Tämä artikkeli esittelee uusimmat kokeelliset hoitomuodot NASH-aiheutuneen maksafibroosin hoidossa. NASH on rasvamaksan vakava muoto, jossa yli 20 lääkeaineen kohdentuvan rasva-aineenvaihduntaan, tulehdukseen ja arpikudoksen muodostumiseen on osoittanut lupaavia tuloksia kliinisissä tutkimuksissa. Merkittävimpiä edistysaskeleita ovat FXR-agonistit kuten obetikhoolihappo (joka paransi fibroosia 23,1 %:ssa potilaista) ja FGF-21-analogit, jotka vähensivät maksan rasvapitoisuutta 5,2–6,8 %:lla. Vaikka yhtään lääkettä ei ole vielä FDA-hyväksytty, monet ovat myöhäisvaiheen kliinisissä tutkimuksissa ja voivat tulla saataville 3 vuoden kuluessa.

Nousevat hoidot NASH-aiheutuneeseen maksafibroosiin: Uusimmat tutkimustulokset

Sisällysluettelo

• Johdanto & taustatietoa: Miksi NASH-fibroosi on tärkeää
• Miten lääkärit diagnosoivat fibroosin
• Kehitysvaiheessa olevat kokeelliset hoidot
• Aineenvaihduntaan kohdistuvat hoidot
• Tulehdusta ja arpeutumista estävät hoidot
• Lähdetiedot

Johdanto & taustatietoa: Miksi NASH-fibroosi on tärkeää

Vuosikymmenien ajan hepatiitti B (HBV) ja C (HCV) olivat vakavan maksafibroosin (kirroosi) ja maksansiirtojen yleisimpiä syitä. Tehokkaiden virusta vastaisten hoitojen saatavuuden myötä – jotka joko pitkäaikaisesti hillitsevät HBV:tä tai parantavat HCV:n – nämä virukset eivät enää ole ensisijainen huolenaihe. Sen sijaan alkoholista riippumaton rasvamaksatauti (NAFLD) on noussut kirroosin yleisimmäksi syyksi Pohjois-Amerikassa ja Euroopassa.

NAFLD vaikuttaa miljooniin, ja merkittävä osa kehittää sen vakavamman muodon, alkoholista riippumattoman stetaohepatiitin (NASH). NASH:ssa rasvan kertyminen aiheuttaa maksan tulehdusta ja vaurioita, jotka voivat edetä fibroosiksi. Fibroosin pahetessa se johtaa kirroosiin, jossa arpikudos korvaa terveen maksakudoksen, lisäten maksavaurion ja maksasyövän (hepatosellulaarinen karsinooma, HCC) riskiä. Huolestuttavasti NASH on nyt nopeimmin kasvava syy maksansiirroille.

Fibroosi kehittyy, kun vaurioituneet maksasolut aktivoivat maksan tähdemäisiä soluja (hepatic stellate cells, HSC). Nämä solut varastoivat normaalisti A-vitamiinia, mutta aktivoituessaan ne muuttuvat maksan pääsolulyöjiksi arpikudoksen muodostumisessa. Tämä arpeutumisprosessi sisältää monimutkaisia signaaleja, kuten:

• Transformoiva kasvutekijä-beeta 1 (TGFβ1)
• Verihiutaleista peräisin oleva kasvutekijä (PDGF)
• Vaskulaarinen endoteelikasvutekijä (VEGF)

Vaurioituneet maksasolut (hepatosyytit) vapauttavat tulehdussignaaleja, jotka edelleen aktivoivat HSC-soluja. Muita laukaisevia tekijöitä ovat myrkylliset rasvat kuten vapaa kolesteroli ja korkea insuliinipitoisuus. Vaikka yhtään fibroosia vastaista lääkettä ei ole vielä hyväksytty, näiden reittien ymmärtäminen on tunnistanut yli 20 lupaavaa lääkekohtaa, joita parhaillaan testataan.

