Keuhkon neuroendokriinisten kasvainten nykyiset ja uudet hoitomuodot: Kattava potilasopas

Sisällysluettelo

• Johdanto: Keuhkon neuroendokriinisten kasvainten ymmärtäminen
• Kasvainten luokittelu ja tyypit
• Nykyiset hoitovaihtoehdot
• Uudet ja kokeelliset hoitomuodot
• Yhdistelmähoidot
• Tärkeät kliiniset näkökohdat
• Lähdeinformaatio

Johdanto: Keuhkon neuroendokriinisten kasvainten ymmärtäminen

Keuhkon neuroendokriiniset kasvaimet (NET) muodostavat erilaistuneen syöpäryhmän, jotka kehittyvät erikoistuneista neuroendokriinisista soluista. Nämä kasvaimet muodostavat kirjon hitaasti kasvavista keuhkokarsinoideista erittäin aggressiivisiin muotoihin, kuten pienisoluiseen keuhkosyöpään. Kasvainten ilmaantuvuus on kasvanut todennäköisesti parantuneiden havaintomenetelmien ja keuhkosyövän seulonnan yleistyessä. Nykyinen ilmaantuvuus on noin 1,49 tapausta 100 000 asukasta kohden SEER-tietokantatutkimusten mukaan.

Nämä kasvaimet muodostavat 1–2 % kaikista keuhkosyövistä ja 20–30 % kaikista kehon neuroendokriinisista kasvaimista. Ilmaantuvuuden kasvu on johtanut parantuneeseen tietoisuuteen ja kiireelliseen tarpeeseen löytää uusia hoitovaihtoehtoja tälle harvinaiselle syöpätyypille. Tässä artikkelissa käsitellään sekä vakiintuneita hoitoja että uusia lupaavia hoitomuotoja, jotka muuttavat lääkäreiden tapaa hoitaa edenneitä keuhkon neuroendokriinisia kasvaimia.

Edenneen sairauden hoidon päätökset ovat monimutkaisia ja riippuvat useista tekijöistä, kuten oireista, muista terveydentiloista ja syövän levinneisyydestä. Vaikka monet kliiniset tutkimukset keskittyvät ruoansulatuskanavan neuroendokriinisiin kasvaimiin, niiden tuloksia sovelletaan usein myös keuhkon neuroendokriinisiin kasvaimiin, mikä tarjoaa lääkäreille enemmän näyttöä hoitovalintojen tueksi.

Kasvainten luokittelu ja tyypit

Keuhkon neuroendokriiniset kasvaimet luokitellaan Maailman terveysjärjestön WHO:n vuoden 2022 järjestelmän mukaan hyvin erilaistuneisiin ja huonosti erilaistuneisiin luokkiin. Tämä luokittelu auttaa lääkäreitä ennustamaan kasvaimen käyttäytymistä ja määrittämään sopivimman hoitotavan.

Hyvin erilaistuneisiin kasvaimiin kuuluvat:

• Tyypillinen karsinoidi (aste 1 NET) – alle 2 mitoosia (jakautuvaa solua) per 2 mm², ei nekroosia (kuollutta kudosta)
• Epätyypillinen karsinoidi (aste 2 NET) – 2–10 mitoosia per 2 mm² ja/tai nekroosia
• Karsinoidit, joissa on kohonnut mitoosimäärä ja/tai Ki-67 proliferaatioindeksi – epätyypillinen karsinoidimorfologia yli 10 mitoosilla per 2 mm² ja/tai Ki-67 yli 30 %

Huonosti erilaistuneisiin kasvaimiin (neuroendokriiniset karsinoomat) kuuluvat:

• Pienisoluinen keuhkokarsinooma – yli 10 mitoosia per 2 mm² ja tyypillinen pienisoluinen morfologia
• Suurisoluinen neuroendokrinen karsinooma – yli 10 mitoosia per 2 mm² ja suurisoluinen morfologia

Toinen tärkeä tilanne on diffuusi idiopaattinen keuhkon neuroendokriinisen solun hyperplasia (DIPNECH), jota pidetään esisyöpäisenä tilana, joka voi esiintyä keuhkokarsinoidien ohella tai erikseen.

