Sytokiinimyräkkäoireyhtymä: Syyt, Diagnostiikka ja Hoidon Edistysaskeleet

Hyppää kohtaan

• COVID-19-sytokiinimyräkky
• Tulehdusmerkkiaineet ja Diagnostiikka
• Yhteys CAR T-soluhoidon
• Interleukiini-6-kohdennettu Hoito
• Muut Sytokiinikohteet
• Pandemiatutkimuksen Edistysaskeleet
• Koko Transkriptio

COVID-19-sytokiinimyräkky

Lääketieteen tohtori Randy Cronin mukaan COVID-19-pandemialla oli ratkaiseva rooli sytokiinimyräkkäoireyhtymän tunnistamisessa. Hän korostaa, että lisääntynyt tietoisuus on elintärkeää oikean diagnoosin ja hoidon kannalta. Cron painottaa, että sytokiinimyräkky johtaa usein huonoihin lopputuloksiin, jos sitä ei diagnosoida ajoissa.

COVID-19-sytokiinimyräkky eroaa joiltain osin muista hengitystieinfektioista. Jopa vakavat influenssakannat, kuten H1N1 (sika-influenssa), voivat laukaista sytokiinimyräkkää. Cron kuitenkin kuvailee COVID-19-aiheuttaman sytokiinimyräkyn olevan ”suhteellisen ainutlaatuinen” sekä oireilultaan että laboratoriolöydöiltään.

Tulehdusmerkkiaineet ja Diagnostiikka

Ferritiini on herkkä ja laaja-alainen merkkiaine sytokiinimyräkkäoireyhtymän toteamisessa. Cronin mukaan kohonnut ferritiini esiintyy lähes kaikissa sytokiinimyräkkätapauksissa. Tyypillisissä tapauksissa ferritiinitasot nousevat tuhansiin, kymmeniin tuhansiin tai jopa satoihin tuhansiin.

COVID-19-potilailla, joilla on sytokiinimyräkkäpiirteitä, ferritiinitasot ovat tyypillisesti 1000–3000 alueella. Muita tärkeitä tulehdusmerkkiaineita ovat C-reaktiivinen proteiini (CRP) ja interleukiini-6. Nämä laboratoriolöydöt auttavat lääkäreitä diagnosoimaan ja arvioimaan sytokiinimyräkkäoireyhtymän vakavuutta.

Yhteys CAR T-soluhoidon

Cron kuvailee sytokiinivapautusoireyhtymän iatrogeniseksi ongelmaksi, joka liittyy tietyntyyppisiin syöpähoidoihin. Oireyhtymä esiintyy potilailla, joilla on refraktaariset leukemiat tai lymfoomat eivätkä he ole reagoineet useisiin kemoterapiakäytäntöihin. CAR T-soluhoidot edustavat uudenlaista lähestymistapaa, joka on pelastanut henkiä, mutta tuo mukanaan merkittävän riskin.

Noin 20–30 % CAR T-soluhoidon saaneista potilaista kehittää sytokiinivapautusoireyhtymän. Tämä yhteys tarjosi tärkeitä oivalluksia sytokiinimyräkkämekanismeihin. Syöpähoidoista saatujen tutkimustulosten pohjalta kehitetyt lähestymistavat vaikuttivat myöhemmin COVID-19-sytokiinimyräkkähoidon kehitykseen.

Interleukiini-6-kohdennettu Hoito

Interleukiini-6 nousi keskeiseen asemaan COVID-19-pandemian alkuvaiheessa useista syistä. Kiinalaiset tutkijat pystyivät mittaamaan tätä tulehdusta välittävää sytokiinia helpommin kuin esimerkiksi interleukiini-1:ttä. Kiinassa oli myös saatavilla reagensseja interleukiini-6-signaloinnin estämiseksi monoklonaalisilla vasta-aineilla.

Nämä lääkeaineet kohdistuvat interleukiini-6-reseptoriin ja estävät immuunijärjestelmän signalointia. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto FDA oli jo hyväksynyt tämän hoitomuodon sytokiinivapautusoireyhtymään CAR T-soluhoidon potilailla. Varhaiset COVID-19-tutkimukset perustuivat enimmäkseen tapaussarjoihin kontrolloidun kokeen sijaan, mikä johti vaihteleviin tuloksiin.