Miten lääkärit diagnosoivat fibroosin

Perinteisesti maksan biopsia oli fibroosin diagnosoinnin kultastandardi. Biopsioilla on kuitenkin merkittäviä rajoituksia:

• Näytteenottovaihtelu: Biopsia tutkii vain 1/50,000 osaa maksasta, mahdollisesti jättäen vaurioituneet alueet huomiotta
• Invasiivisuus: Sisältää kipu- ja verenvuotoriskejä sekä harvoin kuoleman (0,01–0,1 % riski)
• Käytännön rajoitteet: Ei voida toistaa useammin kuin 2–3 kertaa kliinisten tutkimusten aikana

Uudet ei-invasiiviset menetelmät korvaavat nopeasti biopsioita:

1. Verikokeet:
   • ELF-testi (mittaa tiettyjä arpeutumiseen liittyviä proteiineja)
   • NAFLD-fibroosipisteet (käyttää ikää, painoindeksiä, verensokeria ja maksan entsyymitasoja)
   • FIB-4-indeksi (laskee riskin iän, ALT- ja AST-entsyymien sekä verihiutalemäärän perusteella) – sulkee luotettavasti pois edistyneen fibroosin 90 % tapauksista
2. Kuvantamistutkimukset:
   • Transientti elastografia (FibroScan®): Mittaa maksan jäykkyyttä, mutta on vähemmän tarkka lihavilla potilailla
   • MR-elastografia: Tarkempi kuin FibroScan®, erinomainen fibroosin poissulkemisessa
   • MRI-PDFF: Määrittää tarkasti maksan rasvaprosentin

Nämä ei-invasiiviset työkalut ovat ratkaisevan tärkeitä hoidon vasteen seurannassa kliinisissä tutkimuksissa. Ne eivät kuitenkaan ole vielä täysin korvanneet biopsioita vaihe 3 -tutkimuksissa, jotka etsivät FDA-hyväksyntää, koska validointitutkimukset ovat meneillään.

Kehitysvaiheessa olevat kokeelliset hoidot

Yli 30 lääkettä on parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa, jotka kohdistuvat NASH-fibroosiin kolmen pääasiallisen lähestymistavan kautta:

• Aineenvaihduntalääkkeet: Kohdistuvat rasva-aineenvaihduntaan ja insuliiniresistenssiin (yli 12 lääkettä tutkimuksissa)
• Tulehduslääkkeet: Vähentävät maksan tulehdusta (yli 8 lääkettä tutkimuksissa)
• Suorat fibroosia vastaiset lääkkeet: Estävät arpia tuottavia soluja (yli 10 lääkettä tutkimuksissa)

Lupaavasti onnistunut virusta vastainen hoito hepatiittipotilaissa osoittaa, että fibroosi voi parantua, kun maksan vauriointi loppuu. Tämä viittaa siihen, että NASH-hoidot, jotka parantavat taustalla olevia aineenvaihduntaongelmia, voivat myös vähentää arpeutumista.

Aineenvaihduntaan kohdistuvat hoidot

Nämä lääkkeet kohdistuvat NASH:n aineenvaihdunnan juurisyihin – insuliiniresistenssiin ja poikkeavaan rasvan käsittelyyn:

FXR-agonistit: Aktivoivat farnesoidi-X-reseptoreita, jotka säätelevät kolesterolia ja sappihappoja. Johtava ehdokas obetikhoolihappo (OCA) osoitti merkittäviä tuloksia REGENERATE-vaihe 3 -tutkimuksessa (NCT02548351):

• 23,1 % potilaista koki fibroosin parantumisen verrattuna 11,9 %:iin placeboryhmässä
• Se ei kuitenkaan saavuttanut NASH:n parantumispäätepisteitä
• Parhaillaan REVERSE-tutkimuksessa (NCT03439254) NASH-kirroosipotilailla

Muita kehitysvaiheessa olevia FXR-agonisteja ovat EDP-305 (vaihe 2, NCT03421431) ja tropifeksori (testataan yhdessä senisikrivirokin kanssa).

Kilpirauhasen hormonireseptoriagonistit: Tehostavat rasva-aineenvaihduntaa. Resmetiromi (MGL-3196) on MAESTRO-NASH-vaihe 3 -tutkimuksessa (NCT03900429) 2 000 potilaan kanssa. VK2809 osoitti 12,5 % absoluuttisen rasvan vähenemisen MRI:ssä vaihe 2 -tutkimuksessa (NCT02927184).

