Geneettiset tekijät sytokiinimyrskyn alttiudessa ja patofysiologiassa

Siirry osioon

• Geneettisen alttiuden kynnysmalli
• Perforiinin välittämä sytotoksinen toimintahäiriö
• Pitkittynyt immuunivaste ja sytokiinituotanto
• Sytokiinimyrskyn sekundaariset muodot
• Useat reitit ja immunipuutosten päällekkäisyys
• Kliiniset laukaisijat ja kynnyksen ylittäminen
• Koko transkriptio

Geneettisen alttiuden kynnysmalli

Lääketieteen tohtori Randy Cron selittää sytokiinimyrskyn monimutkaista geneettistä taustaa käyttäen kynnysmallia. Tämä malli auttaa ymmärtämään, miksi sytokiinimyrskyn sekundaariset muodot ilmaantuvat vasta myöhemmässä lapsuudessa tai aikuisiällä. Tohtori Cronin mukaan yksilöt kantavat jatkuvasti osittaisia geneettisiä vikoja, mutta ne eivät yksinään riitä sairauden puhkeamiseen. Näiden geneettisten tekijöiden ja merkittävän tulehdusta aiheuttavan laukaisijan yhdistelmä voi kuitenkin työntää immuunijärjestelmän kriittisen toleranssirajan yli.

Perforiinin välittämä sytotoksinen toimintahäiriö

Parhaiten tutkitut sytokiinimyrskyn alttiuteen liittyvät geenit liittyvät perforiinin reittiin. Tohtori Randy Cron kuvailee tätä reittiä kriittiseksi luonnollisten tappajasolujen (NK-solut) ja sytotoksisten CD8+ T-solujen kyvylle tuhota infektoituneita kohdesoluja. Tärkeimpiä tässä reitissä olevia geenejä ovat itse perforiini, joka reiättää kohdesolun, sekä muut kuten Rab27a, Munc13-4 ja STX11, jotka osallistuvat tappajakoneiston kuljetukseen ja ankkurointiin. Homotsygoottiset mutaatiot näissä geeneissä aiheuttavat harvinaisen, vakavan perinnöllisen hemofagosytoivan lymfohistiosytoosin (HLH), jonka esiintyvyys on noin 1:50 000 vastasyntyneessä.

Pitkittynyt immuunivaste ja sytokiinituotanto

Tohtori Cronin tutkimus keskittyy siihen, miten heterotsygoottiset mutaatiot voivat osittain häiritä immuunisolujen toimintaa. Laboratoriotutkimukset osoittavat, että näillä mutaatioilla varustetut immuunisolut eivät kykene tuhoamaan infektoituneita kohdesoluja yhtä nopeasti tai tehokkaasti. Tohtori Randy Cronin mukaan tämä johtaa pitkittyneeseen vuorovaikutukseen tappajasolun ja kohteensa välillä. Solut pysyvät vuorovaikutuksessa jopa viisi kertaa normaalia pidempään pikaisen tappamisen ja eteenpäin siirtymisen sijaan. Tämä pitkittynyt vuorovaikutus johtaa liialliseen aktivaatioon ja proinflammatoristen sytokiinien, erityisesti interferoni-gamman, liikaantuotantoon.

Sytokiinimyrskyn sekundaariset muodot

Nämä osittaiset geneettiset viat ovat merkittävässä roolissa sytokiinimyrskyn sekundaarisissa muodoissa. Tohtori Randy Cron korostaa, että korkeat proinflammatoristen sytokiinien pitoisuudet, vaikka välttämättömiä infektion torjunnassa, muuttuvat patologisiksi tietyn kynnyksen ylittäessä. Tämä sytokiinien liikaantuminen on suora ajuri monielinvajauteen, joka on tyypillistä täysimittaiselle sytokiinimyrskylle. Haastattelu tohtori Anton Titovin kanssa korostaa, miten tämä mekanismi ulottuu harvinaisista geneettisistä oireyhtymistä yleisempiin hankittuihin tiloihin.

Useat reitit ja immunipuutosten päällekkäisyys

Sytokiinimyrskyn geneettinen altius ei rajoitu vain perforiinin reittiin. Tohtori Randy Cron huomauttaa, että satoja primaarisia immunipuutosoireyhtymiä voi heikentää virusten poistamista muilla mekanismeilla. Myös aineenvaihduntasairaudet voivat vaikuttaa immuunijärjestelmän toimintaan ja edistää hyperinflammatorista tilaa. Tohtori Cron viittaa kollega Scott Cannan kuvaamaan näitä eri reittejä "tiehinä helvettiin", korostaen sytokiinimyrskyn usein kohtalokasta lopputulosta ja useita mahdollisia geneettisiä reittejä, jotka voivat johtaa siihen.

