Potilaan opas tarkkahoitoon lasten tulehduksellisessa suolistosairaudessa

Sisällysluettelo

• Johdanto: Miksi tarkkahoito on tärkeää lasten TSS:lle
• Oikea potilas: Tunnistetaan ketkä tarvitsevat aggressiivista hoitoa
• Kliiniset ja laboratoriomääritysten ennusmerkit
• Serologiset merkkiaineet
• Geneettiset riskitekijät
• Proteiiniperäiset biomerkkiaineet
• Geenien ilmentymismallit
• Suoliston mikrobistoon liittyvät tekijät
• Kliiniset päätöstukityökalut
• Oikea hoito: Hoidon kohdentaminen potilasprofiileihin
• TNF-vastaishoidot
• Integriini-vastaishoidot
• IL-12/IL-23 -hoito
• Farmakogenomiikka: Genetiikka ja lääkkeiden turvallisuus
• Oikea annostus: Lääkkeen pitoisuuksien optimointi
• Lääkehoidon seuranta
• Yhteenveto: Tarkkahoito TSS:ssä tulevaisuudessa
• Lähdetiedot

Johdanto: Miksi tarkkahoito on tärkeää lasten TSS:lle

Tulehduksellinen suolistosairaus (TSS), kuten Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus, on yleistynyt maailmanlaajuisesti teollisen vallankumouksen jälkeen. Noin 25 % kaikista TSS-tapauksista diagnosoidaan alle 20-vuotiaana, mikä tekee siitä usein lapsuusiän sairauden. Vaikka ilmaantuvus on vakiintunut Pohjois-Amerikassa ja Länsi-Euroopassa, TSS-potilaiden määrä jatkaa kasvuaan sekä olemassa olevien potilaiden ikääntymisen että vastateollistuneissa maissa uusien tapausten nopean lisääntymisen vuoksi.

TSS:n maailmanlaajuinen taakka kasvaa merkittävästi, mikä rasittaa sekä potilaita että terveydenhuoltojärjestelmiä sairauden huomattavan sairastavuuden ja korkeiden hoitokustannusten vuoksi. Tarkkahoito tarjoaa keskeisen lähestymistavan parantaa hoidon tehokkuutta tälle kasvavalle potilasryhmälle ja mahdollisesti tunnistaa ehkäisystrategioita.

TSS:ää pidetään laajalti "hoitokattona" sairautena, jossa kaikki hoidot – sekä vanhat että uudet – johtavat remissioon vain 20–50 % potilaista, ja monilla aluksi vastaavilla potilailla vaste heikkenee ajan myötä. Jokaisen epäonnistuneen hoitokokeilun myötä potilaat kokevat jatkuvaa tulehdusta ja suolistovaurioiden kertymistä, mikä voi johtaa sairaalahoitoon, leikkaukseen, komplikaatioihin, fibroosiin, vammautumiseen ja jopa paksu- ja peräsuolen syöpään.

Oikea potilas: Tunnistetaan ketkä tarvitsevat aggressiivista hoitoa

Lasten TSS on erittäin monimuotoinen, ja siihen liittyy erilaisia alatyyppejä ja monimutkaisia suolistoperäisiä oireita. Koska tehokkaan hoidon aloittaminen varhain on ihanteellista, on ratkaisevan tärkeää erottaa, mitkä potilaat ovat matalan ja mitkä korkean riskin sairastumaan komplikaatioita, jotta alkuhoitojen valinta voidaan ohjata oikein.

Tällä hetkellä kliinikot arvioivat kliinisiä ja laboratorio-ominaisuuksia melko karkeasti määrittääkseen etenemisriskin. Tulevaisuudessa genomisten, proteomisten, mikrobistoon liittyvien ja metabolomisten merkkiaineiden laajat tietokannat jatkavat laajenemistaan ja sisällytetään riskienennustemalleihin. Tekoälyn ja koneoppimisen tukemat kliinikot voivat käyttää näitä tarkempia riskimalleja tunnistaakseen paremmin korkean riskin potilaat, jotka tarvitsevat varhaista aggressiivista väliintuloa, samalla kun matalan riskin potilaat säästyvät tarpeettomilta aggressiivisilta hoidoilta.

