Rapamysiinin annostelu ja haittavaikutukset ikääntymisen ehkäisyssä ja terveyden ylläpidossa

Siirry osioon

• Elinsiirtojen rapamysiiniannostelu
• Ikääntymisen ehkäisyannostelu
• Rapamysiinin yleisimmät haittavaikutukset
• Tartuntataudin riski ja immunologinen tasapaino
• Tiedonpuutteet ja tärkeät varoitukset
• Koko tekstitys

Elinsiirtojen rapamysiiniannostelu

Lääketieteen tohtori Matt Kaeberlein selittää rapamysiinin (sirolimuksen) vakiintuneen käytön elinsiirtoipotilailla. Tyypillinen hoitojakso alkaa 4–10 mg:n päivittäisellä latausannoksella, jota seuraa muutaman milligramman päivittäinen ylläpitoannos. Annostelua räätälöidään usein haluttujen huippu- ja matala-veritasojen perusteella. Tohtori Kaeberlein huomauttaa, että elinsiirtoipotilaat käyttävät yleensä rapamysiiniä päivittäin loppuelämänsä ajan estääkseen elimen hylkimisreaktion.

Ikääntymisen ehkäisyannostelu

Rapamysiinin mahdollinen käyttö terveyden ylläpitoon perustuu täysin erilaiseen annostelustrategiaan. Tohtori Matt Kaeberlein toteaa, että useimmat tutkijat suosivat kerran viikossa annosteltavaa tablettimuotoa. Tyypillinen annos ikääntymisen ehkäisyyn on 4–6 milligrammaa kerran viikossa. Tämä lähestymistapa perustuu anekdoottisiin raportteihin ja kliinisiin everolimuksen (rapamysiinijohdannainen) tutkimuksiin. Terveillä iäkkäillä aikuisilla suoritetussa tutkimuksessa 5 mg:n viikoittainen everolumisannos paransi immuunivastetta influenssarokotteeseen.

Rapamysiinin yleisimmät haittavaikutukset

Tohtori Matt Kaeberlein korostaa pitkäaikaisen päivittäisen ja ajoittaisen viikoittaisen käytön erilaisia haittavaikutusprofiileja. Päivittäistä rapamysiiniä käyttävillä elinsiirtoipotilailla esiintyy hyperlipidemiaa, suun limakalvovaurioita (aftoja), lisääntynyttä infektioriskiä, ruoansulatuskanavan oireita, mahdollisia haavanparantumishäiriöitä sekä insuliiniresistenssiin liittyvää pseudodiabeettista tilaa. Kerran viikossa 4–6 mg:n annoksella lyhyen aikavälin (6–10 viikkoa) tiedoissa ei ole havaittu merkittäviä haittavaikutuksia. Yleisin raportoitu haitta on suun limakalvovaurioiden ilmaantuminen.

Tartuntataudin riski ja immunologinen tasapaino

Keskeinen rapamysiinin käytössä huomioitava seikka on sen vaikutus immuunijärjestelmään. Tohtori Matt Kaeberlein mainitsee mahdollisen kaksinkertaisen bakteeri-infektioriskin jatkuvan käytön yhteydessä, mikä vastaa lääkkeen vaikutusmekanismia. Hän huomauttaa riskin olevan hallittavissa, sillä bakteeri-infektiot hoidetaan yleensä antibiooteilla. Mielenkiintoista kyllä, tätä riskiä saattaa tasapainottaa vastaava hyöty. Rapamysiini saattaa tarjota merkittävän lisäsuojan virusinfektioita vastaan. Tätä tukee everolumistutkimusaineisto, joka osoittaa suojan myöhempiä virusinfektioita, mukaan lukien koronavirusta, vastaan.

Tiedonpuutteet ja tärkeät varoitukset

Tohtorit Matt Kaeberlein ja Anton Titov korostavat rapamysiinin pitkäaikaisten, kaksoissokkoutettujen, lumekontrolloitujen kliinisten tutkimusaineistojen merkittävää puutetta terveen ikääntymisen yhteydessä. Nykyinen viikoittainen annostelu perustuu koulutettuun arvailuun, ei todistettuun tehoon. Tohtori Kaeberlein varoittaa suoraan yleistämästä hiiritutkimusten tuloksia ihmisiin ja käyttää esimerkkinä iäkkäiden proteiinin rajoittamisesta, joka voi olla haitallinen käytäntö. Rapamysiinia harkitsevan tulee ymmärtää nämä merkittävät tiedonpuutteet ja konsultoida asiantuntevan lääkärin kanssa.

