Potilaan opas hormonireseptoripositiivisen etäpesäkkeisen rintasyövän hoitoon

Sisällysluettelo

• Johdanto: Syöpätyypin ymmärtäminen
• Nykyinen hoitostandardi: CDK 4/6-estäjät
• Kliiniset näkökohdat: Käyttäytyvätkö kaikki CDK 4/6-estäjät samoin?
• Hoidon erityisnäkökohdat erityisryhmissä
• Onko kasvainbiologialla merkitystä? Biomarkkereiden rooli
• Tulevaisuuden suunnat ja uudet hoidot horisontissa
• Yhteenveto ja keskeiset poiminnat
• Lähdetiedot

Johdanto: Syöpätyypin ymmärtäminen

Estrogenireseptoripositiivinen, HER2-negatiivinen rintasyöpä (usein kutsutaan luminaalityypiksi) on sairauden yleisin muoto, joka muodostaa noin 70 % kaikista rintasyöpätapauksista. Huolimatta parhaan saatavilla olevan hoidon saamisesta alkuvaiheen diagnoosin jälkeen, 5–25 % potilaista kohdataan uusiutuma. Tämä syöpä voi joskus palata vuosia alkuperäisen diagnoosin jälkeen.

Osa potilaista saa de novo etäpesäkkeisen rintasyövän (MBC) diagnoosin, mikä tarkoittaa, että syöpä on levinnyt muualle kehoon jo ensimmäisen diagnoosin aikana. Viimeisimmissä suurissa kliinisissä tutkimuksissa nämä potilaat muodostivat noin 30 % osallistujista. On ratkaisevan tärkeää ymmärtää, että etäpesäkkeistä rintasyöpää pidetään tällä hetkellä parantumattomana.

Hoidon päätavoitteet ovat auttaa potilaita elämään mahdollisimman kauan, ylläpitää tai parantaa heidän elämänlaatuaan, hallita oireita ja kunnioittaa heidän henkilökohtaisia toiveitaan ja hoitotavoitteitaan.

Nykyinen hoitostandardi: CDK 4/6-estäjät

Vakiintunut ensisijainen valinta edistyneen luminaalisen rintasyövän hoidossa on endokriinihoidon (ET) ja sykliiniriippuvaisen kinaasin (CDK) 4/6-estäjien yhdistelmä. Tämä pätee riippumatta siitä, kuinka pitkälle tauti on levinnyt. Vakiintunut lähestymistapa sisältää useiden endokriini- ja kohdennettujen hoitojen käytön, kunnes syöpä kehittää vastustuskyvyn, jolloin palliatiivista kemoterapiaa harkitaan.

Vastustuskyvyn syntymisen ymmärtäminen ja uusien hoitovaihtoehtojen kehittäminen ovat keskeisiä haasteita nykyisessä syöpätutkimuksessa. Toinen keskeinen painopiste on endokriinihoidon tehon lopahtamisen jälkeisten hoitojen parantaminen. Vasta-aine-lääkekonjugaattien (ADCs) kehitys on erityisen lupaavaa, ja osa näistä lääkkeistä odotetaan pian osaksi vakihoitoarsenaalia tätä tautia vastaan.

Kliiniset näkökohdat: Käyttäytyvätko kaikki CDK 4/6-estäjät samoin?

Useiden suurten vaiheen III kliinisten tutkimusten perusteella kolmea CDK 4/6-estäjää—palbociklibiä (Ibrance), abemaciklibiä (Verzenio) ja ribociklibiä (Kisqali)—käytetään yhdistelmässä endokriinihoidon kanssa. Tämä yhdistelmä ei ole vain vakihoito, vaan sitä pidetään yhtenä suurimmista läpimurroista rintasyövän onkologiassa viimeisen kahdenkymmenen vuoden aikana.

Näiden keskeisten tutkimusten päätulokset on koottu alla olevaan taulukkoon. Nykyiset lääketieteelliset suositukset suosittelevat, että lähes jokainen edistyneen luminaalisen rintasyövän potilas hoidetaan CDK 4/6-estäjällä. Tämä suositus perustuu kaikissa tutkimuksissa havaittuun kliinisesti merkittävään etenevyysvapaan eliniän (PFS) hyötyyn.

Keskeiset tutkimustulokset:

• PALOMA-2 (Palbociklibi + Letrosooli): Mediaani-PFS oli 24,8 kuukautta vs. 14,5 kuukautta plasebolla (vaarakerroin [HR] 0,58).
• MONALEESA-2 (Ribociklibi + Letrosooli): Mediaani-PFS oli 25,3 kuukautta vs. 16,0 kuukautta plasebolla (HR 0,56). Kokonaiseloonjäämisessä (OS) havaittiin myös merkitsevä hyöty (HR 0,76).
• MONARCH-3 (Abemaciklibi + NSAI): Mediaani-PFS oli 28 kuukautta vs. 14,7 kuukautta plasebolla (HR 0,54).
• Vastaavia merkitseviä hyötyjä havaittiin toisen linjan hoidoissa ja esimenopausaalisilla naisilla yhdistettynä muihin endokriinilääkkeisiin kuten fulvestranttiin.

