Kattava opas rintasyövän riskigeeneihin: Mitä 113 000 naista opetti meille

Sisällysluettelo

• Tausta: Miksi tämä tutkimus on tärkeä
• Tutkimusmenetelmät: Kuinka laaja tutkimus toteutettiin
• Keskeiset löydökset: Yksityiskohtaiset tulokset lukuineen
• Kliiniset vaikutukset: Mitä tämä tarkoittaa potilaille
• Rajoitukset: Mitä tutkimus ei pystynyt osoittamaan
• Suositukset: Toimintaohjeet potilaille
• Lähdetiedot

Tausta: Miksi tämä tutkimus on tärkeä

Syöpäalttiuden geneettinen testaus on vakiintunut osaksi lääketieteellistä hoitoa, erityisesti potilailla, joilla on vahva perhesyöpätaakka. Aiemmin testaus keskittyi rajoitettuun määrään korkean riskin geenejä. DNA-sekvensoinnin kehityksen myötä laajempien geenipaneelien testaamisesta on kuitenkin tullut edullisempaa ja helpommin saatavilla.

Ongelma on, että monille kaupallisilla testauspaneelilla mukana oleville geeneille näyttö niiden yhteydestä rintasyöpäriskiin on heikkoa. Tarkkoja riskiarvioita ei usein ole saatavilla, ja luotettavaa tietoa siitä, miten nämä riskit voivat vaihdella eri rintasyöpätyypeillä, puuttuu. Tämä aiheuttaa haasteita sekä lääkäreille että potilaille geneettisten testitulosten tulkinnassa sekä ennaltaehkäisy- ja seulontapäätöksenteossa.

Tämä tutkimus pyrki ratkaisemaan ongelmaa suorittamalla tähän mennessä kattavimman analyysin 34 mahdollisesta rintasyöpäalttiuden geestä. Analysoimalla yli 113 000 naisen geneettistä aineistoa tutkijat pyrkivät selvittämään, mitkä geenit todella lisäävät rintasyöpäriskiä ja kuinka paljon, tarjoten kaivattua selkeyttä potilaille ja terveydenhuollon ammattilaisille.

Tutkimusmenetelmät: Kuinka laaja tutkimus toteutettiin

Tutkijat analysoivat aineistoa 44 eri tutkimuksesta, jotka osallistuivat Breast Cancer Association Consortium (BCAC) -yhteistyöhön. Tutkimus sisälsi geneettistä tietoa 60 466 rintasyöpäpotilaalta ja 53 461 terveeltä verrokkinaiselta, mikä tekee siitä yhden laajimmista koskaan suoritetuista rintasyövän geneettisistä tutkimuksista.

Tutkimusryhmä tarkasteli 34 geenin paneelia, jotka liittyvät tunnettuun tai epäiltyyn rintasyöpäriskiin, mukaan lukien kaupallisilla testauspaneeleilla yleisesti käytetyt geenit. He suorittivat kehittynyttä DNA-sekvensointia kaikista näytteistä ja noudattivat tiukkoja laadunvalvontamenettelyjä tulosten tarkkuuden varmistamiseksi.

Kolmaskymmentä tutkimusta oli väestöpohjaisia, mikä tarkoittaa, että osallistujia ei valittu perhesairaushistorian perusteella, kun taas 14 tutkimusta keskittyi erityisesti perheellisen rintasyöpätaakan omaaviin potilaisiin. Tämä lähestymistapa mahdollisti sekä yleisten yhteyksien havaitsemisen että tarkkojen riskiarvioiden saamisen yleisväestölle.

Tilastollinen analyysi keskittyi kahteen pääasialliseen geenimuunnostyyppiin: proteiinin katkaiseviin muunnoksiin (jotka yleensä häiritsevät geentin toimintaa kokonaan) ja harvinaisiin missenssimuunnoksiin (jotka muuttavat mutta eivät välttämättä häiritse geentin toimintaa täysin). Tutkijat laskivat odds-suhteet, luottamusvälit ja tilastollisen merkitsevyyden arvot jokaisen geenin yhteydelle rintasyöpäriskiin kokonaisuudessaan ja erityisesti tiettyjen kasvaintyyppien osalta.

Keskeiset löydökset: Yksityiskohtaiset tulokset lukuineen

Tutkimus tuotti laajoja tuloksia siitä, mitkä geenit todella lisäävät rintasyöpäriskiä ja kuinka paljon. Tulokset tarjoavat ratkaisevan tärkeää tietoa potilaille, jotka harkitsevat geneettistä testausta tai tulkitsivat olemassa olevia testituloksia.