Kliiniset laukaisijat ja kynnyksen ylittäminen

Viimeinen askel sytokiinimyrskyyn vaatii usein kliinisen laukaisijan geneettisesti alttiilla yksilöllä. Tohtori Randy Cronin mukaan useimmat ihmiset sietävät yhden mutatoituneen geenin kopion koko elämänsä ajan. Kuitenkin merkittävä ärsyke, kuten SARS-CoV-2, virulentti influenssakanta tai denguekuume, voi tarjota tarvittavan laukaisijan. Tämä riski kasvaa, jos yksilöllä on myös taustalla tulehduksellinen tila, kuten systeeminen lupus erythematosus, Stillin tauti tai aktiivinen leukemia. Geneettisen taipumuksen, kroonisen tulehduksen ja akuutin laukaisijan yhdistelmä voi ylittää immuunijärjestelmän säätelykapasiteetin.

Koko transkriptio

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Olet myös julkaissut tutkimusta makrofagien aktivaatio-oireyhtymän ja sytokiinimyrsky-oireyhtymän geneettisestä taustasta. Esimerkiksi joillakin geeneillä on osuutta heikentyneeseen virusten kontrolliin, dysreguloituneeseen inflammasomin aktiivisuuteen ja muihin immuunivikoihin. Voisitko kommentoida sytokiinioireyhtymän alttiuden geneettistä taustaa? Olet jo maininnut osan tästä aiemmissa kysymyksissä.

Minusta se on kiehtovaa, ja se on edelleen kiistanalaista. Jotkut uskovat – minä ja muut, jotka kannattavat tätä käsitettä – toiset eivät niinkään. Syynä on, että se ei välttämättä ole helppo hedelmä, jossa kaksi mutatoitunutta geeniä aiheuttaa jonkin sairauden. Saattaa olla, että molempien geenien on oltava mutatoituneita.

Nyt, se ei ollut helppo hedelmä ennen kuin ne tunnistettiin. Mutta kun nämä sairaudet ja mutaatiot on tunnistettu, se on melko suoraviivaista. Nämä ovat paljon monimutkaisempia.

Lääketieteen tohtori Randy Cron: Ihmisinä emme ole täydellisiä; kenelläkään ei ole täydellistä genomia. Käytämme siis niin sanottua kynnysmallia selittääksemme joitakin näistä sytokiinimyrskyn sekundaarisista muodoista, jotka ilmenevät esimerkiksi vauva-iän jälkeen tai myöhemmässä lapsuudessa tai aikuisiällä.

Selvästi, jos nämä mutaatiot vaikuttavat, sinulla on ollut ne koko ajan. Ne eivät vain ole niin vakavia yhden mutaationa. Mutta jos on kynnys, jonka yli immuunijärjestelmäsi ei enää kestä minkä tahansa laukaisijan aiheuttaman tulehduksen määrää – olipa se sitten virus, tai vain lupus- tai Stillin taudin puhkeaminen, tai esimerkiksi leukemiasi on aktiivinen – tämän ja osittaisen immuunivian yhdistelmä, ja sitten ehkä vielä ylimääräinen laukaisija päälle, tai ehkä ei, mutta virus voi auttaa työntämään sinut kynnyksen yli siihen pisteeseen, että immuunijärjestelmäsi ei enää kestä siellä olevan tulehduksen määrää, ja sytokiinimyrsky on paljon selkeämpi.

Joten geenit, joita parhaiten tunnemme ja joita on tutkittu eniten, ja joiden patofysiologia tunnetaan parhaiten, ovat jälleen nämä, jotka johtavat tähän harvinaiseen perinnölliseen HLH:hen tai hemofagosytoivaan lymfohistiosytoosiin. Ja siellä on joukko geenejä, koska se on reitti.

Joten kahden valkosolutyypin sisällä – toista kutsutaan luonnollisiksi tappajasoluiksi ja toista sytotoksiseksi tai tappavaiksi CD8+ (se on merkki näissä T-soluissa) – nämä kaksi solutyppiä jakavat tämän yhteisen reitin, jonka kautta ne tunnistavat esimerkiksi infektoituneen solun. Kutsumme sitä antigeeniä esittäväksi soluksi, koska infektoitunut solu ottaa palasen viruksesta, jonka ne pilkkovat, ja laittaa sen solun pinnalle, jotta ne voidaan tunnistaa esimerkiksi sytotoksisten CD8+ T-solujen toimesta.

Ja sitten nuo solut tappavat ne tai lysaavat ne tämän perforiinin reitin kautta. Joten perforiini on yksi geenistä tuolla reitillä. Se itse asiassa reiättää kohdesolun, jotta se voi toimittaa tappavan viestin näiden proteiinien, granzymien, kautta.

Lääketieteen tohtori Randy Cron: Mutta on paljon muita proteiineja, jotka ovat tärkeitä perforiinin toiminnan kannalta, jotta se pääsee tekemään mitä sen pitää, jotta se todella kuljetetaan solun sisältä solun ulkopuolelle. Ne tulee näissä vesikkeleissä, ja näiden vesikkeleiden kuljetus ja niiden fuusiointi kalvoon, ja niiden ankkurointi kalvoon – kaikki nämä eri prosessit tehdään muilla proteiineilla, ja niillä kaikilla on näitä hassuja nimiä: Rab27a, Munc13-4, STX11, esimerkiksi.

