Tämä tutkimus selvitti, voiko rapamyksi-nimistä lääkettä parantaa hedelmöityshoidon (IVF, in vitro -fertilisaatio) onnistumista endometrioosista kärsivillä naisilla vähentämällä solun ikääntymisen merkkiaineita ja hapetusstressiä munasarjoissa. Tutkijat vertasivat 168 potilasta, jotka kävivät läpi kaksi IVF-kierrosta, joista 80 sai kolmen kuukauden rapamyksi-hoidon ennen toista kierrostaan. Tulokset osoittivat, että rapamyksi-ryhmällä oli 46,2 % kliinisen raskauden esiintyvyys verrattuna 30,7 %:iin hoidottomissa potilaissa, 38,8 % istutusonnistumisaste verrattuna 25,4 %:iin sekä merkitsevästi korkeammat elävän lapsen syntymäasteet ilman sikiöpoikkeavuuksia. Vaikka tulokset ovat lupaavia, tutkijat korostavat, että nämä havainnot vaativat vahvistuksen laajemmin satunnaistetuissa kokeissa ennen kuin niistä tulee vakiintunutta hoitokäytäntöä.

Voiko Rapamyksi Parantaa IVF-onnistumista Endometrioosipotilailla?

Sisällysluettelo

• Tausta/Johdanto
• Tutkimusmenetelmät
• Keskeiset tulokset
• Kliiniset implikaatiot
• Rajoitukset
• Suositukset
• Lähdetiedot

Tausta/Johdanto

Endometrioosi vaikuttaa noin 15 %:iin hedelmällisessä iässä olevista naisista ja on vastuussa noin puolesta avustetun hedelmöityksen vaativista hedelmättömyystapauksista. Tämä diagnoosi johtaa usein alhaisempiin raskausasteisiin ja korkeampiin keskenmenoriskeihin IVF-hoidon aikana. Tutkijat uskovat, että endometrioosipotilaiden heikko munasolujen laatu saattaa liittyä hapetusstressiin – epätasapainoon, jossa haitalliset happiradikaalit ylittävät kehon luonnolliset puolustusmekanismit lantioalueella.

Kun hapetusstressi vaurioittaa munasarjasoluja, se voi laukaista solun ikääntymisen – tilan, jossa solut lakkaavat jakautumasta mutta pysyvät aineenvaihdunnallisesti aktiivisina. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että tämä solun ikääntymisprosessi vaikuttaa merkittävästi endometrioosiin liittyvään hedelmättömyyteen. Rapamyksi, FDA:n hyväksymä lääke, jota käytetään tyypillisesti muihin sairauksiin, estää mTOR-nimistä solunsisäistä reittiä, joka liittyy ikääntymisprosesseihin. Eläinkokeet ovat viitanneet siihen, että rapamyksi saattaisi parantaa hedelmällisyyslopputuloksia vähentämällä hapetusstressiä ja solun ikääntymistä endometrioosissa.

Tämä tutkimus keskittyi erityisesti selvittämään, voiko lyhytaikainen rapamyksi-hoito ennen IVF-hoitoa: 1) Vähentää hapetusstressin merkkiaineita follikkelinesteessä (munasolua ympäröivä neste); 2) Vähentää solun ikääntymisen merkkiaineita; ja 3) Parantaa IVF-hoidon onnistumisastetta endometrioosipotilailla, joilla on aiemmin ollut epäonnistuneita IVF-kierroksia.

Tutkimusmenetelmät

Tutkijat suorittivat retrospektiivisen analyysin 168 endometrioosipotilaasta Dongguan Donghua -sairaalassa Kiinassa helmikuun 2021 ja elokuun 2022 välisenä aikana. Kaikki osallistujat kävivät läpi kaksi peräkkäistä IVF-kierrosta ja täyttivät tiukat kriteerit:

• Alle 40-vuotiaat
• Diagnosoitu endometrialisista munasarjakystoista alle 4 cm
• Yksi aiempi IVF-epäonnistuminen (ei elävän lapsen syntymää)
• Normaali munasarjavaranto (AMH >1,1 ng/ml, >6 antraalifollikkelia)
• Ei muita kohdun poikkeavuuksia tai terveysongelmia

Potilaat jaettiin kahteen ryhmään:

• Hoitoryhmä (80 naista): Sai 2 mg päivittäistä suun kautta annettua rapamyskiä 3 kuukautta ennen toista IVF-kierrostaan
• Vertailuryhmä (88 naista): Ei saanut lääkehoitoa kierrosten välillä