Vaikka tulokset ovat kokonaisuudessaan samankaltaisia, eroja on olemassa. Merkittävä kokonaiseloonjäämisen (OS) hyöty havaittiin ribociklibiä käyttäneissä tutkimuksissa (MONALEESA-2, -3, -7) ja abemaciklibiä käyttäneessä tutkimuksessa (MONARCH-2), mutta ei kahdessa palbociklibiä käyttäneessä suuressa tutkimuksessa (PALOMA-2 ja -3). Eron syy ei ole täysin selvä, mutta se voi liittyä potilasvalintaan tai taudin käyttäytymiseen hoidon jälkeen.

Paras eri endokriinihoidon järjestys riippuu siitä, mitä lääkkeitä potilas on aiemmin saanut, kuinka kauan hän on niihin vastannut, taudin laajuudesta, potilaan mieltymyksistä ja lääkkeen saatavuudesta. Pisin PFS saavutetaan yleensä, kun näitä yhdistelmiä käytetään ensilinjan hoidossa.

Hoidon erityisnäkökohdat erityisryhmissä

Historiallisesti esimenopausaaliset naiset ovat olleet aliedustettuna syöpätutkimuksissa. MONALEESA-7-tutkimus keskittyi erityisesti tähän ryhmään (672 potilasta) ja osoitti, että CDK 4/6-estäjän lisäämisen hyöty endokriinihoitoon (munasarjojen toiminnan lamausta käyttäen) oli verrattavissa postmenopausaalisten naisten hyötyyn. Erillisessä tutkimuksessa havaittiin jopa, että esimenopausaalisilla potilailla oli pidempi PFS palbociklibi + ET:llä (20 kuukautta) verrattuna kemoterapiaan (14,4 kuukautta), mikä tukee näiden yhdistelmien käyttöä nuoremmilla potilailla.

Iäkkäät potilaat ovat usein myös aliedustettuna. Yhteisanalyysi palbociklibitutkimuksista, joka sisälsi 304 65-vuotiasta tai sitä vanhempaa potilasta, havaitsi, että hoidon teho säilyi, ja mediaani-PFS oli 27,5 kuukautta 65–74-vuotiailla potilailla. Elämänlaatu säilyi myös. Tiedot yli 75-vuotiaista tai huomattavasti heikentyneistä potilaista ovat kuitenkin edelleen vajavaisia, ja lääkäreiden on kiinnitettävä erityistä huomiota mahdollisiin lääkevuorovaikutuksiin tässä väestöryhmässä.

Miehet olivat kelvollisia vain yhteen suureen tutkimukseen (MONALEESA-3), ja vaikka rekrytointi oli nopeaa, heitä ei lopulta osallistunut yhtään. Erillinen reaaliaikainen tutkimus sisälsi pienen määrän miehiä (1,2 %, 39 potilasta), mutta tämä määrä on liian pieni johtopäätösten tekemiseen. Tiedon puutteesta huolimatta nykyiset suositukset suosittelevat, että miehille tarjotaan samat hoitovaihtoehdot kuin naisille.

Onko kasvainbiologialla merkitystä? Biomarkkereiden rooli

Yleisimmät molekyylimuutokset tämän tyyppisessä rintasyövässä ovat ESR1- ja PIK3CA-geenien mutaatiot. ESR1-mutaatio löytyy usein aiemman aromataasi-estäjähoidon jälkeen (30–40 % potilaista) ja liittyy tyypillisesti huonompaan ennusteeseen. PIK3CA-mutaatio esiintyy noin 40 % potilaista ja näyttää liittyvän huonompaan kokonaiseloonjäämiseen ja kemoterapiaresistenttiin.

Ratkaisevaa on, että CDK 4/6-estäjän lisäämisen hyöty endokriinihoitoon näyttää säilyvän riippumatta siitä, esiintyvätkö nämä spesifiset mutaatiot. Tutkijat tekevät ennennäkemättömiä ponnisteluja löytääkseen biomarkkereita, jotka ennustavat, ketkä vastaavat parhaiten näihin lääkkeisiin käyttämällä kehittynyttä geneettistä testausta.

