Edistysaskeleet keinosynteettisen keuhkopinta-aineen hoidossa hengitysvaikeusoireyhtymässä

Hyppää osioon

• Eläinperäisen keuhkopinta-aineen rajoitukset
• Synteettisen jäljittelyn haasteet
• Tehokkaiden peptidianalogien kehittäminen
• Esikliiniset testaukset ja turvallisuustutkimukset
• Käynnissä olevat kliiniset tutkimukset Euroopassa
• Tuleva potentiaali aikuisten keuhkosairauksissa

Eläinperäisen keuhkopinta-aineen rajoitukset

Nykyiset keuhkopinta-ainelääkkeet vastasyntyneiden hengitysvaikeusoireyhtymän (RDS) hoidossa kohtaavat merkittäviä tuotantohaasteita. Kuten lääketieteen tohtori Tore Curstedt selittää, eläinperäiset keuhkopinta-aineet vaativat valtavia biologisia resursseja. Yksi sika tuottaa materiaalia vain kahdelle tai kolmelle keuhkopinta-ainepullolle, mikä riittää vain kahden tai kolmen ennenaikaisesti syntyneen vauvan hoitoon.

Tämä vakava rajoite tekee tuotannon skaalaamisesta mahdotonta maailmanlaajuisen kysynnän tyydyttämiseksi. Lisäksi eläinperäisten lähteiden riippuvuus luo perustavanlaatuisen esteen aikuispotilaiden hoitamiseen keuhkosairauksissa, sillä he tarvitsevat huomattavasti suurempia annoksia. Tämä tuotantokapeikko on ajanut vuosikymmenten kestänyttä hakua synteettiselle vaihtoehdolle.

Synteettisen jäljittelyn haasteet

Tutkijat ymmärsivät luonnollisen keuhkopinta-aineen tarkan biokemiallisen koostumuksen 1990-luvun loppuun mennessä. Fosfolipidirakenne sekä kriittisten proteiinien SP-B:n ja SP-C:n aminohappojärjestykset olivat tiedossa. Tämä tieto herätti aluksi optimismia, että täysin synteettinen keuhkopinta-aine voitaisiin kehittää nopeasti.

Lääketieteen tohtori Tore Curstedt kuvaa ilmaantunutta keskeistä ongelmaa. Vaikka rekombinanttisten peptidien valmistus oikealla sekvenssillä oli mahdollista, niiden tarkan kolmiulotteisen rakenteen jäljittely ei onnistunut. Esimerkiksi SP-C-proteiinin tulee taittua tiettyyn alfa-kierrerakenteeseen toimiakseen kunnolla. Varhaiset synteettiset versiot eivät saavuttaneet tätä ratkaisevaa rakenteellista eheyttä, mikä teki niistä tehottomia.

Tehokkaiden peptidianalogien kehittäminen

Kohdatessaan rakenteellisen jäljittelyn ongelman, lääketieteen tohtori Tore Curstedt ja hänen tiiminsä siirsivät strategiansa kopioimisesta innovoimiseen. Luonnollisten proteiinien tarkkaan kopioimisen sijaan he alkoivat suunnitella ja testata synteettisiä analogeja. Nämä ovat peptidimolekyylejä, jotka on suunniteltu matkimaan SP-B:n ja SP-C:n olennaisia toiminnallisia ominaisuuksia.

Tämä tutkimusprojekti kesti yli kaksikymmentä vuotta ja sisälsi monien eri analogiehdokkaiden luomisen. Tohtori Curstedtin mukaan tämä pitkä prosessi on nyt tuottanut tulosta. Tiimi on tunnistanut kaksi erittäin tehokasta peptidianalogia, jotka onnistuneesti jäljittelevät luonnollisen keuhkopinta-aineen elintärkeitä pinta-aktiivisia ominaisuuksia.

Esikliiniset testaukset ja turvallisuustutkimukset

Uusi synteettinen keuhkopinta-aine, joka yhdistää uudet peptidianalogit fosfolipideihin, on läpikäynyt tiukan esikliinisen arvioinnin. Sen teho todettiin ensin vakiintuneissa jänismalleissa hengitysvaikeusoireyhtymää varten. Nämä eläinkokeet ovat kriittinen vaihe, sillä ne osoittavat, että synteettinen valmiste pystyy tehokkaasti parantamaan keuhkojen joustavuutta ja hapettumista.

Onnistuneiden eläinkokeiden jälkeen synteettisen lääkkeen turvallisuutta tutkittiin ihmisvapaaehtoisilla. Lääketieteen tohtori Tore Curstedt huomauttaa, että nämä alustavat turvallisuustutkimukset suoritettiin kolmessa Euroopan maassa: Tšekissä, Saksassa ja Englannissa. Näiden vaiheiden positiiviset tulokset tarjosivat tarvittavan perustan etenemiseen muodollisiin kliinisiin tutkimuksiin.