Tutkijat vertasivat tuloksia ryhmien toisten kierrosten välillä sekä vertasivat kunkin potilaan ensimmäisen ja toisen kierroksen tuloksia. He mittasivat keskeisiä biomarkkereita follikkelinesteestä, joka kerättiin munasolunpoiston yhteydessä 60 potilaalta (28 hoitoryhmässä, 32 vertailuryhmässä):

1. Hapetusstressin merkkiaineet: 8-OHdG ja MDA (vaurioindikaattorit)
2. Antioksidanttimerkkiaineet: SOD ja GSH-Px (suojamekanismien indikaattorit)
3. Solun ikääntymisen merkkiaineet: p16- ja p21-proteiinit (ikääntymisindikaattorit)

IVF-protokollat standardoitiin kaikille osallistujille käyttämällä pitkäaikaista aivolisäkkeen alistamista ja yksilöllistä hormoniannostelua. Raskauden lopputuloksia seurattiin synnytykseen asti, ja onnistumista mitattiin seuraavasti:

• Munasarjavaste (noudetut munasolut, stimulaatiopäivät)
• Hedelmöitysasteet
• Istutusonnistumisasteet (nähdyt sikiön sykkeet siirrettyä kohtua kohden)
• Kliinisen raskauden asteet (ultraäänellä varmistetut)
• Elävän lapsen syntymäasteet

Tilastollinen analyysi käytti t-testejä ja khiin neliö -testejä SPSS-ohjelmistolla, ja tuloksia pidettiin merkitsevinä, jos p<0,05.

Keskeiset tulokset

Tutkimus tuotti merkitseviä tuloksia useilla alueilla:

Hapetusstressin merkkiaineet

Toisen IVF-kierroksen follikkelinesteessä:

• Rapamyksi-ryhmässä havaittiin 32 % alhaisempi 8-OHdG (vaurion merkkiaine) verrattuna vertailuryhmään (p<0,01)
• 29 % alhaisempi MDA (vaurion merkkiaine) verrattuna vertailuryhmään (p<0,01)
• 41 % korkeampi SOD (antioksidantti) verrattuna vertailuryhmään (p<0,001)
• 37 % korkeampi GSH-Px (antioksidantti) verrattuna vertailuryhmään (p<0,001)

Vertailtaessa samojen potilaiden kierroksia:

• Rapamyksiä käyttäneillä havaittiin merkitsevät parannukset kaikissa hapetusstressin merkkiaineissa kierrosten välillä (p<0,01)
• Vertailuryhmän potilailla ei havaittu merkitseviä muutoksia kierrosten välillä

Solun ikääntymisen merkkiaineet

Toisen IVF-kierroksen follikkelinesteessä:

• Rapamyksi-ryhmässä havaittiin 35 % alhaisempi p16 (ikääntymisen merkkiaine) verrattuna vertailuryhmään (p<0,001)
• 38 % alhaisempi p21 (ikääntymisen merkkiaine) verrattuna vertailuryhmään (p<0,001)

Rapamyksi-ryhmässä nämä merkkiaineet laskivat merkitsevästi ensimmäisen ja toisen kierroksen välillä (p<0,001), kun taas vertailuryhmässä muutoksia ei tapahtunut.

IVF-kierrosten lopputulokset

Ryhmien toisten kierrosten vertailu:

Raskauden lopputulokset

Toisille IVF-kierroksille:

• Elävän lapsen syntymäaste oli merkitsevästi korkeampi rapamyksi-ryhmässä (p=0,003)
• Rapamyksi-raskauksissa ei tapahtunut varhaisia keskenmenoja verrattuna 22,2 %:iin vertailuryhmässä
• Rapamyksi-ryhmässä syntyi 36 lasta (34 kaksosta + 2 kaksoskuuta) verrattuna 19:ään vertailuryhmässä
• Rakenteellisia poikkeavuuksia ei havaittu kummankaan ryhmän lapsissa

Kliiniset implikaatiot

Endometrioosista kärsiville naisille, jotka käyvät läpi IVF-hoitoa, nämä löydökset viittaavat siihen, että:

• Lyhytaikainen rapamyksi-hoito saattaa parantaa munasolujen laatua vähentämällä hapetusvaurioita ja solun ikääntymistä munasarjaympäristössä
• Potilaat saattavat tarvita vähemmän stimulaatiolääkkeitä (2461 IU vs. 3119 IU) ja lyhyempiä hoitojaksoja (10,3 vs. 13 päivää)
• Kliinisesti merkittävät raskausasteiden nousut ovat mahdollisia – 15,5 %:n absoluuttinen nousu kliinisessä raskauden asteessa saattaisi tarkoittaa yhtä ylimääräistä raskautta jokaista 6–7 hoidettua potilasta kohden
• Merkitsevä parannus elävän lapsen syntymäasteissa viittaa mahdollisuuteen onnistuneempiin lopputuloksiin aiempien IVF-epäonnistumisten jälkeen

Havaitut biologiset muutokset – vähentyneet hapetusstressin merkkiaineet (8-OHdG, MDA) ja solun ikääntymisen merkkiaineet (p16, p21) sekä lisääntynyt antioksidanttitoiminta (SOD, GSH-Px) – tarjoavat uskottavan selityksen sille, miksi rapamyksi saattaisi parantaa munasolujen laatua endometrioosipotilailla.

Rajoitukset

Vaikka tulokset ovat lupaavia, tässä tutkimuksessa oli tärkeitä rajoituksia:

• Ei satunnaistettu: Potilaat valitsivat itse, haluavatko rapamyksi-hoitoa, mikä saattoi aiheuttaa valintavääristymää
• Rajoitettu monimuotoisuus: Kaikki osallistujat olivat kiinalaisia naisia yhdessä sairaalassa
• Follikkelinesteanalyysi: Vain 35,7 %:lla osallistujista (60/168) saatavilla
• Lyhyt seuranta: Rapamyksin pitkäaikaista vaikutusta lapsiin ei ole dokumentoitu
• Ei annosvaihtelua: Kaikki hoidetut potilaat saivat saman 2 mg päivittäisannoksen
• Erityinen kohdejoukko: Yli 40-vuotiaat naiset, alhaisen munasarjavarannon omaavat tai muut hedelmällisyysongelmat jätettiin pois

Kaikkein tärkeimpänä, tämä tutkimus osoittaa yhteyden, mutta ei voi todistaa syy-yhteyttä rapamyksin ja parantuneiden lopputulosten välillä. Kolmen kuukauden esihoidon ajanjakso osui yhteen luonnollisen kierrostenvälisen vaihtelun kanssa, jota ei kontrolloitu vertailuryhmän potilailla.

Suositukset

Näiden löydösten perusteella endometrioosipotilaiden, jotka harkitsevat IVF-hoitoa, tulisi:

1. Keskustella munasarjaympäristön testauksesta: Kysy reproduktioendokrinologiltasi hapetusstressin tai ikääntymisen merkkiaineiden testauksesta, jos sinulla on aiemmin ollut IVF-epäonnistumisia
2. Harkita rapamyksi-tutkimusta: Jos sinulla on ollut epäonnistuneita IVF-kierroksia endometrioosin kanssa, tiedustele kliinisistä kokeista, jotka tutkivat rapamyksi-esihoidon
3. Pyytää yksilöllisiä protokollia: Kysy, voidaanko munasarjastimulaation protokollia säätää hapetusstressitasojesi perusteella
4. Seurata uutta näyttöä: Pysy ajan tasalla laajempien satunnaistettujen kokeiden päivityksistä ennen kuin harkitset lääkärin määräämätöntä rapamyksi-hoitoa
5. Käsitellä elämäntapatekijöitä: Vaikka niitä ei tutkittu tässä, yleinen hapetusstressin vähentäminen ruokavalion, tupakoinnin lopettamisen ja stressinhallinnan kautta saattaa olla hyödyllistä

Tutkijat suosittelevat erityisesti, että potilaat eivät hakeudu rapamyksi-hoitoon kliinisten kokeiden ulkopuolella ennen kuin prospektiiviset satunnaistetut tutkimukset vahvistavat nämä löydökset.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Kohorttitutkimus IVF-lopputuloksista hedelmättömillä endometrioosipotilailla: rapamyksi-hoidon vaikutukset
Tekijät: Jiao Fan, Cuina Chen, Yiping Zhong
Laitokset: Fudanin yliopiston naistentauti- ja synnytyssairaala, Dongguan Donghua -sairaala, Sun Yat-senin yliopiston ensimmäinen yhteydessä oleva sairaala
Julkaisu: Reproductive Biomedicine Online, Volume 48, Issue 1, 2024
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

Tämä potilasyhteisölle soveltuva artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja säilyttää kaikki alkuperäiset datapisteet, tilastolliset löydökset ja kliiniset lopputulokset lähdejulkaisusta.