Nykyiset hoitovaihtoehdot

Potilailla, joilla on edenneitä keuhkon neuroendokriinisia kasvaimia, on useita hoitovaihtoehtoja. Hoidon valinta riippuu kasvainten ominaisuuksista, oireista ja potilaan yksilöllisistä tekijöistä.

Somatostatiinianalogit (SAA)

Somatostatiinianalogejä on käytetty 1980-luvulta lähtien oireiden hallintaan, ja ne ovat edelleen ensisijainen hoito edenneille neuroendokriinisille kasvaimille. Nämä lääkkeet toimivat, koska keuhkon neuroendokriiniset kasvaimet ilmentävät somatostatiinireseptoria 2 (SSTR2) 92 % tapauksista, korkein ilmentymisaste on tyypillisissä karsinoideissa.

Vaikka prospektiivista tutkimusaineistoa erityisesti keuhkokarsinoideista on vähän, muiden neuroendokriinisten kasvaintyyppien tutkimustulokset ohjaavat hoitoa:

• PROMID-tutkimus osoitti parantuneen progressionvapaan eliniän oktreotidi LAR:lla verrattuna lumelääkkeeseen keskisuoliston neuroendokriinisissä kasvaimissa
• CLARINET-tutkimus osoitti parantuneen progressionvapaan eliniän lanreotidilla verrattuna lumelääkkeeseen gastroentero-pankreaattisissa neuroendokriinisissa kasvaimissa

Erityistä aineistoa keuhkokarsinoideista on retrospektiivisista tutkimuksista ja yhdestä prospektiivisesta tutkimuksesta:

• Retrospektiivisessä 30 potilaan tutkimuksessa metastasoituneilla keuhkon neuroendokriinisilla kasvaimilla havaittiin 53 %:n 5-vuotinen kokonaiseloonjäänti ja 11 kuukauden progressionvapaa elinaika ensilinjan SAA-hoidolla
• Toisessa 61 potilaan arviossa havaittiin 58,4 kuukauden kokonaiseloonjäänti ja 17,4 kuukauden progressionvapaa elinaika ensilinjan SAA-hoidolla
• Satunnaistetussa vaihe III SPINET-tutkimuksessa verrattiin lanreotidia lumelääkkeeseen. Tutkimus osoitti parantuneen progressionvapaan eliniän (16,6 vs 13,6 kuukautta) ja 14 %:n objektiivisen vasteasteen lanreotidilla

Huomionarvoista on, että potilailla, joilla oli tyypillinen karsinoidi, oli parempi mediaaniprogressionvapaa elinaika (21,9 kuukautta) verrattuna potilaisiin, joilla oli epätyypillinen karsinoidi (14,1 kuukautta). National Comprehensive Cancer Network (NCCN) -suositukset suosittelevat SAA:ta ensisijaiseksi hoidoksi.

Peptidireseptorinen radionukliditerapia (PRRT)

PRRT edustaa merkittävää edistysaskelta potilaille, joilla on SSTR2-positiivisia kasvaimia. Yleisimmin käytetty muoto on 177Lu-DOTATATE, joka hyväksyttiin FDA:n toimesta vuonna 2018 gastroentero-pankreaattisiin neuroendokriinisiin kasvaimiin perustuen NETTER-1-tutkimuksen tuloksiin.

Keskeiset löydökset kliinisistä tutkimuksista:

• NETTER-1-tutkimus osoitti dramaattisesti parantuneen progressionvapaan eliniän (ei saavutettu vs 8,4 kuukautta) 177Lu-DOTATATE:lla verrattuna korkea-annokseen oktreotidiin
• Päivitetyssä analyysissä havaittiin 48 kuukauden vs 36,3 kuukauden kokonaiseloonjäänti (vaikka ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä potilaiden ryhmienvälisen siirtymisen vuoksi)
• 20 kuukauden progressionvapaan elinaikanopeus oli 65,2 % vs 10,8 % PRRT-ryhmän eduksi

Erityisesti keuhkon neuroendokristen kasvainpotilaiden tutkimukset osoittavat lupaavia tuloksia:

• Hollantilaisessa 443 potilaan tutkimuksessa (mukaan lukien 23 keuhkon neuroendokriinisellä kasvaimella) havaittiin 20 kuukauden mediaaniprogressionvapaa elinaika ja 52 kuukauden kokonaiseloonjäänti keuhkon neuroendokrisessä kasvainryhmässä
• Retrospektiivisessä 25 potilaan analyysissä, joilla oli keuhkon neuroendokrisiä kasvaimia, havaittiin 17 kuukauden mediaaniprogressionvapaa elinaika ja 42 kuukauden kokonaiseloonjäänti
• Toisessa 48 potilaan arviossa havaittiin 23 kuukauden mediaaniprogressionvapaa elinaika (95 % CI 18–28) yhdessä laitoksessa ja 59 kuukautta (95 % CI 50–ei saavutettu) toisessa

Vaikka yleensä hyvin siedetty, vakavat (aste 3/4) haittavaikutukset sisälsivät lymfopeniaa (9 %) ja oksentelua (7 %), ja 2 % potilaista kehitti myelodysplastisen oireyhtymän. PRRT on nyt vakiintunut hoitovaihtoehto NCCN-suosituksissa.

Everolimuks

Everolimuks kohdistuu mTOR-reittiin, joka stimuloi solujen kasvua ja jakautumista. FDA-hyväksyntä keuhkokarsinoideille perustui RADIANT-tutkimuksiin:

• RADIANT-2 sisälsi 44 potilasta keuhkokarsinoidilla 429 kokonaisosallistujan joukossa ja osoitti parantuneen progressionvapaan eliniän everolimuksilla (16,4 vs 11,3 kuukautta kokonaisuudessaan; 13,7 vs 5,6 kuukautta keuhkokohortissa)
• RADIANT-4 osoitti merkitsevän parannuksen progressionvapaassa eliniässä everolimuksilla verrattuna lumelääkkeeseen (11 vs 3,9 kuukautta), samankaltaista hyötyä havaittiin keuhkokohortissa

LUNA-vaihe II -tutkimus testasi everolimuksia yksin ja yhdistelmässä pasireotidin kanssa 124 potilaassa (116 keuhkokarsinoidilla). Yhdistelmä osoitti parhaimmat tulokset progressionvapaalla eliniällä 16,5 kuukautta verrattuna 12,5 kuukautta everolimuksilla yksin ja 8,4 kuukautta pasireotidilla yksin. Vakavat (aste 3/4) haittavaikutukset sisälsivät hyperglykemiaa (22 %), stomatiittia (10 %) ja ripulia (7 %).

Kemoterapian vaihtoehdot

Kemoterapialla on tärkeä rooli, erityisesti aggressiivisemmissa kasvaimissa tai niissä, joissa ei ole somatostatiinireseptorin ilmentymistä:

Platinum-pohjaiset hoidot:

• Tyypillisesti käytetään epätyypillisissä karsinoideissa, jotka ovat yleensä aggressiivisempia
• Retrospektiivisessä 18 potilaan arviossa havaittiin 20 %:n vasteaste etoposidi-pohjaisella kemoterapialla
• Toisessa 39 potilaan tutkimuksessa havaittiin vaste 19 %:lla potilaista

Temotsolomidi ja kapesitabiini (CAPTEM):

• Näyttää synergistisiä vaikutuksia noin 30 %:n vasteasteilla tutkimuksissa
• Retrospektiivisessä 20 keuhkon neuroendokrisen kasvainpotilaan tutkimuksessa havaittiin 30 %:n objektiivinen vasteaste, 13 kuukauden progressionvapaa elinaika ja 68 kuukauden kokonaiseloonjäänti
• Vaihe II -tutkimus osoitti 22 kuukauden progressionvapaan eliniän keuhkokarsinoidiryhmässä
• Temotsolomidi-monoterapiassa 31 potilaassa havaittiin 5,3 kuukauden progressionvapaa elinaika ja 23,2 kuukauden kokonaiseloonjäänti

Hoidon kesto on epävarma prospektiivisen aineiston puutteen vuoksi, ja myelodysplastisen oireyhtymän riski on otettava huomioon, erityisesti PRRT:n jälkeen annettaessa.

