Hormoniterapia ja rintasyövän riski: Estrogeenit, progestiinit ja ympäristötekijät

Siirry osioon

• Estrogeenit syövän edistäjinä
• Ympäristöestrogeenien riskinarviointi
• Progestiinit ja rintasyövän riski
• Women's Health Initiative -tutkimuksen tulokset
• Hormoniterapian suositukset
• Koko tekstitys

Estrogeenit syövän edistäjinä

Lääketieteen tohtori Marc Lippmanin mukaan estrogeenit toimivat rintasyövän ensisijaisina edistäjinä, ei suorina syöpää aiheuttavina aineina. Hän käyttää vertausta hiiren korvanahkakokeista, joissa pieni, itsessään syöpää aiheuttamaton karsinogeeniannos yhdistettynä fyysiseen ärsytykseen (edistäjään) johti syöpään. Vastaavasti estrogeenit edistävät rintasolujen kasvua, joissa on jo tapahtunut geneettistä vauriota.

Tohtori Lippman esittää vahvan kliinisen esimerkin BRCA-mutaatiokantajista. Näillä naisilla on 90 %:n eliniän riski sairastua rintasyöpään. Jos he kuitenkin käyvät läpi munasarjojen poiston (ooforektomia), joka poistaa kehon oman estrogeenin pääasiallisen lähteen, heidän rintasyöpäriskinsä pienenee merkityksettömän pieneksi. Tämä osoittaa, miten estrogeenin edistämisvaikutus on välttämätön taustalla olevan geneettisen alttiuden ilmenemiseen.

Ympäristöestrogeenien riskinarviointi

Keskustelussa lääketieteen tohtori Anton Titovin kanssa siirrytään estrogeeniä matkiviin ympäristövaaroihin, kuten lämpöpaperikuiteissa ja muovipulloissa esiintyviin aineisiin. Tohtori Marc Lippman myöntää näiden yhdisteiden olevan todellisia, mutta on skeptinen niiden määrällisestä vaikutuksesta rintasyövän riskiin länsimaissa. Hän viittaa tutkimuksiin aasialaisista naisista, joissa korkea soijan (fytoestrogeenien lähde) kulutus ei näytä merkittävää eroa rintasyövän riskissä verrattuna matalaan kulutukseen.

Tohtori Lippman arvelee, että naisen oman endogeenisen estrogeenin voimakas vaikutus luultavasti ylittää näiden vähäisten ympäristöaltistusten vaikutuksen. Hän huomauttaa kuitenkin tärkeästä poikkeuksesta: jotkin estrogeenit, kuten pahamaineinen dietyylistilbestroli (DES), voivat muodostaa DNA-addukteja ja toimia todellisina syöpää aiheuttavina aineina, eivät pelkästään edistäjinä. Tämä korostaa eri estrogeeniyhdisteiden monimutkaisuutta.

Progestiinit ja rintasyövän riski

Tohtori Marc Lippman pitää progestiineja keskeisenä tekijänä rintasyövän riskin kasvussa. Hän selittää historiallisen taustan: vain estrogeeniin perustuva hoito lievitti vaihdevuosioireita, mutta aiheutti dramaattisen nousun kohdun endometriumin syöpien määrässä. Progestiinien lisääminen tarkoituksena oli suojata kohdun limakalvoa, mihin se myös onnistui.

Toisin kuin kohdussa, progestiinit kuitenkin stimuloivat kasvua rintakudoksessa. Tohtori Lippman viittaa todisteisiin, joiden mukaan rintakudoksen solunjakautumisnopeudet ovat korkeimmat menstruaalikiertoon kuuluvalla luteaalivaiheella, jolloin progesteronitasot ovat koholla. Lisäksi estrogeenejä ja progestiinejä sisältävä hormonikorvaushoito osoittautui lisäävän mammografiassa havaittavaa rintatiheyttä, mikä on kasvun merkki.