Koko tekstitys

Tohtori Anton Titov: Mainittuasi tämän tärkeän vastuuvapauslausekkeen, voitko yleisellä tasolla korostaa rapamysiinin määräytymiseroja sen alkuperäisessä käyttötarkoituksessa – elinsiirroissa – sekä ikääntymisen ehkäisyssä tai muissa tehtävissä, kuten Alzheimerin taudissa ei-siirotetuille potilaille? Mitkä erot ovat annostelutiheydessä, annoksissa sekä havaituissa tai odotettavissa olevissa haittavaikutuksissa, jälleen yleisellä tasolla? On tärkeää korostaa, että tämä ei ole lääketieteellistä neuvontaa.

Tohtori Matt Kaeberlein: Totta kai. Elinsiirtoipotilailla tyypillisessä hoitojaksossa on jonkin verran vaihtelua. Tämä on ymmärrykseni – en ole elinsiirtoihin erikoistunut lääkäri, joten perustun luettuani ja keskusteltuani siirtoleikkauslääkäreiden kanssa. Ymmärtääkseni rapamysiini, jota kliinisessä yhteisössä kutsutaan sirolimukseksi, hyväksyttiin ensimmäisen kerran munuaissiirron hylkimisen estämiseen. Siellä on todennäköisesti eniten aineistoa.

Yleensä on niin kutsuttu latausannos, joka on korkeampi annos – ehkä neljästä kymmeneen milligrammaa päivässä, kun potilaat aloittavat rapamysiinin käytön. Sitten on ylläpitoannos, joka on tyypillisesti muutamia milligrammoja päivässä. Se on päivittäistä tablettimuotoista annostelua. Annos perustuu haluttuihin huippu- ja matala-veritasoihin, joten annostelua räätälöidään jonkin verran yksilöllisesti.

Silti se on tyypillisesti muutamia milligrammoja, ehkä jopa hieman enemmän, joskus päivittäinen käyttö, ja se on jatkuvaa. Jos sinulle on tehty elinsiirto, immunosuppressiivisten lääkkeiden – ja joskus rapamysiinin tai muiden mTOR-inhibiittoreiden – syynä on estää siirretyn elimen hylkiminen. Otat lääkkeesi päivittäisen hylkimisen estämiseksi, ja se on yleensä jatkuvaa loppuelämäsi ajan.

Nyt elinsiirtoipotilaat joskus aloittavat tai lopettavat eri lääkkeitä, mukaan lukien rapamysiini, mutta olet immunosuppressiivisessa hoidossa loppuelämäsi ajan. Se on hyvin erilaista kuin mahdollinen rapamysiinin käyttö terveyden ylläpitoon tai sairauden ehkäisyyn, miten minä sitä ajattelen.

Uskon, että useimmat ihmiset, jotka tutkivat rapamysiiniä tässä yhteydessä, ajattelevat sen pitävän ihmiset terveinä – se ei ole sairauden hoitamista. Siinä yhteydessä ensimmäinen asia on ymmärtää, että se on kaikki arvailua. Se on koulutettua arvailua aineiston perusteella, mutta ei ole tehty kaksoissokkoutettuja, lumekontrolloituja kliinisiä tutkimuksia arvioidakseen, mikä on paras annostelumalli rapamysiinille tässä yhteydessä.

Joten useimmat ihmiset ovat päätyneet kerran viikossa annosteltavaan tablettimuotoon – jälleen suun kautta, yleensä neljästä kuuteen milligrammaan kerran viikossa. Siinä on jonkin verran vaihtelua; jotkut tekevät vähemmän, jotkut enemmän, mutta se on ikään kuin tyypillinen rapamysiiniannostelu tällä hetkellä.

Se perustuu todella anekdoottiseen aineistoon useilta ihmisiltä, jotka ovat julkisia rapamysiininkäytöstään, ja muutamista todella hyvistä, suhteellisen suurista, satunnaistetuista, lumekontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista everolumis-nimisellä lääkkeellä, tai RAD 001:llä, joka on rapamysiinijohdannainen. Se on rapalogi – vain pieni kemiallinen muunnos rapamysiinissä, joka muuttaa biodisponibiliteettiä hieman.

