jotka tasapainottavat kasvaimen hallinnan ja pitkäaikaishoitovaikutusten minimoinnin kehittyvälle aivolle ja keholle.
Tutkimuksen rajoitukset ja tulevaisuuden tutkimus
Vaikka tämä katsaus kiteyttää nykyisen ymmärryksen lasten matala-asteisesta glioomasta, useita tietämysaukkoja jää edelleen. Ikäriippuvaisten etenemismallien taustalla olevia molekyylimekanismeja ei ymmärretä hyvin, mikä johtuu näiden kasvainten edustavien esikliinisten mallien luomisen vaikeudesta.
Uusimpien kohdennettujen hoitojen osalta keskeisiä kysymyksiä jää edelleen vastaamatta:
- Optimaalista hoitojakson pituutta ei ole vahvistettu
- Hoidon keskeyttämisen jälkeisen nopean uusiutumisen ilmiötä tulee tutkia lisää
- Pitkäaikaismyrkyllisyystietoja, erityisesti lasten potilailla, puuttuu
- Hoidon epäonnistumisen tai uusiutumisen riskitekijöitä ei ole tunnistettu
Lisäksi kasvainmikroympäristön vaikutus lasten matala-asteisen gliooman (PLGG) muodostumiseen ja kasvuun on kehittyvä tutkimusalue, joka saattaa tuottaa uusia hoitomenetelmiä. Geneettisten muutosten ja kohdennettujen hoitojen vasteiden välistä suhdetta tulee kartoittaa tarkemmin hoidon valinnan optimoimiseksi.
Potilassuositukset ja hoitostrategiat
Nykyistä näyttöä perustuen potilaiden ja perheiden tulisi harkita seuraavaa lähestymistapaa lasten matala-asteisen gliooman hoidossa:
- Hankkikaan kattava molekyylitutkimus tunnistamaan spesifiset geneettiset muutokset, jotka voivat ohjata hoitovalintoja
- Asettakaa etusijalle mahdollisimman turvallinen poisto kun mahdollista, sillä se säilyy vahvimpana positiivisen lopputuloksen ennustetekijänä
- Keskustelkaa kohdennetuista hoitovaihtoehdoista lääkintätiiminne kanssa, erityisesti BRAF V600E-mutaatioita sisältävien kasvainten kohdalla
- Ylläpitäkää pitkäaikaista seurantaa riippumatta alkuperäisen hoidon onnistumisesta, sillä eteneminen voi tapahtua vuosia myöhemmin
- Harkitkaa osallistumista kliinisiin tutkimuksiin, jotka tutkivat uusia hoitomenetelmiä ja yhdistelmiä
- Käsitelkää elämänlaatuun liittyviä kysymyksiä hoidon aikana, mukaan lukien neurokognitiivinen, endokrinologinen ja psykososiaalinen tuki
Neurofibromatoosi tyyppi 1 -potilaille tulee kiinnittää erityistä huomiota sädehoidon välttämiseen mahdollisuuksien mukaan toissijaisten pahanlaatuisten kasvainten riskin vuoksi. Nämä potilaat saattavat hyötyä kohdennettujen hoitojen aiemmasta käyttöönotosta.
Perheiden tulisi tehdä yhteistyötä moniammatillisten tiimien kanssa, mukaan lukien neuro-onkologit, neurokirurgit, sädehoidon erikoislääkärit ja tukipalveluiden asiantuntijat, kehittääkseen kattavia hoitosuunnitelmia, jotka huomioivat sekä kasvaimen hallinnan että pitkäaikaisterveyden säilyttämisen.
Lähdetiedot
Alkuperäisen artikkelin otsikko: Dissecting the Natural Patterns of Progression and Senescence in Pediatric Low-Grade Glioma: From Cellular Mechanisms to Clinical Implications
Kirjoittajat: David Gorodezki, Martin U. Schuhmann, Martin Ebinger, Jens Schittenhelm
Julkaisu: Cells 2024, 13(14), 1215
Huomio: Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii tekemään monimutkaisen tieteellisen tiedon saavutettavaksi potilaille ja perheille säilyttäen samalla kaiken oleellisen lääketieteellisen tiedon, aineiston ja alkuperäisen tutkimuksen löydökset.