Geneettinen testaus veritulppariskin arvioinnissa: Milloin se on todella hyödyllistä?

Hyppää osioon

• Yleisimmät trombofiliamutaatiot selitettynä
• Seulontatestauksen suositukset ja ohjeistus
• Testitulosten kliininen hyöty
• Geneettisen testauksen riskit oireettomilla henkilöillä
• Käytännön ohjeet korkean riskin tilanteissa
• Koko tekstitys

Yleisimmät trombofiliamutaatiot selitettynä

Lääketieteen tohtori Pier Mannucci kuvailee yleisimpiä geneettisiä mutaatioita, jotka liittyvät kohonneeseen laskimotukoksen riskiin. Nämä ovat gain-of-function-mutaatioita hyytymistekijöissä. Factor V Leiden -mutaatio johtaa hyperaktiiviseen tekijä V:een, mikä aiheuttaa liiallista hyytymistä. Protrombiinigeenin mutaatio puolestaan lisää trombiinin tuotantoa, joka on hyytymiskaskaadin lopullinen entsyymi.

Tohtori Mannucci korostaa keskeistä eroa: nämä mutaatiot ovat riskitekijöitä, eivät taudin takuuta. Ne lisäävät suhteellista riskiä, mutta absoluuttinen tukosriski pysyy alhaisena useimmilla kantajilla. Hän huomauttaa, että nämä mutaatiot ovat huomattavan yleisiä, esiintyen noin 6 %:lla länsimaiden väestöstä.

Seulontatestauksen suositukset ja ohjeistus

Lääketieteen tohtori Pier Mannucci esittää selkeät tilanteet, joissa geneettistä testausta ei suositella. Terveiden henkilöiden väestölaajuista seulontaa ei tarvita. Testausta ei myöskään suositella henkilöille, jotka kohtaavat tilapäisiä korkean riskin tilanteita, kuten suuria leikkauksia esimerkiksi lonkan tekonivelleikkauksen yhteydessä.

Hän käsittelee erityisesti yleistä lähetettä: gynekologit pyytävät toisinaan testausta nuorilla naisilla ennen yhdistettyjen estrogeeni-progestiini -ehkäisypillereiden määräämistä. Tohtori Mannucci toteaa, että ohjeistus ei tue tätä käytäntöä. Mutaatioriski on liian harvinainen perustelemaan yleistä seulontaa. Raskauden aiheuttama tukosriski on verrattavissa ehkäisylääkkeiden riskiin mutaatiokantajilla.

Testitulosten kliininen hyöty

Pääsyy rutiinitestausta vastaan on sen vähäinen vaikutus potilaan hoitoon. Tohtori Mannucci selittää, että trombofiliamutaation löytäminen tukoksen jälkeen ei muuta hoitoa. Antikoagulanttihoidon kesto pysyy samana riippumatta potilaan geneettisestä taustasta.

Testauksen pääarvo on usein psykologinen, vastaten "miksi"-kysymykseen tukostapahtumalle, erityisesti nuorilla potilailla. Tohtori Mannucci varoittaa kuitenkin, että negatiivinen testitulos ei poissulje muita syitä. Usein yhtäkään yksittäistä syytä ei löydetä. Hän toteaa, että nämä testit ovat "melko hyödyttömiä" hoidon ohjauksessa tai tulevan riskin ennustamisessa.

Geneettisen testauksen riskit oireettomilla henkilöillä

Lääketieteen tohtori Pier Mannucci korostaa merkittäviä haittoja oireettomien henkilöiden testaamisessa. Positiivinen tulos voi luoda "geneettisen piirteen leiman", aiheuttaen tarpeetonta ahdistusta ja pelkoa. Tämä on erityisen huolestuttavaa lapsille, koska testaus leimaa heidät tilaan, joka ei ole sairaus.

Hän viittaa vakuuttavaan tutkimukseen satavuotiaista: näiden mutaatioiden esiintyvyys oli 6 %, identtinen yleisen väestön kanssa. Tämä osoittaa, että kantajat voivat elää erittäin pitkiä, terveitä elämiä. Mutaatioilla saattaa jopa olla historiallinen selviytymisetu vähentämällä kuolettavia verenvuotoja synnytyksen tai vamman yhteydessä.

Tohtori Mannucci varoittaa myös odottamattomista perhelöydöistä. Jos potilaan vanhemmat testautuvat negatiivisiksi potilaalla olevan mutaation suhteen, se voi herättää vaikeita kysymyksiä isyydestä. Tämä havainnollistaa geneettisen tiedon hakemisen tahattomia seurauksia ilman vahvaa lääketieteellistä perustetta.

Käytännön ohjeet korkean riskin tilanteissa

Lääketieteen tohtori Pier Mannucci tarjoaa käytännön ohjeita tukosriskin hallintaan. Hän käyttää esimerkkinä pitkän matkan lentomatkustajaa, jolla on useita riskitekijöitä. Hänen suosituksensa on tiukasti ehkäisevää lääkehoitoa, kuten matalan molekyylipainon hepariinia tai aspiriinia, vastaan.