Noissa tutkimuksissa, tässä annostelualueella – kuten viisi milligrammaa kerran viikossa terveillä iäkkäillä ihmisillä – haittavaikutukset olivat olennaisesti erottomia lumeryhmästä everolumisryhmässä, muutamia pieniä poikkeuksia lukuun ottamatta. Ja näytti siltä, että sillä oli tehoa immuunitoimintaan iäkkäillä, erityisesti influenssarokotevasteeseen, mikä on mielenkiintoista, ja myöhempiin infektioihin useilla eri viruksilla, mukaan lukien koronavirus.

Ottaen huomioon maailman, jossa elämme tänään, se on myös mielenkiintoista. Mutta uskon, että opetus tässä on, että näytti siltä, että rapamysiinijohdannainen ainakin osittain palautti immuunitoimintaa terveillä iäkkäillä ihmisillä, antaen heidän muodostaa parempi rokotteen vaste flunssarokotteeseen ja mahdollisesti suojaten heitä muita virusinfektioita vastaan seuraavana vuonna.

Joten se on aineisto, joka mielestäni on todella ohjannut tämän kerran viikossa annostelumallin kehitystä rapamysiinillä tässä neljästä kuuteen milligramman alueella.

Mitkä ovat haittavaikutukset? Elinsiirtoipotilailla en voi – kestäisi kauan lukea läpi koko haittavaikutuslistaa pakkauksessa. Monille niistä on epäselvää, ovatko ne edes todellisia haittavaikutuksia elinsiirtoipotilailla.

Tämä koskee sitä, miten valmistajat ovat velvollisia listaamaan haittavaikutukset FDA-merkinnöissä. Mutta joitain niistä, jotka näyttävät olevan melko selvästi rapamysiinin aiheuttamia siinä yhteydessä, ovat hyperlipidemia, suun limakalvovaurioiden lisääntyminen, hieman lisääntynyt infektioriski – se on mitä odottaisit elinsiirtoipotilailta, jotka käyttävät immunosuppressiivisiä lääkkeitä – ruoansulatuskanavan vaikutukset, mahdolliset haavanparantumishäiriöt.

Ja sitten toinen, joka mielestäni huolettaa ihmisiä mahdollisen ehkäisevän käytön yhteydessä, on lisääntynyt riski johonkin pseudodiabeettiseen tilaan elinsiirtoipotilailla, jossa on heikentynyt glukoosihomeostaasi ja insuliiniresistenssi, joka näkyy ihmisissä, jotka käyttävät päivittäistä rapamysiiniä pitkän ajanjakon ajan.

On muutamia muita, mutta uskon, että ne ovat niitä, joista olisit eniten huolissasi, erityisesti lisääntynyt infektioriski terveyden säilymisen edistämisen käytössä, ja mahdollisuus aineenvaihdunnallisiin häiriöihin glukoosihomeostaasissa.

Joten mitä on todella havaittu? Jälleen on tärkeää ymmärtää, että ei ole paljon kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua aineistoa, erityisesti pidemmällä aikavälillä. Lyhyellä aikavälillä – kuudesta kymmeneen viikkoa ihmisissä – kerran viikossa rapamysiiniannostelussa ei ole juuri mitään merkittäviä haittavaikutuksia.

Ehkä poikkeuksena, että jotkut ihmiset kokevat suun limakalvovaurioita – nämä ovat todella kuin aftoja suussa. Ei hengenvaarallisia, mutta ehkä erityisen nautinnollisia. Sen lisäksi ei todellakaan ole näyttöä merkittävistä haittavaikutuksista.

Mikä on hieman – ja tässä on vain aineiston puute, ja toivomme auttavamme ratkaisemaan tämän mainitsemassani projektissa – on, kun menet tuon kuuden kymmenen viikon ikkunan ulkopuolelle, mikä on todellinen haittavaikutusriski? Jälleen, tämä on nyt vain anekdoottista.

Kokemuksestani puhuessani ihmisten kanssa, yksi asia, joka näyttää todennäköisesti todelliselta, on, että saattaa olla kaksinkertainen lisääntynyt bakteeri-infektioriski. Jälleen, se tavallaan käy järkeen sen perusteella, mitä tiedämme rapamysiinin vaikutuksesta immuunijärjestelmään.

Ei paljon aineistoa tukemaan sitä, mutta vaistoni on, että se on todennäköisesti todellinen haittavaikutus. Se ei ole valtava riskin lisäys, ja tietysti bakteeri-infektioiden hoito on melko helppoa antibiooteilla. Joten niin kauan kuin olet tietoinen riskistä, se on hallittavissa.