Kliiniset ja laboratoriomääritysten ennusmerkit

Kliinisiä piirteitä ja rutiinilaboratoriotuloksia on yhdistetty monimutkaiseen tautiin ja/tai leikkaukseen sekä Crohnin taudissa että haavaisessa paksusuolituulehduksessa:

Lasten Crohnin taudin ennusmerkit:

• Ahtaava tauti alkuvaiheessa
• Lasten Crohnin taudin aktiivisuusindeksi (PCDAI) > 10 hoidon alkamisen jälkeen 12 viikon kohdalla
• Pidempi sairastumisaika ja nuorempi ikä diagnoosivaiheessa (liittyy 46 %:n endoskopisen uusiutuman riskiin 2 vuoden kuluttua leikkauksesta biologista hoitoa käytettäessä)
• Ohutsuolessa sijaitseva tauti ja vanhempi ikä diagnoosivaiheessa
• C-reaktiivinen proteiini (CRP) ≥ 5 mg/dL (liittyy keskivaikeaan tai vaikeaan tautiin)

Lasten haavaisen paksusuolituulehduksen ennusmerkit:

• Kokonaispaksusuolitulehdus (tulehdus koko paksusuolessa)
• Vaikea paksusuolitulehdus (PUCAI > 65) diagnoosivaiheessa
• Hypoalbuminemia (matala albumiini) diagnoosivaiheessa
• PUCAI-pisteet > 10 3 kuukauden hoidon jälkeen

Serologiset merkkiaineet

Vasta-ainevastauksia suoliston mikrobeihin on käytetty riskin ennustamiseen. Monimutkaisen ja etenevän Crohnin taudin riski kasvaa immuunivasteiden voimistuessa. Potilailla, joilla on kaksi tai useampia serologisia merkkiaineita (ASCA, OmpC ja/tai CBir1) positiivisina, tauti etenee monimutkaisempaan muotoon nopeammin kuin niillä, joilla on vain yksi merkkiaine.

Haavaisessa paksusuolituulehduksessa korkea pANCA-titrausi (>100 EU/mL) on yhdistetty kokonaispaksusuolituulehdukseen ja krooniseen pouchiteettiin leikkauksen jälkeen.

Geneettiset riskitekijät

Suuret geneettiset tutkimukset ovat tunnistaneet riskipaikat DNA:ssa, jotka liittyvät monimutkaiseen tautiprosessiin. Vahvin tunnistettu riskialleeli on NOD2, joka alun perin yhdistettiin monimutkaiseen Crohnin tautiin, joka määritellään ahtaumien kehittymiseksi ja leikkauksen tarpeeksi.

Muita riskipaikkoja (FOXO3, XACT, IGFBP1 ja MHC-alue HLA-B:n ja HLA-DR:n välillä) on tunnistettu liittyvän huonoon ennusteeseen, mutta ne vaativat lisävahvistusta. Haavaisessa paksusuolituulehduksessa HLA DRB1*0103-alleeli on yhdistetty kokonaispaksusuolituulehdukseen ja paksusuolenpoiston tarpeeseen.

Genominlaajuinen polygeeninen riskipiste, joka ottaa huomioon geneettisten varianttien kumulatiiviset vaikutukset, voi arvioida tiettyjen fenotyyppien riskiä genotyypin perusteella. TSS:lle tämä piste osoitti käyrän alle jäävän pinta-alan (AUC) 0,63 sekä testi- että validointiaineistoissa, mikä tarkoittaa, että se luokitteli potilaat oikein 63 % ajasta.

Proteiiniperäiset biomerkkiaineet

Tärkeä tavoite TSS:n tarkkahoidossa on tunnistaa biomerkkiaineet, jotka voivat ylittää kalprotektiinin kyvyn havaita endoskopisia löydöksiä ilman potilastyytymättömyyttä tai hoitoon sitoutumisen ongelmia.

RISK-kohorttitutkimuksessa veren proteiinimerkkiaineiden paneelia käyttäen viisi proteiinia liitettiin läpäiseviin komplikaatioihin (AUC 0,79, 95 % CI: 0,76–0,82) ja neljä proteiinia ahtaaviin komplikaatioihin (AUC 0,68, 95 % CI: 0,65–0,71). Kollageeni tyyppi III alfa 1 -ketjun (COL3A1) pitoisuudet diagnoosivaiheessa olivat korkeammat potilailla, joille kehittyi ahtaumia.