Sen sijaan tohtori Mannucci kannattaa ei-lääketieteellisiä toimenpiteitä. Näihin kuuluu nesteyksen ylläpito vedellä, alkoholin ja sokeristen juomien välttäminen sekä liikkumattomuuden ehkäisy säännöllisellä kävelyllä kabiinissa. Hän korostaa, että terve elämäntapa ja tietoisuus ovat parhaat puolustuskeinot, ei ennaltaehkäisevä lääkehoito. Tämä lähestymistapa on yhteneväinen kansainvälisen kirjallisuuden ja asiantuntijakonsensuksen kanssa, kuten tohtori Anton Titov totesi keskustelun aikana.

Koko tekstitys

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Veritulpat jalkalaskimoissa ja laskimotukokset lantion alueella voivat johtaa keuhkoemboliaan. Veritulpat esiintyvät usein henkilöillä, joilla on geneettinen mutaatio useissa geeneissä, kuten proteiini C, proteiini S tai antitrombiini. Veriryhmä voi myös vaikuttaa taipumukseen muodostaa veritulppia. Miten ihmiset yleensä saavat tietää, että heillä on geneettinen mutaatio, joka altistaa veritulppien tai tukosten muodostumiselle?

Lääketieteen tohtori Pier Mannucci: Kyseessä on pitkä tarina, johon olin itsekin osallisena, sillä olin WHO-työryhmän jäsen monta vuotta sitten. Hyytymistekijöiden toiminnallisesti tärkeiden mutaatioiden asteikko antoi meille hyperkoagulabiliteetin tilan. Selitimme ne jossain määrin. Löysimme joitakin, vaikkakaan ei kaikkia, laskimotukosten syitä – mutta ei valtimotukosten.

Nyt tiedämme, että mutaatiot esiintyvät suurella taajuudella, joten ne ovat merkityksellisiä yleisessä väestössä. Käsittelemme lähinnä gain-of-function-mutaatioita. Yksi veren hyytymisriskin mutaatio on nimeltään Factor V Leiden. Kuten mainitsin, Factor V Leiden -mutaatio tuottaa erittäin aktiivisen tekijä V:n, mikä tietysti johtaa liialliseen hyytymiseen. Se lisää hyytymisalttiutta ja on riskitekijä tukoksille.

Haluan korostaa, että Factor V Leiden -mutaation riskitekijä ei tarkoita, että sairastuisit väistämättä tautiin tukokseen. Se tarkoittaa, että olet suuremmassa riskissä sairastua tukokseen kuin henkilö ilman mutaatiota. Meidän on kuitenkin erotettava suhteellinen riski absoluuttisesta riskistä, joka on edelleen hyvin alhainen myös näillä potilailla.

Toinen vakiintunut gain-of-function-mutaatio voi esiintyä toisessa hyytymistekijässä, protrombiinissa. Ja tietysti sielläkin on liiallinen trombiinin muodostus, veren hyytymisen lopullinen entsyymi. Tämä on ollut yhtä tärkeä löydös. Se ei saanut Nobelin palkintoa, mutta protrombiinimutaatio on ollut ehdottomasti alallamme perustavanlaatuinen löydös.

Ongelmana on, mitä tehdä näille mutaatioille. Koska jos otat nämä kaksi mutaatiota yhdessä, ne ovat hyvin yleisiä yleisessä väestössä. Länsimaiden yleisessä väestössä Factor V Leiden ja protrombiinimutaatiot yhdessä saavuttavat 6 %. Joten todennäköisyys olla positiivinen Factor V Leidenille tai protrombiinimutaatiolle on suhteellisen korkea. Mutta jälleen kerran, on pidettävä mielessä, että nämä ovat riskitekijöitä tukoksille. Se ei ole varma osoitus siitä, että niistä kehittyy tukos.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Mitkä ovat nykyiset suositukset Factor V Leiden ja protrombiinimutaatioiden suhteen? Milloin potilaiden tulisi testata nämä mutaatiot?

Lääketieteen tohtori Pier Mannucci: Ei todellakaan ole tarvetta testata yleisesti tervettä väestöä. Ei myöskään tarvetta testata henkilöitä, jotka joutuvat toimenpiteisiin, joissa on lisääntynyt tukosriski, kuten leikkauksiin, erityisesti lonkan tekonivelleikkauksiin, tai naisia, jotka käyttävät ehkäisypillereitä. Koska vaikka nämä kaksi riskitekijää yleensä laskevat päällekkäin, ellei jopa moninkertaista, se on silti liian harvinaista. Mutaatio on liian harvinainen perustelemaan tämän seulonnan suorittamista.