Mielenkiintoinen asia – ja tämä tulee enimmäkseen keskusteluista Alan Greenin kanssa – on, että hän uskoo vahvasti, että on vastaava hyöty. Tällä on tekemistä rapamysiinin vaikutuksen kanssa synnynnäiseen versus hankittuun immuniteettiin.

Samaan aikaan, kun saat hieman lisääntynyttä bakteeri-infektioriskiä, saat todella voimakkaan lisäsuojan virusinfektioita vastaan, mikä sopii hyvin mainitsemaani everolumistutkimukseen. Joten se on erittäin spekulatiivista, sanoisin, mutta jotain, mistä monet meistä ovat kiinnostuneita ymmärtämään lisää.

Ja jälleen, globaalin viruspandemian keskellä, voit helposti ymmärtää, miksi se olisi mielenkiintoista ja tärkeää tietää – jos jokin kuin rapamysiini voisi todella olla hyödyllinen vaikutus, erityisesti ikääntyvän immuunijärjestelmän yhteydessä, virusvastustuskykyyn. Joten olen jotenkin kiinnostunut näkemään, miten tuo aineisto kehittyy seuraavien parin vuoden aikana.

Tohtori Anton Titov, MD: Kiitos tästä yleiskatsauksesta. Sivuvaikutusten vivahteisiin syventyminen on erittäin tärkeää. Bakteeri-infektioiden lievä lisääntyminen on huomionarvoista, koska juuri iäkkäät aikuiset tarvitsevat rokotteita pneumokokkeja vastaan. Iäkkäille suositellaan tiettyjä rokotteita, mutta toisaalta heidän immuunivasteensa bakteeripatogeeneihin on heikompi.

Jos esimerkiksi aivokalvontulehduksen riski kaksinkertaistuu, se voi olla potentiaalisesti kohtalokasta. Siinä piileekin huolenaihe. Toisaalta, jos riskiä tasapainottaa muiden sairauksien riskien lasku, se on myös tärkeää. Se on merkittävä maailmanlaajuinen keskustelu, jota käydään esimerkiksi aspiriinista ja jopa alkoholista.

Tietyt riskit vähenevät ja toiset lisääntyvät, ja näiden välisen tasapainon ja esiintyvyyden määrittäminen on avainasemassa. Pätee sekä lääkityksiin että ruokavalioihin.

Tohtori Matt Kaeberlein, MD: Kuten keskustelimme, muistuttaisin, että ruokavalloillakin on biologisia vaikutuksia. Joten jälleen kerran, absoluuttisen riski-hyöty-suhteen arvioiminen on vaikeaa näissä tapauksissa, koska dataa aina puuttuu jonkin verran. Aspiriinin kohdalla tiedämme paljon enemmän mahdollisista riskeistä, joten yhtälön arviointi onnistuu ehkä hieman tarkemmin.

Rapamyysin kohdalla meillä ei vain ole vielä riittävästi dataa. Ja esimerkiksi proteiinirajoituksen kohdalla ihmiset eivät edes ajattele riskiä. Ihmiset eivät useinkaan tiedosta, että proteiinirajoituksessa on todennäköisesti riskinsä, erityisesti iäkkäillä.

Pidän sitä erittäin mielenkiintoisena esimerkkinä, koska alallani on tutkijoita, jotka tutkivat proteiinirajoitusta hiirissä ja antavat suosituksia ihmisille proteiinirajoituksen harjoittamisesta. Se saattaa olla hyväksi nuorella, mutta geriatrisen kirjallisuuden perusteella on melko selvää, että proteiinirajoitus iäkkäillä ei todennäköisesti ole hyvä idea.

Mutta on ihmisiä, jotka ekstrapoloivat välittömästi hiiritutkimusten tuloksia ihmisiin ja alkavat antaa suosituksia ihmisille eivätkä edes pysähdy pohtimaan, että proteiinirajoituksella voi olla odottamattomia seurauksia.

Tohtori Anton Titov, MD: Se on varmasti totta. Ja se on tärkeää, koska se liittyy immuunijärjestelmän toimintaan ja iäkkäiden ihmisten – ikääntyvän immuunijärjestelmän – toimintaan. Ja se on selvä: proteiinin rajoittamisella voi olla haitallisia vaikutuksia, kuten mainitsit.