FGF-21-analogit: Parantavat insuliiniherkkyyttä ja saattavat suoraan vähentää arpeutumista. Pegbelfermini tuotti huomattavia tuloksia:

• 10 mg annos: -6,8 % maksan rasvan väheneminen verrattuna -1,3 %:iin placebossa (p=0,0004)
• 20 mg annos: -5,2 % väheneminen verrattuna -1,3 %:iin placebossa (p=0,008)

Kaksi muuta FGF-21-lääkettä on vaiheessa 2: BIO89-100 (NCT04048135) ja efruksifermiini (NCT03976401).

PPAR-agonistit: Säätelevät rasva/kolesteroli-aineenvaihduntaa eri reittejä pitkin:

• Saroglitasaari (PPARα/γ-agonisti): Vaihe 2 -tutkimus EVIDENCES IV (NCT03061721)
• Lanifibranori (PPARα/γ/δ-agonisti): Vaihe 2 -tutkimus (NCT03008070)
• Seladelpaari (PPARδ-agonisti): Vaihe 2 -tutkimus (NCT03551522)

GLP-1-reseptoriagonistit: Alun perin diabeteslääkkeitä, semaglutidi osoitti vaikuttavan NASH-parantumisen vaihe 2 -tutkimuksessa (NCT02970942):

• 59 % parantuminen 0,4 mg annoksella verrattuna 17 %:iin placebossa (p<0,001)
• Merkittävää fibroosin parantumista ei kuitenkaan havaittu

Muut aineenvaihduntalääkkeet:

• Aramkoli (rasva-aineenvaihdunnan säätelijä): Vaihe 3 -tutkimus (NCT04104321)
• HTD1801 (lipidiensäätelijä): Vaihe 2 -tutkimus (NCT03656744)
• Ikosabutaatti (muunneltu rasvahappo): Vähensi fibroosia hiirillä, nyt vaiheessa 2 (NCT04052516)

Tulehdusta ja arpeutumista estävät hoidot

Nämä kohdistuvat suoraan tulehdukseen ja HSC-solujen aktivaatioon:

VAP-1-estäjät: Estävät vascular adhesion protein-1:ttä, joka edistää tulehdusta. BI 1467335:ttä testataan vaiheessa 2 (NCT03166735) ALT-vähennyksen toissijaisena päätepisteenä.

Kantasoluhoidot: Hepastem (maksasta peräisin olevat kantasolut) saattavat deaktivoida HSC-soluja. Avoimen rekrytoinnin turvallisuustutkimus on meneillään (NCT03963921).

Galektiini-3-estäjät: Kohdistuvat proteiineihin, jotka ajavat arpeutumista. Belapektiini (GR-MD-02) osoitti hyötyä vaiheessa 2:

• 38 % fibroosin väheneminen ei-kirrootisilla potilailla verrattuna 6,39 %:n kasvuun kirrootisilla (p=0,02)
• Vaihe 3 -tutkimus (NAVIGATE, NCT04365868) rekrytoi parhaillaan

ASK-1-estäjät: Estävät apoptoosisignaalia säätelevää kinaasi 1:ttä, joka edistää solukuolemaa. Selonsertibi osoitti sekalaisia tuloksia vaihe 2/3 -tutkimuksissa (STELLAR-ohjelma).

CCR2/5-antagonistit: Senisikrivirokki estää resptoreita, jotka houkuttelevat tulehduksellisia soluja. Yhdistettynä tropifeksoriin sitä arvioidaan vaiheessa 2 (NCT03517540).

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Kokeelliset ja tutkimusvaiheessa olevat kohdennetut hoidot fibroosin hoidossa NASH:ssa: Päivitys
Tekijät: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Julkaisu: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
Huomio: Tämä potilasystävällinen artikkeli säilyttää kaiken alkuperäisen vertaisarvioituun tutkimukseen perustuvan tiedon selittäen lääketieteellisiä termejä ja niiden vaikutuksia potilaille.