Useiden tutkimusten meta-analyysit viittaavat siihen, että interleukiini-6-esto todennäköisesti paransi potilaiden selviytymistä. Cron kuitenkin huomauttaa, että hyöty näyttää olevan vähemmän dramaattinen verrattuna muihin sytokiinimyräkkäoireyhtymiin. COVID-19-sytokiinimyräkyn ainutlaatuinen luonne vaikutti todennäköisesti näihin vaihteleviin lopputuloksiin.

Muut Sytokiinikohteet

Pandemian aikana tutkijat tutkivat useita muitakin sytokiinikohteita interleukiini-6:n lisäksi. Interleukiini-1:ttä tutkittiin jonkin verran, vaikkakin vähemmän laajalti. Sen tehoa COVID-19-sytokiinimyräkkään koskevat tutkimustulokset olivat ristiriitaisia.

Toinen tutkittu sytokiini oli GM-CSF (granulosyytti-makrofagiasiirtotekijä). Eri tutkimukset antoivat myös tämän kohdan suhteen vaihtelevia tuloksia. Tutkijat tarkastelivat muitakin sytokiineja mahdollisina hoitokohteina.

Pandemiatutkimuksen Edistysaskeleet

COVID-19-pandemian maailmanlaajuinen mittakaava mahdollisti ennennäkemättömän tutkimuksen sytokiinimyräkyistä. Cron korostaa, että maailmanlaajuiset tutkimukset tarjosivat valtavia mahdollisuuksia aineiston keruuseen. Tutkijat suorittivat lukuisia kokeita, joissa testattiin erilaisia hoitomuotoja.

Laaja tutkimusponnistus edisti yleisesti sytokiinimyräkkäoireyhtymien ymmärtämistä. Pandemia loi mahdollisuuksia suurille satunnaistetuille kaksoissokkokontrolloiduille lumeeseen perustuville kokeille. Nämä kultastandarditutkimukset tarjosivat luotettavampaa tietoa kuin aiemmat havainnointiraportit.

Lääketieteen tohtori Anton Titov kysyy keskustelussa muutoksista sytokiinimyräkkätiedossa pandemian alkamisen jälkeen. Keskustelu Cronin kanssa korostaa, miten COVID-19 nopeutti sytokiinimyräkkätutkimusta ja kliinistä tunnistamista.

Koko Transkriptio

Lääketieteen tohtori Anton Titov: COVID-19 toi sytokiinimyräkkäoireyhtymän yleiseen tietoisuuteen. Mitä uutta olemme oppineet sytokiinimyräkkäoireyhtymästä pandemian aikana?

Lääketieteen tohtori Randy Cron: Kuten aiemmin mainitsimme, pandemialla on ollut myös positiivisia puolia. Yksi niistä on se, että sytokiinimyräkyn käsite on tullut laajemmin tunnetuksi. Jos sitä ei tunne, sitä ei myöskään diagnosoida. Diagnosoimatta ja hoitamatta jättäminen johtaa usein huonoihin lopputuloksiin.

Koska COVID-infektiossa on piirteitä, jotka muistuttavat muita sytokiinimyräkkyjä, termiä on käytetty kattamaan myös vakavimmat COVID-tapaukset – ne, jotka vaativat sairaalahoitoa ja usein teho-osastoa.

COVID-aiheuttama sytokiinimyräkky on kuitenkin melko ainutlaatuinen verrattuna muihin hengitystieinfektioihin. Esimerkiksi pahat influenssakannat kuten H1N1 voivat aiheuttaa kuolemantapauksia ja niissä voi esiintyä sytokiinimyräkkyä, kuten pahan sika-influenssan yhteydessä. Mutta COVID-sytokiinimyräkky on suhteellisen erityislaatuinen.

Tulehdusmerkkiaineet vakavimmissa tapauksissa – esimerkiksi ferritiini – on erittäin herkkä ja laaja-alainen merkkiaine, jota voidaan mitata verestä. Sen taso nousee lähes kaikissa sytokiinimyräkkätapauksissa.