Esimerkiksi suuri yhdistetty analyysi viittasi siihen, että potilailla, joilla on tiettyjen geenien (FRS2, PRKCA, MDM2, ERBB2, AKT1_E17K, BRCA1/2) mutaatiot, saattaa olla suurempi hyöty ribociklibistä, kun taas muiden geenien (CHD4, BCL11B, ATM, CDKN2A/2B/2C) mutaatiot saattavat liittyä resistenssiin. Nämä löydökset katsotaan kuitenkin edelleen hypoteesia luoviksi, eikä niitä voida vielä käyttää jokapäiväisessä kliinisessä käytännössä.

Kasvain-DNA:n seuranta veressä (ctDNA) hoidon aikana saattaa olla parempi tapa ennustaa pitkän aikavälin tuloksia kuin yksittäinen testi alussa. PADA-1-tutkimus osoitti, että potilaat, joiden ctDNA:ssa havaittiin ESR1-mutaatioiden nousu, saattavat hyötyä hoidon vaihtamisesta varhain, ennen kuin syöpä näytti näkyviä etenevyyden merkkejä.

Yhteenvetona voidaan sanoa, että vaikka biomarkkereiden löytämiseksi on tehty valtavia ponnisteluja, mitään niistä ei vielä käytetä hoidon valinnassa. Tiettyjen mutaatioiden esiintymisellä ja niiden muutoksilla ajan myötä on kuitenkin selkeä ennusteellinen arvo, mikä tarkoittaa, että ne voivat auttaa osoittamaan taudin todennäköistä kulkua.

Tulevaisuuden suunnat ja uudet hoidot horisontissa

Kun syöpä etenee CDK 4/6-estäjillä hoidettaessa, molekyyliprofilointi paljastaa usein uusia geneettisiä muutoksia, kuten FGFR-signaalireitin muutoksia tai noin 5 % tapauksissa RB1-geenin mutaatioita. Näiden resistenssimekanismien ymmärtäminen on avainasemassa seuraavan hoitolinjan kehittämisessä.

Yksi lupaavimmista kehitysalueista on vasta-aine-lääkekonjugaattien (ADCs) alue. Nämä ovat kehittyneitä lääkkeitä, jotka on suunniteltu toimittamaan voimakas kemoterapeuttinen aine suoraan syöpäsoluihin kiinnittämällä se vasta-aineeseen, joka etsii näitä soluja. Tällä kohdennetulla lähestymistavalla pyritään maksimoimaan vaurio syöpäsoluille ja minimoimaan potilaan haittavaikutuksia. Katsauksessa todetaan, että osa näistä ADCeista tulee todennäköisesti pian olemaan vakiovarustelua hoitoarsenaalissa.

Pienellä osalla potilaista, joilla on ER-positiivinen etäpesäkkeinen rintasyöpä ja periytyvä sukusolumuuntuma BRCA-geenissä, PARP-estäjät kuten olapariibi tai talatsopariibi ovat tärkeä hoitovaihtoehto. Paras PARP-estäjien ja CDK 4/6-estäjien käyttöjärjestys on edelleen tuntematon, mutta koska CDK 4/6-estäjillä on havaittu kokonaiseloonjäämishyötyä, niitä suositellaan yleensä ensin.

Yhteenveto ja keskeiset poiminnat

Hormonireseptoripositiivisen, HER2-negatiivisen etäpesäkkeisen rintasyövän hoitomaisemaa on mullistettu CDK 4/6-estäjien ja endokriinihoidon yhdistelmän käyttöönotolla. Tämä lähestymistapa on vakiintunut ensilinjan hoito useimmille potilaille, ja se tarjoaa merkittäviä viivästyksiä taudin etenemisessä ja joillakin lääkkeillä parannuksen kokonaiseloonjäämisessä.

Hoidon päätökset räätälöidään potilaan menopausastatuksen, aiemmin saamien hoitojen ja yleisen terveydentilan perusteella. Vaikka biomarkkereiden löytämiseksi, jotka voivat ennustaa vastetta, tehdään laajaa tutkimusta, mitään niistä ei vielä käytetä säännöllisesti hoidon valinnassa. Tulevaisuus on valoisa, sillä useat uudet lääkeryhmät, erityisesti vasta-aine-lääkekonjugaatit, näyttävät erittäin lupaavilta taudin hoidossa sen jälkeen, kun se on muodostanut resistenssin nykyisiä vakiohoitoja vastaan.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: How I treat endocrine-dependent metastatic breast cancer
Tekijät: A. Gombos, A. Goncalves, G. Curigliano, R. Bartsch, J. A. Kyte, M. Ignatiadis, A. Awada
Julkaisu: ESMO Open, Volume 8, Issue 2, 2023
Tämä potilasyhteisölle suunnattu artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii kääntämään kattavasti alkuperäisen tieteellisen sisällön koulutetulle potilasyleisölle säilyttäen kaikki keskeiset tiedot, löydökset ja kliinisen kontekstin.