Käynnissä olevat kliiniset tutkimukset Euroopassa

Kehitysohjelma on nyt edennyt kriittisimpään vaiheeseen. Lääketieteen tohtori Tore Curstedt raportoi, että kliininen tutkimus synteettisestä keuhkopinta-aineesta alkoi vasta muutama kuukausi sitten. Tämä vaihe arvioi lääkkeen turvallisuutta ja tehoa ennenaikaisesti syntyneillä vauvoilla, joilla on RDS, vertaen suoraan sen suorituskykyä nykyisiin eläinperäisiin keuhkopinta-aineisiin kuten Curosurf.

Tutkimus suoritetaan useilla kliinisillä tutkimuspaikoilla ympäri Eurooppaa. Tämä merkitsee käännekohtaa vastasyntyneiden hoidossa, mahdollisesti ennustaen ensimmäistä merkittävää vaihtoehtoa eläinperäiselle keuhkopinta-ainehoidelle vuosikymmeniin. Tämän tutkimuksen menestys voisi mullistaa ennenaikaisesti syntyneiden vauvojen hoitomahdollisuudet maailmanlaajuisesti.

Tuleva potentiaali aikuisten keuhkosairauksissa

Onnistuneen synteettisen keuhkopinta-aineen vaikutukset ulottuvat pitkälle neonatologian ulkopuolelle. Kuten lääketieteen tohtori Anton Titov korostaa haastattelussa, synteettisen tuotannon skaalautuvuus on sen suurin etu. Toisin kuin eläinlähteiden rajallinen saatavuus, synteettistä lääkettä voidaan valmistaa suurina, tasaisina erinä.

Tämä skaalautuvuus avaa oven keuhkosairauksien hoidolle aikuisväestössä. Sairaudet kuten akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), keuhkokuume ja muut keuhkovammamuodot voitaisiin mahdollisesti hoitaa keuhkopinta-ainehoidolla. Tohtori Tore Curstedtin työllä on siten potentiaali vaikuttaa kriittisen hoidon lääketieteessä paljon laajemmalla skaalalla, tarjoten uuden hoitomahdollisuuden potilaille kaikissa ikäryhmissä.

Koko transkriptio

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Olet omistanut elämäsi ennenaikaisesti syntyneiden vauvojen hoitamiseen ja auttamiseen, jotka muuten kuolisivat ilman sinun kehittämääsi lääkettä. Mutta olet edelleen hyvin aktiivinen tutkimuksessa ja kehität nyt synteettistä lääkettä.

Voitko kertoa hieman enemmän kehittämästäsi synteettisestä lääkkeestä, jonka oletettavasti on paljon helpompi skaalata? Koska sinun ei enää tarvitse käyttää eläinperäistä materiaalia.

Tietenkin, jos meillä on yksi sika, ne eivät olleet suuria. Se voi tuottaa kaksi tai kolme pulloa keuhkopinta-ainetta. Ainakin voit hoitaa kaksi tai kolme lasta, ei enempää. Tarvitset valtavan määrän sikoja. Et voi skaalata liikaa. Et voi hoitaa aikuisia keuhkosairauksilla.

Lääketieteen tohtori Tore Curstedt: Jo 1990-luvun lopulla tiesimme keuhkopinta-aineen tarkan koostumuksen. Fosfolipidikoostumus. Peptidien sekvenssi. Luulimme, että 1990-luvun lopulla, 2000-luvun alussa, meillä olisi synteettinen keuhkopinta-aine.

Mutta meillä oli ongelma, koska yritimme tehdä rekombinantteja peptidejä. Proteiineille, SPB:lle ja SPC:lle, oikean sekvenssin saaminen ei ollut ongelma. Mutta SPC, esimerkiksi, on alfa-kierre. Mutta se ei ollut alfa-kierre, kun teimme rekombinantin SPC:n. Se oli ongelma. Rakenne, kolmiulotteinen rakenne.

Sitten meidän piti alkaa tekemään analogeja. Olemme tehneet monia erilaisia analogeja viimeisen 20 vuoden aikana. Nyt meillä on kaksi erittäin hyvää analogia. Olemme yhdistäneet nämä analogit fosfolipideihin ja olemme testanneet sitä jänismalleissamme.

Myös turvallisuutta on tutkittu kolmessa maassa, Tšekissä, Saksassa ja Englannissa. Se toimii erittäin hyvin. Kliininen tutkimus on alkanut pari kuukautta sitten, ja se alkaa Euroopassa.