Women's Health Initiative -tutkimuksen tulokset

Tohtori Marc Lippman käsittelee ratkaisevan tärkeää Women's Health Initiative (WHI) -tutkimusta, joka tarjosi vankkaa näyttöä hormoniterapian riskeistä. Ensimmäinen tutkimus satunnaisti vaihdevuosien jälkeisiä naisia joko lumelääkeryhmään tai yhdistettyyn estrogeeni-plus-progestiini-hoitoryhmään. Tulokset olivat selkeät: viiden käyttövuoden jälkeen hormoniterapiaryhmässä rintasyöpäesiintyvyys oli kaksinkertaistunut.

Toinen WHI-tutkimus keskittyi naisiin, joille oli tehty kohdunpoisto. Nämä naiset satunnoitiin saamaan joko pelkkää estrogeeniterapiaa (Premarin) tai lumelääkettä. Tässä tutkimuksessa pelkän estrogeenin käyttöön ei liittynyt lisääntynyttä rintasyöpäriskiä. Tämä kriittinen ero vahvisti, että progestiinikomponentti oli ensisijainen tekijä ensimmäisessä tutkimuksessa havaittujen lisääntyneiden rintasyöpäriskien takana.

Hormoniterapian suositukset

Todisteiden perusteella tohtori Marc Lippman esittää vahvan kliinisen näkemyksensä hormoniterapiasta. Hän toteaa, että progestiinit ovat "erittäin haitallisia rintasyövän edistämisessä" eikä niitä tulisi antaa useimmille potilaille. Hän korostaa, että ne ovat haitallisia myös verenkiertoelimistön terveydelle ja lisäävät sydäntautiriskiä.

Keskustelu tohtori Anton Titovin kanssa korostaa syövän etenemismekanismien ymmärtämisen tärkeyttä. Rintasyöpäriskistä huolestuneille naisille, erityisesti perheessä syöpätapauksia esiintyneille tai geneettisesti alttiille, on ratkaisevan tärkeää välttää yhdistettyä estrogeeni-progestiini-terapiaa. Tulokset vahvistavat, miksi aromataasin estäjät ja tamoksifeeni, jotka estävät estrogeenin vaikutuksia, ovat tehokkaita syövän uusiutumisen estämisessä poistamalla kasvua edistävän signaalin.

Koko tekstitys

Lääketieteen tohtori Marc Lippman: Ympäristössä on myös estrogeeniä matkivia yhdisteitä ja vaaroja, joista puhutaan. Estrogeeniä matkivia yhdisteitä on jopa – olen lukenut – lämpöpaperissa. Kun otat lentoasemalipun tai ruokakaupan kuitin, ne voivat olla lämpöpaperia.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Entä ympäristövaarat, jotka matkivat estrogeenihormoneja?

Lääketieteen tohtori Marc Lippman: Kyllä, tämä on erittäin tärkeä kysymys. Olen kuitenkin suhteellisen skeptinen. Myönnän, että ympäristöestrogeenit ovat todellisia. Ne pääsevät muun muassa muovipulloihin. Erittäin taitavat tutkijat ovat osoittaneet nämä asiat. Se ei ole kiistanalaista.

Kysymys on, miten paljon ne vaikuttavat määrällisesti rintasyövän riskiin? Yksi tapa lähestyä asiaa on tarkastella ympäristöjä, joissa ihmiset altistuvat näille aineille. Yksi tärkeimmistä ympäristöestrogeeneistä on soijatuotteet, kuten soijapavut.

Mutta jos katsot esimerkiksi aasialaisia naisia, jotka käyttävät tai eivät käytä soijatuotteita, rintasyövän riskissä ei ole eroa. Luultavasti länsimaissa nämä suhteellisen pienet ympäristöestrogeenit hukkuvat kehon oman estrogeenin vaikutuksen alle. En usko, että ne lisäävät riskiä merkittävästi.

Mutta tämä voidaan vielä todistaa toisin. Sanoisin, että kysymys on mahdollisesti edelleen avoin. On kuitenkin yksi asia, joka täytyy käsitellä rehellisesti vastataksemme kysymykseesi. Sinun täytyy ymmärtää, että estrogeenit katsotaan pohjimmiltaan syövän edistäjiksi.