Uudet ja kokeelliset hoitomuodot

Useita lupaavia uusia lähestymistapoja kehitetään parantamaan edenneiden keuhkon neuroendokristen kasvainpotilaiden hoitotuloksia.

Kohdennettu alfaterapia (TAT)

Kohdennettu alfaterapia edustaa jännittävää edistysaskelta, joka on suunniteltu voittamaan vastustuskyky nykyisille PRRT-hoidoille. Toisin kuin beetasäteilevät hoidot kuten 177Lu-DOTATATE, alfasahteet toimittavat korkeamman energian säteilyä lyhyemmillä etäisyyksillä, aiheuttaen keskittyneempää soluvahinkoa samalla minimoiden ympäröivään terveeseen kudokseen kohdistuvia vaikutuksia.

Kolmea radionuklidia tutkitaan:

1. 213Bi – Hyvin lyhyt puoliintumisaika (45 minuuttia) vaatii paikallista tuotantoa mutta näyttää lupaavaa tehoa
2. 225Ac – Tällä hetkellä tutkittavana globaalissa ACTION-1-tutkimuksessa (NCT05477576) potilaille, joiden tauti on edennyt 177Lu-pohjaisten hoitojen jälkeen
3. 212Pb – Toinen lupaava alfasädeaine tutkimuksen alla

Varhaiset näytöt ovat lupaavia:

• Laboratoriotutkimuksissa 213Bi-DOTATOC oli tehokkaampi kuin 177Lu-DOTATOC syöpäsolujen tuhoamisessa
• Tapaustiedotteessa kuvattiin 40-vuotias potilas keuhkokarsinoidilla, joka saavutti osittaisen vasteen kestäen 34 kuukautta 5 213Bi-DOTATOC-syklin jälkeen muiden hoitojen epäonnistumisen jälkeen
• ACTION-1-tutkimuksen vaihe 1b havaitsi, että potilaat sietivät hyvin 120 kBq/kg 225Ac-DOTATATE:ä

Tämä lähestymistapa minimoi systeemisiä vaikutuksia samalla toimittaen voimakasta kohdennettua säteilyä syöpäsoluille.

Immunoterapian lähestymistavat

Immuunivastainestaattorit ovat osoittaneet rajallista menestystä neuroendokriinisissa kasvaimissa pienisoluisen keuhkosyövän ulkopuolella, mutta yhdistelmälähestymistavat näyttävät lupaavilta:

Alkuperäiset pettymykselliset tulokset:

• Vaihe II -tutkimus pembrolizumabilla 29 potilaassa, joilla oli ei-keuhkoperäisiä asteen 3 neuroendokrisia kasvaimia, osoitti vain 3,4 %:n vasteasteen
• DART SWOG 1609 -tutkimus, joka yhdisti nivolumabin ja ipilimumabin, osoitti 25 %:n kokonaisvasteasteen, mutta 0 % matala/keskiasteisissa kasvaimissa
• CA209-538-tutkimus osoitti 24 %:n vasteasteen, suurin hyöty korkea-asteisissa kasvaimissa
• Spartalizumab osoitti 7,4 %:n vasteasteen neuroendokrisissa kasvaimissa, paremmat tulokset rintakehän kasvaimissa (16,7 %)

Lupaava yhdistelmälähestymistapa:

• Vaihe II -tutkimus, joka yhdisti nivolumabin temotsolomidiin, osoitti merkittävästi parempia tuloksia
• Kokonaisvasteaste 32,1 % kaikissa neuroendokrisissa kasvainpotilaissa
• Huomattavasti, keuhkon neuroendokriset kasvainpotilaat osoittivat 64 %:n vasteasteen
• Progressionvapaa elinaika 11,1 kuukautta ja kokonaiseloonjäänti 32 kuukautta
• Tämä viittaa siihen, että temotsolomidi saattaa tehdä kasvaimista näkyvämpiä immuunijärjestelmälle

Nämä havainnot viittaavat siihen, että yhdistelmähoitojen avulla voidaan mahdollisesti voittaa keuhkojen neuroendokriinien kasvainten (NET) tyypillisesti "kylmä" immuunivaste.