13 proteiinimerkkiaineen paneeli (nimeltään seerumin endoskopisen parantumisen indeksi) on validoitu Crohnin taudissa erottelemaan endoskopista aktiivisuutta verrattavissa kalprotektiiniin ja paremmin kuin CRP.

Geenien ilmentymismallit

Erityiset geenien ilmentymisprofiilit on yhdistetty TSS:n ennusteeseen ja tautityyppiin. Crohnin taudissa korkea ohutsuolen soluväliaineen geenejä koskeva ilmentyminen liittyi myöhempään ahtaumien kehittymiseen. Geenien ilmentymisestä johdettu transkriptionen riskipiste, joka liittyy tunnettuihin TSS-riski alleeleihin, näyttää lupaavalta tunnistaessa, mitkä Crohnin potilaat saattavat kehittää komplikaatioita ajan myötä.

Kaupallisesti saatavilla oleva transkriptiosignaali ääreisveren CD8 T-soluissa, joka liittyy T-solujen uupumukseen, on osoittanut lupaavia alustavia tuloksia mahdollisena aggressiivisemman taudin ennustajana ja on parhaillaan validoitumassa.

Haavaisessa paksusuolituulehduksessa tyypin 2 geenien ilmentymismalli liittyi suurempaan todennäköisyyteen saavuttaa kliininen remissio. Korkeampi eosinofiilimäärä liittyi pienempään todennäköisyyteen joutua siirtymään 5-ASA:sta anti-TNF-hoitoon.

Suoliston mikrobistoon liittyvät tekijät

Mikrobikoostumuksen epätasapaino verrattuna terveisiin kontrolliin, jota kutsutaan dysbioosiksi, on yleinen TSS:stä. Tämä dysbioosi ilmenee alentuneena bakteerien monimuotoisuutena ja runsautena, ja yhä enemmän todisteita on sienten ja virusten rooleista.

Lasten TSS-kohortissa vaikea mikrobistodysbioosi liittyi laajaan ja/tai monimutkaisiin tautifenotyyppeihin, biologisten hoitojen käyttöön ja limakalvon parantumisen epäonnistumiseen. Mikrobistorakennetta ja metabolista aktiivisuutta kuvaavat luokittelijat liittyvät TSS-tilaan.

Kliiniset päätöstukityökalut

Kaikkia näitä piirteitä sisällytetään yhä enemmän kattaviin kliinisiin päätöstukityökaluihin, jotka voidaan integroida suoraan sähköisiin potilastietoihin. Tällä hetkellä on kaupallisesti saatavilla oleva työkalu Crohnin taudille (CD-PATH), joka luokittelee potilaat matalan, keskimääräisen ja korkean riskin ryhmiin kliinisten, serologisten ja geneettisten merkkiaineiden perusteella 75 %:n ennustetarkkuudella lapsilla.

Vedolizumabille päätöstukityökalu, joka käyttää kliinisiä ja laboratoriolöydöksiä, tunnisti potilaat, jotka todennäköisesti saavuttavat kortikosteroidittoman remission, ja erotti ne, jotka tarvitsisivat annosvälin lyhentämistä.

Oikea hoito: Hoidon kohdentaminen potilasprofiileihin

Hoitojen valinta perustuu tällä hetkellä kliinisiin tekijöihin, kuten etenemisriskiin.

Tiopuriinit (6-merkaptopuriini ja atsatiopriini) ovat yksiä ensimmäisistä TSS:n hoidossa käytetyistä lääkkeistä, mutta ne voivat aiheuttaa hengenvaarallisia sivuvaikutuksia, kuten leukopeniaa ja haimatulehdusta. Nämä lääkkeet metaboloituvat tiopuriinimetyylitransferaasi (TPMT)-entsyymin vaikutuksesta.

Ehkä pisimpään käytössä ollut tarkkalääketieteen menetelmä TSS:ssä on TPMT-geenityypityksen tai entsyymitasojen käyttö tiopuriinien annostuksen määrittämiseen. Suuressa hollantilaisessa tutkimuksessa TPMT-variantin kantajilla, joille annostusta vähennettiin, havaittiin 10-kertainen vähenemä leukopenia-tapahtumissa (RR: 0,11; 95% CI: 0,01-0,85).