Ymmärtääksesi mitä tarkoitan, sinun täytyy palata kirjallisuuteen, joka käsittelee karsinogeenin ja edistäjän eroa. Määritelmän mukaan karsinogeeni on aine, joka aiheuttaa syöpää. Yleensä se aiheuttaa DNA-vaurioita. Klassinen esimerkki epidemiologiasta olivat nuohoojat.

Pitkän aikaa Englannissa 1600- ja 1700-luvuilla kaikki nuohoojat saivat kivespussin ihosyöpiä. Miksi? Koska he kiipeilivät savupiipuissa ja altistuivat kivihilatareille, jotka sisälsivät haitallisia aineita. He eivät peseytyneet kunnolla. Aineet kertyivät tietyille kehonpinnoille, ja he kaikki saivat syöpiä. Siinä on järkeä.

Ihmiset alkoivat tutkia tätä. Nämä tiedot ovat 1950- ja 1960-luvuilta, ja se on kiehtovaa kirjallisuutta. Yksi malleista, joita he käyttivät, oli hiiren korvanahka. He maalasivat hiirien pieniä korvia näillä karsinogeeneillä. Totta kai hiiret saivat ihosyöpiä korviinsa.

He tekivät paljon annos-vaste -tutkimuksia eri määrillä. Lopulta useimpiin näistä karsinogeeneista löytyi annos, joka ei aiheuttanut syöpää. Sitten he tekivät mielenkiintoisia asioita. He maalasivat pienen, syöpää aiheuttamattoman karsinogeeniannoksen korvaan. Sitten he alkoivat raapimaan tai ärsyttämään korvaa. Kaikki eläimet saivat korvasyövän. Mutta jos he eivät antaneet pientä karsinogeeniannosta ja vain raapivat korvaa, syöpää ei ilmennyt.

Joten raapiminen ja ärsyttäminen olivat karsinogeenivaikutuksen edistäjiä. Samalla tavalla estrogeenit edistävät naisille jo tapahtuneita geneettisiä muutoksia. Esimerkiksi BRCA-mutaatiota kantavilla naisilla, joilla on rintasyöpägeeni, on 90 %:n todennäköisyys saada rintasyöpä elinaikanaan.

Jos nämä naiset käyvät läpi kastraation – en suosittele sitä – mutta jos heille tehdään kastraatio, heidän rintasyöpäriskinsä on mitätön, koska estrogeenit eivät ole paikalla edistämässä geneettistä muutosta [BRCA-mutaatiota].

Miksi kerroin tämän pitkän tarinan? Ensinnäkin se on mielenkiintoista, ja toiseksi se liittyy ympäristöestrogeeneihin. Jotkut ympäristöestrogeenit eivät ole pelkkiä edistäjiä, jotka saavat rintarauhasen kasvamaan. Jotkut niistä muodostavat estrogeeni-DNA-addukteja.

Jotkut estrogeenit muodostavat addukteja DNA:han ja ohjautuvat vääriin paikkoihin. Koska nämä estrogeenit sitoutuvat estrogeenireseptoriin, ne siirtyvät tumaan. Nämä estrogeenit menevät transkriptioaktiivisille alueille. Ja koska jotkut niistä ovat katekoliestrogeenejä, ne voivat aiheuttaa DNA-mutaatioita. Ne sitoutuvat DNA:han, mikä selittää, miksi eräs estrogeeni, dietyylistilbestroli (DES), oli niin pahamaineinen.

Dietyylistilbestroli (DES) aiheutti syöpiä naisilla, ei siksi että se edisti kasvaimia, vaan koska se aiheutti DNA-addukteja. Se oli todellinen karsinogeeni. Erittäin mielenkiintoista.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Entä progesteroni?

Lääketieteen tohtori Marc Lippman: Se on mielenkiintoista. Kyllä, se on kiehtova tarina. Se kertoo monimutkaisuudesta toisaalta, mutta yksinkertaisuudesta toisaalta. Se selittää, miksi estrogeenit ovat edistäjiä, samaan tapaan kuin pieni karsinogeeniannos aiheutti ihosyövän hiiren korvassa.