Yhdistelmähoitostrategiat

Tutkijat selvittävät yhä enenevässä määrin yhdistelmähoitoja parantaakseen hoidon tuloksia yksittäisiin lääkkeisiin verrattuna.

ATLANT-tutkimus:

• Yhdisti temotsolomidia lanreotidiin edistyneissä keuhkoiden karsinoideissa ja tymusen neuroendokriinisissä kasvaimissa
• Näytti 45 %:n sairauden hallintaa, mikä oli tilastollisesti merkitsevää
• 65,8 % potilaista saavutti vakaat sairaustilat
• Keskimääräinen progressionvapaa elinaika oli 37,1 viikkoa
• Hoito oli hyvin siedetty, ja vain 5 % potilaista koki yli 3. asteen haittavaikutuksia

LUNA-tutkimus:

• Testasi everolimusta yksin, pasireotidia yksin sekä yhdistelmää
• Parhaat tulokset saatiin yhdistelmähoidolla (16,5 kuukauden progressionvapaa elinaika)
• 9 kuukauden progressionvapaan eloonjäämisen osuudet olivat 58,5 % (yhdistelmä) vs 39 % (pasireotidi) vs 33,3 % (everolimus)

Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että eri toimintamekanismeja käyttävien hoitojen strateginen yhdistäminen voi tarjota paremman sairauden hallinnan kuin yksittäiset lääkkeet.

Tärkeät kliiniset näkökohdat

Useita tärkeitä tekijöitä on otettava huomioon tehtäessä hoitopäätöksiä edistyneistä keuhkojen neuroendokriinisistä kasvaimista:

Moniammatillinen hoito: Näiden kasvainten monimutkaisuuden vuoksi moniammatillisen tiimin arviointi on välttämätöntä optimaalista hoitosuunnittelua varten. Tämä varmistaa, että kaikki saatavilla olevat vaihtoehdot, mukaan lukien kliiniset tutkimukset, otetaan huomioon.

Kasvainten ominaisuudet: Hoidon valintoja tehtäessä tulee huomioida:

• Kasvainten laatu ja erilaistuneisuus
• Somatostatiinireseptorien ilmentymisen tila
• Ki-67-proliferaatioindeksi
• Sairauden etenemisen nopeus
• Oireiden esiintyminen ja vakavuus

Hoitojen järjestys: Hoitojen järjestyksellä on merkitystä, erityisesti alkyloivan kemoterapian (kuten temotsolomidin) käytön aiheuttaman myelodysplastisen oireyhtymän riskin suhteen PRRT-hoidon jälkeen.

Kliiniset tutkimukset: Näiden kasvainten harvinaisuuden vuoksi osallistuminen kliinisiin tutkimuksiin tarjoaa pääsyn huippuun kehittyneisiin hoitoihin ja auttaa edistämään tietoa tulevia potilaita varten. Useat meneillään olevat tutkimukset selvittävät uusia yhdistelmiä ja uusia lääkkeitä.

Yksilöllinen lähestymistapa: Hoitoa on räätälöitävä yksilöllisiin potilastekijöihin, mukaan lukien ikä, yleinen terveydentila, muut sairaudet sekä henkilökohtaiset mieltymykset hoidon intensiteettiin ja haittavaikutuksiin.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Nykyiset ja uudet strategiat edistyneiden/etäpesäkkeisiin levinneiden keuhkojen neuroendokriinisten kasvainten hoidossa

Tekijät: Megan Rutherford, Margaret Wheless, Katharine Thomas, Robert A. Ramirez

Julkaisu: Current Problems in Cancer, Volume 49 (2024) 101061

Huomio: Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii kääntämään kattavasti alkuperäisen tieteellisen sisällön samalla tehdessään sen saavutettavaksi koulutetuille potilaille ja hoitajille. Kaikki numeeriset tiedot, tutkimustulokset ja kliiniset havainnot on säilytetty alkuperäisestä julkaisusta.