Esimerkiksi, mikä on yleisin lähetteistämme, toisinaan gynekologi pyytää näitä mutaatioanalyysejä nuorilta naisilta, jotka käyttävät yhdistettyjä estrogeeni-progestiini -ehkäisypillereitä. Yleensä emme suosittele testaamista tukoksiin liittyvien mutaatioiden osalta. Tämä on ohjeistuksessa mainitsemistani syistä. Joten niistä on hyvin vähän hyötyä, koska monilla pilleriä käyttävillä naisilla ei kehity tukosta.

Ja on pidettävä mielessä, että jos he eivät käytä ehkäisypillereitä, he saattavat tulla raskaaksi tai tulevat raskaaksi. Ja raskaus tietysti kantaa mukanaan tukosriskin, joka on verrattavissa näiden ehkäisylääkkeiden ja tukosta altistavien mutaatioiden riskiin. Siksi yleisesti ottaen ei suositella seulontaa Factor V Leiden, proteiini C ja proteiini S mutaatioille, ei edes yleisessä väestössä. Ei myöskään tilanteissa, kuten ehkäisypillerien käytössä tai ennen leikkausta, johon liittyy korkeampi tukosriski. Joten seulontaa ei suositella.

Niitä tehdään yleensä, kuten sanoin, hyvin vähäisellä todisteella, ymmärtääkseen miksi henkilö sai tukoksen. Tukosta altistavien mutaatioiden seulonta tapahtuu erityisesti nuorilla. Koska kun henkilö saa tukoksen, kuten tiedät, laskimo- ja valtimotukokset ovat ikään liittyviä tiloja.

Antaakseni käsityksen, naisella lisääntymisikäisenä on 1:10 000 todennäköisyys saada laskimotromboembolia lisääntymisiän aikana, sanotaan vaikka 40-45 vuoteen asti. Tilanne muuttuu, kun naiset vanhenevat, koska esimerkiksi vaihdevuosien aikana riski on 1:1000. Ja se nousee paljon korkeammaksi yli 60-70-vuotiailla, koska tukosriski on silloin 1:100.

Laskelma on, että yleinen seulonta tukosta altistaville mutaatioille yleisessä väestössä ei ole perusteltua. Mutta kysyt miksi. Se johtuu siitä, että on osoitettu. Esimerkiksi olen saanut tukoksen. Haluan tietää miksi sain tukoksen. Joten kaikkien muiden riskitekijöiden lisäksi teen testin Factor V Leiden, proteiini C tai proteiini S mutaatioille.

Mutta mitä teen tuolla tiedolla? Saan selville yhden mahdollisista riskitekijöistä tukokselle. Mutta vaikuttaako se tulevaan hoitooni tai tulevaan käyttäytymiseeni? Ja vastaus on ei, koska hoito ei muutu siinä mielessä, että et muuta potilaan hoitoa, joka on saanut tukoksen. Potilaita hoidetaan saman ajanjakson ajan, riippumatta muista tekijöistä, aivan kuin heillä ei olisi tukosta altistavia mutaatioita.

Tiedot tukosta altistavista mutaatioista eivät myöskään vaikuta antikoagulanttihoidon kestoon. Toisin sanoen, et hoida heitä pidempään, vaikka heillä olisikin tämä mutaatio, joka lisää tukosriskiä. Joten kaiken kaikkiaan näet, että on yleinen suositus olla suorittamatta näitä tutkimuksia, koska ne eivät auta estämään tukoksia. Ne eivät voi auttaa räätälöimään hoitoa niille, joille kehittyy tukos.

Ja niinpä ne ovat hyödyllisiä vain auttamaan ymmärtämään miksi potilaat saavat tukoksia. Mutta yleensä mutaatiot katsotaan yhdeksi useista riskitekijöistä tukoksille. Joskus et löydä tukoksen syytä, vaikka potilas olisi negatiivinen tälle mutaatiolle. Siksi tukosta altistavat mutaatiot herättivät paljon kiinnostusta. Ne ehdottomasti edesauttoivat merkittävästi tietämystämme.

Ymmärsimme, miten hyötyfunktio veren hyytymistekijöissä vertautuu häviöfunktioon tekijöissä, jotka ovat tärkeitä veren hyytymishäiriöissä. Siksi tätä aihetta käsittelivät ihmiset kuten me, jotka käsittelivät veren hyytymisen tosiasiaa, joka on verenvuoto, mutta myös liiallista hyytymistä, tromboosia. Mutta tromboosialttiutta aiheuttavat mutaatiot ovat todella hyvin vähän hyödyllisiä. Ne ovat erittäin mielenkiintoisia mutaatioita.

Faktor V Leiden-, proteiini C- tai proteiini S-mutaatiot ovat luultavasti melko harmittomia. Tromboosialttiutta aiheuttavia mutaatioita tavataan niin usein yleisessä väestössä. Luultavasti ihmisillä, joilla on tällaisia mutaatioita, oli etu varhaisessa iässä ihmiskunnassamme. Silloin alkukantainen ihminen liikkui taistelemassa eläinten kanssa ilman, että hänen haavansa vuotivat. Joten ne luultavasti auttoivat pysäyttämään verenvuodon helpommin.

Siksi nämä mutaatiot jatk