Jos olet altistunut tietyille karsinogeeneille, voit poistaa estrogeenin edistämisvaikutuksen aromataasin estäjällä tai tamoksifeenin kaltaisella lääkkeellä. Et saa syöpää, koska et edistä syövän kasvua. Nostat erittäin tärkeän pointin. Mielenkiintoinen pointti.

Kauan sitten yritettiin lievittää vaihdevuosioireita naisilla, ja heille annettiin estrogeenejä, kun naisen omat estrogeenit vähenivät luonnollisesti. He huomasivat, että kun naisille annettiin estrogeenejä, kuten Premarinia – hyvää uutista – naiset tunsivat olonsa hyväksi. Vaihdevuosioireet katosivat. He olivat onnellisia, paitsi että he kaikki saivat kohdun endometriumin syövän.

Ne olivat matala-asteisia ja helposti hoidettavia syöpiä. Mutta kohdun endometriumin syövän riski nousi pilviin, koska estrogeenit edistivät kohdun limakalvon kasvua. Joten joku viisas henkilö sanoi: miksi emme anna heille estrogeenejä ja progestiinejä yhdessä?

Koska me kaikki tiedämme, että normaalissa menstruaalikiertossa kohdun limakalvon kasvuvaihe, joka on kierron ensimmäisellä puoliskolla, muuttuu ei-kasvavaksi, eritteleväksi vaiheeksi, kun progestiinit tulevat mukaan kierron luteaalivaiheessa. Sitten kun se loppuu, kohdun limakalvo irtoaa, ja nainen saa kuukautisvuotonsa. Kaikki hyvin.

Joten kaikki sanoivat: ei ongelmaa. Annetaan naisille estrogeeniä, jotta he voivat paremmin. Ja annetaan heille progestiinejä päälle, jotta he eivät saisi kohdunrungon syöpää. Kuulostaa täysin järkevältä. Paitsi että se ei ole totta. He eivät saa kohdunrungon syöpää, mutta he saavat enemmän rintasyöpää.

Sillä toisin kuin kohdussa, progestiinit stimuloivat normaalia rinnan kasvua. Jos teet pieniä neulabiopsioita rinnasta ja mittaat solunjakautumista ennen vaihdevuosia, se on korkeimmillaan menstruaalikierton luteaalivaiheella. Se nousee. Joten jo vuosikymmeniä sitten tiedettiin, että progestiinit todennäköisesti stimuloivat rintaa.

Lisäksi satunnaistetuissa kokeissa osoitettiin, että rintatiheys, mammografiassa havaittava kasvun merkki, nousi, kun naiset saivat estrogeenejä ja progestiinejä yhdessä verrattuna pelkkiin estrogeeneihin. Joten se oli täysin ennakoitavissa.

Sitten joku viimein ehti Women's Health Initiative -tutkimukseen. Se satunnaisti 8000 vaihdevuosi-ikäistä naista placeboon tai 8000 naista estrogeeneihin ja progestiineihin yhdessä. Surullinen tulos oli, että viiden vuoden estrogeeni-plus-progestiini-hoidon, niin sanotun hormonikorvaushoidon, jälkeen rintasyövän esiintyvyys kaksinkertaistui.

Joten estrogeenit ja progestiinit yhdessä ovat erittäin haitallisia rintasyöpäriskille. Hassua kyllä, naisilla, joilla oli tehty kohdunpoisto eikä ollut syytä antaa progestiinejä, koska kohdun stimulointi oli tarpeetonta. Toinen Women's Health Initiative -tutkimus tehtiin, jossa naiset, joilla oli tehty kohdunpoisto, satunnoitiin saamaan Premarin-estrogeeniä tai lumelääkettä.

Ja ihme kyllä, siinä tutkimuksessa ei ollut lisääntynyttä rintasyöpäriskiä pelkällä Premarinilla. Joten todellinen riskitekijä on progestiinit. Progestiinit ovat erittäin haitallisia rintasyövän edistämisessä. Lisäksi ne ovat haitallisia verenkiertoelimistölle ja lisäävät sydäntautiriskiä. Niitä ei pitäisi antaa kenellekään, pääosin mielestäni.