Ja jos olet homotsygoottisesti puutteellinen missä tahansa näistä geeneistä, saat tämän harvinaisen, yhden 50 000 vastasyntyneestä, perinnöllisen HLH:n. Mutta laboratorioni ja muut laboratoriot esittävät, että vaikka yksi huono mutaatio, jos se esimerkiksi muuttaa aminohappoa yhdessä näistä proteiineista, voi häiritä tuota reittiä osittain.

Jotta solut, olivatpa ne sitten luonnollisia tappajasoluja tai CD8+ T-soluja, eivät tapa aivan niin hyvin. Ja sitä voi tutkia laboratoriossa. Voit tutkia niitä suoraan potilaassa, tai voit itse asiassa tutkia – pelkästään laboratoriossani teemme paljon sellaista, että otamme nuo mutaatiot ja tuomme ne luonnolliseen tappajasoluun, jonka olemme kasvattaneet laboratoriossa. Ja sitten voimme sanoa, tekeekö tuon mutaation omistaminen tappajasolusta vähemmän toimivan?

Ja mitä tapahtuu? Tämän on nyt osoittanut noin kolme ryhmää, joista olen tietoinen.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Kun et tapa niin hyvin, joten tämä valkosolu, joka yrittää tappaa tätä infektoitunutta antigeeniä esittävää solua, esimerkiksi, tappamisen sijaan ne pysyvät vuorovaikutuksessa ja puhuvat toisilleen noin viisi kertaa normaalia pidempään. Normaalisti se tappaisi solun ja siirtyisi eteenpäin, tekisi työnsä muualla.

Lääketieteen tohtori Randy Cron: Mutta mitä täällä tapahtuu, on että ne eivät kykene tappamaan solua, koska perforiinissa on vika. Ja jos se on homotsygoottinen, jos se on yksi kopio tai heterotsygoottinen mutaatio, ne tappavat solun; ne eivät vain tapa sitä aivan niin nopeasti. Ja niinpä se on pitkittynyt vuorovaikutus näiden kahden solun välillä. Ne puhuvat toisilleen, ja ne suihkuttavat proteiineja ja vaihtavat signaaleja kalvoproteiinien kautta toisilleen.

Se aktivoi niitä tuottamaan näitä proinflammatorisia sytokiineja, esimerkiksi interferoni-gammaa. Nämä pitoisuudet nousevat korkeammiksi kuin normaalisti näkisit infektion aikana. Tarvitset näitä proinflammatorisia sytokiineja taistellaksesi infektiota vastaan, mutta pitoisuudet nousevat liian korkeiksi, sitten tämä voi edistää monielinvajautta, jonka näemme sytokiinimyrskyssä.

Joten se on yksi geeniryhmä, jota olemme tutkineet joissakin näistä sytokiinimyrskyn sekundaarisista muodoista. Ja kuten sanoit, on myös joitakin harvinaisia geeniperäisiä sairauksia, joita kutsutaan primaarisiksi immunipuutosoireyhtymiksi. Ja joka vuosi opimme enemmän ja enemmän näistä; niitä on nyt satoja.

Ja jos sinulla on vika näissä geeneissä ja sinulla on vaikeuksia poistaa viruksia jopa mekanismeilla, jotka ovat tämän perforiinin reitin ulkopuolella, niin jälleen, virus voi liika-aktivoida immuunijärjestelmäsi, jos sitä ei poisteta. Ja joten osittaisten vikojen omistaminen niissä voi jälleen edistää sytokiinimyrskyä.

On jopa aineenvaihduntasairauksia. Ja aineenvaihdunta on tärkeä näkökohta immuunijärjestelmässä. Emme myöskään tiedä tarkalleen, miten nämä toimivat, niin hyvin kuin eri reittejä. Joten on useita eri reittejä.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Mitä kutsuimme – tohtori Scott W. Canna kutsui – "tiehinä helvettiin", koska sytokiinimyrsky-oireyhtymä on usein kohtalokas.

Lääketieteen tohtori Randy Cron: Mutta on useita tapoja päästä siihen pisteeseen, ja toisinaan jopa limittäisiä reittejä, joilla yksittäinen potilas voi sinne joutua. Koska useimmat meistä ovat kuitenkin ihmisiä, useimmilla meistä ei ole molempia kyseisen geenin kappaleita mutatoituneina, vaan ehkä vain toinen kappale. Ja jälleen kerran, todennäköisesti selviämme siitä koko elämämme ajan, kunnes kohtaamme sopivan haasteen — olipa se sitten SARS-CoV-2, vaarallinen influenssakanta, denguekuume tai mikä tahansa muu — ja olemme tulehduksellisessa tilassa, koska meillä on esimerkiksi taustalla lupus, Stillin tauti tai leukemia. Ja näiden tekijöiden yhdistelmä vie meidän immuunijärjestelmämme yli kynnyksen, jossa se ei enää pysty hillitsemään itseään.