Varmat korkean riskin geenit

Tutkijat löysivät vahvaa näyttöä siitä, että proteiinin katkaisevat muunnokset viidessä geenissä lisäävät merkittävästi rintasyöpäriskiä:

• BRCA1: 10,57-kertainen riski (95 % CI: 8,02–13,93, P = 1,1×10⁻⁶²)
• BRCA2: 5,85-kertainen riski (95 % CI: 4,85–7,06, P = 2,2×10⁻⁷⁵)
• PALB2: 5,02-kertainen riski (95 % CI: 3,73–6,76, P = 1,6×10⁻²⁶)
• CHEK2: 2,54-kertainen riski (95 % CI: 2,21–2,91, P = 3,1×10⁻³⁹)
• ATM: 2,10-kertainen riski (95 % CI: 1,71–2,57, P = 9,2×10⁻¹³)

Muita riskigeenejä

Neljässä muussa geenissä havaittiin merkitsevää riskin nousua bayesilaisilla väärien löydösten todennäköisyyksillä alle 0,05:

• BARD1: 2,09-kertainen riski (95 % CI: 1,35–3,23, P = 0,00098)
• RAD51C: 1,93-kertainen riski (95 % CI: 1,20–3,11, P = 0,0070)
• RAD51D: 1,80-kertainen riski (95 % CI: 1,11–2,93, P = 0,018)
• TP53: 3,06-kertainen riski (95 % CI: 0,63–14,91, P = 0,17)

Geenit ilman merkitsevää riskiyhteyttä

19:lle jäljellä olevasta 25:stä geenistä odds-suhteen 95 %:n luottamusvälin yläraja oli alle 2,0, mikä viittaa siihen, että ne eivät aiheuta kohtalaista tai korkeaa riskiä. Näihin kuuluvat geenit kuten ABRAXAS1, AKT1, BRIP1, CDH1 ja muut, joita joskus testataan kaupallisilla paneeleilla, vaikka vahvaa näyttöä niiden yhteydestä rintasyöpäriskiin puuttuu.

Alatyypikohtaiset riskit

Tutkimus paljasti tärkeitä eroja riskikuvioissa eri rintasyöpätyypeille:

ATM- ja CHEK2-geeneille riskit olivat merkitsevästi korkeammat estrogeenireseptori (ER)-positiiviselle rintasyövälle verrattuna ER-negatiiviseen tautiin. ATM-muunnokset osoittivat 2,33-kertaisen riskin ER-positiiviselle syövälle verrattuna 1,01-kertaiseen riskiin ER-negatiiviselle syövälle. CHEK2-muunnokset osoittivat 2,67-kertaisen riskin ER-positiiviselle syövälle verrattuna 1,64-kertaiseen riskiin ER-negatiiviselle syövälle.

Vastaavasti BARD1-, BRCA1-, BRCA2-, PALB2-, RAD51C- ja RAD51D-muunnokset aiheuttivat korkeampia riskejä ER-negatiiviselle rintasyövälle. Kolmella näistä geeneistä (BARD1, BRCA1 ja BRCA2) havaittiin erityisen vahvat yhteydet kolminkertaisesti negatiiviseen rintasyöpään, aggressiivisimpaan alatyypiin.

Ikään liittyvät riskimuutokset

Tutkimus havaitsi, että riskit laskivat merkittävästi iän myötä kuudella geenillä: BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, PTEN ja TP53. Tämä tärkeä löydös viittaa siihen, että näiden geenien aiheuttama riski on suurin nuoremmilla iällä ja vähenee naisten iän myötä.

Absoluuttisten riskien laskelmat

Yhdistämällä tutkimuksen odds-suhteet väestön ilmaantuvuusaineistoon tutkijat laskivat absoluuttiset eliniän riskit:

• BRCA1-, BRCA2- ja PALB2-kantajat ylittivät 30 %:n eliniänriskin (korkean riskin kynnys)
• ATM-, BARD1-, CHEK2-, RAD51C- ja RAD51D-kantajilla oli 17–30 %:n eliniänriski (kohtalainen riskialue)

Missenssimuunnosten riskit

Tutkimus tarkasteli myös harvinaisia missenssimuunnoksia ja löysi näyttöä riskin noususta kuudella geenillä: CHEK2 (1,42-kertainen), ATM (1,06-kertainen), TP53 (1,10-kertainen), BRCA1 (1,11-kertainen), CDH1 (1,10-kertainen) ja RECQL (1,12-kertainen). Tärkeää on, että kun tutkijat tarkastelivat erityisesti kliinisten ohjeiden mukaisesti patogeenisina luokiteltuja missenssimuunnoksia, he havaitsivat BRCA1-, BRCA2- ja TP53-geeneillä proteiinin katkaisevia muunnoksia vastaavia riskejä.

Kliiniset vaikutukset: Mitä tämä tarkoittaa potilaille

Tämä tutkimus tarjoaa ratkaisevan tärkeää ohjeistusta siitä, mitkä geenit tulisi sisällyttää kliinisiin geneettisen testauksen paneeleihin rintasyöpäriskin arvioinnissa. Löydökset auttavat erottamaan geenit, joilla on vahva näyttö riskiyhteydestä, ja geenit, joilla ei ole vakuuttavaa näyttöä.