Useimmissa tyypillisissä tapauksissa tasot ovat tuhansissa, kymmenissä tuhansissa tai jopa sadoissa tuhansissa. Vakavasti sairailla COVID-19-potilailla, joilla on sytokiinimyräkkäpiirteitä, ferritiini on tyypillisesti 1000–3000 alueella. Tämäkin on melko poikkeavaa.

Muut merkkiaineet, kuten C-reaktiivinen proteiini ja interleukiini-6, nousevat myös. Interleukiini-6 on immuunijärjestelmän kiertävä tulehdusproteiini, joka välittää signaaleja immuunijärjestelmän solujen välillä.

Interleukiini-6 sai paljon huomiota alkuvaiheessa, koska Kiinassa, jossa tapaukset raportoitiin ensimmäisenä, interleukiini-6 on suhteellisen helppo mitata verrattuna joihinkin muihin, kuten interleukiini-1:een, jonka mittaaminen on vaikeampaa.

Jostain syystä Kiinassa oli saatavilla reagensseja, jotka voivat estää interleukiini-6:tta, mutta muita tulehdusta välittäviä sytokiineja, kuten interleukiini-1:ttä, ei voitu estää yhtä helposti.

Tiesimme jo aiemmin toisenlaisesta sytokiinimyräkystä, sytokiinivapautusoireyhtymästä, joka on lääkehoidon aiheuttama ongelma. Sitä esiintyy potilailla, joilla on refraktaariset leukemiat tai lymfoomat – valkosolusyövät, jotka eivät ole reagoineet useisiin kemoterapiakäytäntöihin ja joissa syöpä on palannut.

On olemassa uusia hienoja hoitoja, joissa potilaalle annetaan geneettisesti muokattuja T-soluja. Yksi niistä on CAR T-soluhoidot. Nämä hoidot ovat pelastaneet henkiä potilaille, jotka muuten kuolisivät refraktaarisiin leukemiahin.

Kuitenkin noin 20–30 % potilaista kehittää sytokiinimyräkyn eli sytokiinivapautusoireyhtymän. Osana tätä interleukiini-6 on erittäin koholla.

Siihen on kehitetty monoklonaalisia vasta-ainehoitoja, jotka sitoutuvat interleukiini-6-reseptoriin ja estävät signaloinnin. Yhdysvaltain FDA on hyväksynyt tämän hoidon käytön.

Pandemian alkuvaiheessa, koska nämä lääkeaineet olivat saatavilla ja interleukiini-6:tta pystyttiin mittaamaan, hoitoa kokeiltiin varhain. Varhaiset tutkimukset olivat lähinnä tapaussarjoja – auttoiko hoito 100 potilasta vai ei – eivätkä ne olleet hyvin kontrolloituja, satunnaistettuja tai kaksoissokkokliinisiä kokeita.

Aluksi ei ollut aikaa suorittaa tällaisia tutkimuksia. Valitettavasti tämä virus ja sen aiheuttama sytokiinimyräkky ovat suhteellisen ainutlaatuisia, joten tulokset ovat olleet hyvin vaihtelevia.

Interleukiini-6-esto – joko itse sytokiinin tai sen reseptorin kohdalla – on osoittautunut hyödylliseksi joillekin vakavasti sairaille COVID-potilaille, mutta toisissa tutkimuksissa hyötyä ei havaittu.

Meta-analyysien perusteella näyttää siltä, että nämä hoidot paransivat todennäköisesti selviytymistä jonkin verran, mutta eivät yhtä paljon kuin muissa sytokiinimyräkkäoireyhtymissä.

Pandemia on vaikuttanut niin moniin ihmisiin maailmanlaajuisesti, että tutkijat ovat tehneet lukuisia tutkimuksia ympäri maailmaa selvittääkseen, mikä voisi auttaa näitä potilaita.

Interleukiini-1:ttä on tutkittu vähemmän kuin interleukiini-6:tta. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet siitä hyötyä, toiset eivät.

Toista sytokiinia, GM-CSF:ää, on myös tutkittu. Tulokset ovat olleet vaihtelevia. Muita mielenkiintoisia sytokiineja on tutkittu samoin.