Myös NUDT15-geenin geneettinen variantti on tunnistettu liittyvän kohonneeseen leukopenian riskiin tiopuriinien yhteydessä, ja se voi olla additiivinen TPMT-varianttien kanssa. Nykyisin suositellaan sekä TPMT- että NUDT15-tutkimusten tekemistä ennen tiopuriinihoidon aloittamista annostuksen ohjaamiseksi tai mahdollisen käytön välttämiseksi pienessä korkean riskin alaryhmässä.

HLA-DQA1*05-alleeliryhmä liittyy anti-TNF-lääkkeiden vasta-aineiden kehittymiseen (hazard-suhde: 1,90; 95% CI: 1,60-2,25). Tämä testi on nyt kaupallisesti saatavilla kliiniseen käyttöön.

Muita haittatuloksiin liittyviä geneettisiä variantteja on polymorfismi HLA-luokan II-alueella (rs2647087), joka liittyy kohonneeseen haimatulehduksen riskiin tiopuriinien yhteydessä – tämän geenin homotsygooteilla potilailla on 17 % riski saada haimatulehdus.

Oikea annostus: Lääkkeen pitoisuuksien optimointi

Koska TSS-hoitojen teho on rajallinen, niitä on valittava ja optimoitava järkevästi maksimoidakseen terapiamuutoksen ja varmistaakseen, että farmakokineettiset parametrit eivät rajoita tehoa. Tämä optimointi sisältää annos- ja väliaikasäätöjä tai yhdistelmälääkityksen lisäämistä usein perustuen terapiseurantaan.

Lääkehoidon seuranta

Lääkeseurantaa käytetään sekä tiopuriinien että biologisten lääkkeiden optimoinnissa. Tiopuriinien kohdalla metaboliittitasojen seuranta on ollut pitkään hyväksytty käytäntö. Yksinään käytettäessä tiopuriinien metaboliittitasoja voidaan seurata asianmukaisen annostuksen varmistamiseksi.

Yhteenveto: Tarkkahoito TSS:ssä tulevaisuudessa

Tarkkalääketiede lasten tulehduksellisessa suolistosairaudessa edustaa mullistavaa hoitotapaa, joka siirtyy yleispätevämpien hoitostrategioiden taakse. Integroimalla useita potilastietotyyppejä – mukaan lukien geneettiset, proteomiikkaan liittyvät, mikrobiset ja kliiniset tiedot – kliiniset lääkärit voivat paremmin ennustaa taudin kulkua, valita optimaaliset hoidot, määrittää sopivat annostukset ja ajoittaa toimenpiteet oikein.

Kliinisten päätöksenteon tukityökalujen kehittäminen, jotka sisältävät elektronisia potilastietojärjestelmiä, tekee nämä monimutkaiset ennusteet helpommin saatavilla lääkäreille. Tutkimuksen edetessä ja uusien biomarkkereiden validoidessa sekä olemassa olevien algoritmien tarkentuessa, tarkkalääketiede lupaa paitsi murtaa nykyisen terapiakaton, mahdollisesti myös avata aiemmin saavuttamattomia tavoitteita, kuten taudin ehkäisyn riskiryhmiin kuuluvilla henkilöillä.

Potilaille ja perheille, jotka kohtaavat lasten TSS:n, nämä edistykset tarjoavat toivoa tehokkaammista, personoiduista hoidoista, jotka vähentävät kokeiluperäisiä lähestymistapoja ja alentavat komplikaatioiden, sairaalahoitojen ja leikkausten riskiä samalla parantaen pitkän aikavälin elämänlaatua.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Tarkkalääketiede lasten tulehduksellisessa suolistosairaudessa
Tekijät: Elizabeth A. Spencer, MD, Marla C. Dubinsky, MD
Julkaisu: Pediatric Clinics of North America, Volume 68, Issue 6, Joulukuu 2021, Sivut 1171-1190
Huomio: Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii kääntämään monimutkaista tieteellistä tietoa helposti saatavilla olevaksi sisällöksi koulutetuille potilaille ja hoitajille.