Potilaille, joilla on muunnoksia yhdeksässä vahvan näytön omaavassa geenissä (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D ja TP53), nämä tulokset tarjoavat tarkempia riskiarvioita, jotka voivat ohjata seulontasuosituksia ja ennaltaehkäisypäätöksiä. Alatyypikohtainen riskitieto on erityisen arvokasta, koska se auttaa potilaita ymmärtämään, minkä tyyppiseen rintasyöpään heillä saattaa olla riski sairastua.

Useiden geenien riskin väheneminen iän myötä on tärkeä seulonta-aikataulujen kannalta. Naisilla, joilla on muunnoksia näissä geeneissä, voi olla hyötyä intensiivisemmästä seulonnasta nuorempana iällä, mahdollisesti seulonta-intensiteetin säätöineen iän myötä.

Potilaille, jotka ovat käyneet läpi geneettisen testauksen ja saaneet tuloksia geeneistä, joita tämä tutkimus ei löytänyt merkitsevästi liittyvän rintasyöpäriskiin, nämä löydökset voivat tarjota turvaa ja estää tarpeetonta ahdistusta tai invasiivisia ennaltaehkäisymenetelmiä.

Rajoitukset: Mitä tutkimus ei pystynyt osoittamaan

Vaikka tämä on poikkeuksellisen laaja ja kattava tutkimus, sillä on joitakin rajoituksia. Tutkimus keskittyi ensisijaisesti proteiinin katkaiseviin muunnoksiin ja harvinaisiin missenssimuunnoksiin, mutta ei arvioinut kattavasti kaikkia mahdollisia geneettisten muunnosten tyyppejä, jotka voivat vaikuttaa rintasyöpäriskiin.

Tutkimuspopulaatio koostui pääasiassa eurooppalaista ja aasialaista syntyperää olevista naisista, joten tulokset eivät välttämättä päde yhtäläisesti muista syntyperistä tuleviin naisiin. Lisätutkimusta tarvitaan ymmärtämään, miten nämä geneettiset riskit voivat vaihdella eri rotu- ja etnisten ryhmien kesken.

Vaikka tutkimus sisälsi yli 113 000 naista, joillekin harvinaisemmista geeneistä ja muunnoksista kantajien määrät olivat suhteellisen pieniä, johtaen laajempiin luottamusväleihin riskiarvioissa. Tämä pätee erityisesti TP53-geeniin, jossa luottamusväli oli melko laaja (0,63–14,91).

Tutkimus ei myöskään pystynyt ottamaan huomioon kaikkia mahdollisia geeni-geeni -vuorovaikutuksia tai sitä, miten nämä geneettiset riskit voivat vuorovaikuttaa ympäristötekijöiden, elämäntapavalintojen tai muiden analyysiin sisältymättömien geneettisten muunnosten kanssa.

Suositukset: Toimintaohjeet potilaille

Näiden löydösten perusteella tässä on mitä potilaiden tulisi tietää geneettisestä testauksesta ja rintasyöpäriskistä:

1. Jos harkitset geneettistä testausta, varmista, että paneeli sisältää yhdeksän vahvan näytön omaavaa geeniä (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D ja TP53) ja ole varovainen liikaa painottaessasi tuloksia muista geeneistä ilman vahvaa riskiyhteyden näyttöä.
2. Jos sinulla on muunnos korkean riskin geenissä (BRCA1, BRCA2 tai PALB2), keskustele lääkärisi kanssa tehostetusta seulonnasta aiemmista iästä alkaen ja harkitse geneettisen neuvonnan konsultaatiota ennaltaehkäisyvaihtoehtojen käsittelemiseksi.
3. Jos sinulla on muunnos kohtalaisen riskin geenissä (ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C tai RAD51D), keskustele asianmukaisista seulontastrategioista terveydenhuollon tarjoajasi kanssa, mikä voi sisältää aiemmin tai useammin tehtäviä mammografioita tai rintojen magneettikuvauksia.
4. Ymmärrä alatyypikohtaiset riskisi – eri geeneissä olevat muunnokset altistavat erityyppisille rintasyöville, mikä voi vaikuttaa seulontalähestymistapoihin ja hoito harkintoihin syövän ilmaantuessa.
5. Muista, että riski vähenee iän myötä useilla geeneillä, mikä voi vaikuttaa päätöksiin seulontaohjelmien keston ja intensiteetin suhteen.
6. Jos sinulla on muunnoksia geeneissä ilman vahvaa näyttöä rintasyöpäriskiyhteydestä, ole varovainen tekemässä suuria lääketieteellisiä päätöksiä pelkästään näiden tulosten perusteella ja keskustele niistä genetiikan ammattilaisen kanssa.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women

Tekijät: Breast Cancer Association Consortium

Julkaisu: The New England Journal of Medicine, 20. tammikuuta 2021

DOI: 10.1056/NEJMoa1913948

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen, joka on alun perin julkaistu The New England Journal of Medicine -lehdessä. Tiedot on käännetty kattavasti tehdäkseen monimutkaisista geneettisistä käsitteistä helposti ymmärrettäviä säilyttäen samalla kaikki tieteelliset yksityiskohdat, numeeriset tiedot ja tutkimustulokset.