Ocrelizumabin viiden vuoden hoito relapsoivassa multippeliskleroosissa: Pitkäaikaiset hyödyt ja turvallisuus

Sisällysluettelo

• Johdanto: Miksi tämä tutkimus on tärkeää
• Tutkimuksen suunnittelu ja menetelmät
• Potilaiden ominaisuudet ja osallistuminen
• Kliiniset tulokset: Relapsitaajuus ja vammautuneisuus
• Magnetitutkimustulokset: Aivovaurioaktiivisuus ja tilavuusmuutokset
• Turvallisuusprofiili viiden vuoden ajalta
• Mitä nämä löydökset merkitsevät potilaille
• Tutkimuksen rajoitukset
• Suositukset potilaille
• Lähdetiedot

Johdanto: Miksi tämä tutkimus on tärkeää

Multipliskleroosi (MS) on krooninen hermostosairaus, jossa immuunijärjestelmä hyökkää hermokuidun suojakerrosta vastaan. Relapsoivassa MS:ssä potilaalla on jaksoja, joissa oireet uusiutuvat tai pahenevat, ja niitä seuraa toipumisjaksoja. Ocrelizumab on kohdennettu hoito, joka vähentää erityisesti B-solujen määrää. Näiden uskotaan olevan tärkeässä roolissa MS-taudin etenemisessä.

Tämä tutkimus seurasi potilaita viiden vuoden ajan selvittääkseen ocrelizumabin pitkäaikaiset hyödyt ja turvallisuus. Tutkimus vertasi potilaita, jotka aloittivat ocrelizumab-hoidon aiemmin, ja niitä, jotka vaihtoivat interferonihoitoon kahden vuoden jälkeen. Pitkäaikaistulosten ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää potilaille, jotka tekevät hoitopäätöksiä, joilla voi olla vaikutusta heidän elämänlaatuunsa vuosien ajan.

Tutkimuksen suunnittelu ja menetelmät

Tutkimus yhdisti tiedot kahdesta identtisestä OPERA I- ja OPERA II -nimisestä III-vaiheen kliinisestä tutkimuksesta. Nämä olivat satunnaistettuja, kaksoissokkoututkimuksia, mikä tarkoittaa, että kumpikaan osapuoli – potilaat tai tutkijat – ei tiennyt, kuka sai minkä hoidon alkuvaiheen aikana. Kahden vuoden kontrolloidun jakson jälkeen potilaat siirtyivät kolmen vuoden avoimen leiman jatko-osaan, jossa kaikki osallistujat saivat ocrelizumabia.

Potilaat saivat joko ocrelizumabia (600 mg infuusio 24 viikon välein) tai interferoni beta-1a:ta (44 μg kolme kertaa viikossa) kahden ensimmäisen vuoden aikana. Potilaat, jotka vaihtoivat interferonista ocrelizumabiin jatko-osan alussa, saivat ensimmäisen annoksen kahdessa 300 mg infuusiossa, jotka annettiin kaksi viikkoa erillään. Tutkijat seurasivat useita lopputuloksia, mukaan lukien:

• Vuotuinen relapsitaajuus (relapsien määrä vuodessa)
• Vammautumisen eteneminen vahvistettuna 24 viikon ajalta
• Vammautumisen parantuminen vahvistettuna 24 viikon ajalta
• Aivojen magneettikuvausaktiivisuus (uudet vauriokohteet ja vahvistuvat vauriokohteet)
• Aivojen tilavuusmuutokset ajan myötä
• Turvallisuusmittarit ja haittatapahtumat

Tutkimukseen osallistui aluksi 1 656 potilasta, joista 1 325 siirtyi jatko-osaan. Tämän analyysin kliininen katkaisupäivämäärä oli 5. helmikuuta 2018, mikä tarjosi jopa 5 vuoden seuranta-aineistoa.

Potilaiden ominaisuudet ja osallistuminen

Tutkimukseen osallistuneet potilaat olivat hyvin tasapainoisesti jakautuneita hoitoryhmiin. Keski-ikä oli noin 37 vuotta, ja noin 66 % oli naisia. Laajennettua vammautumisasteen arviointiasteikkoa (EDSS) käyttäen keskipistemäärä oli 2,8 alkuvaiheessa, mikä viittaa lievään tai kohtalaiseen vammautumiseen.

Alun perin ocrelizumabilla hoidetuista 827 potilaasta 702 (84,9 %) siirtyi jatko-osaan ja 623 (75,3 %) suoritti viidennen vuoden. Alun perin interferoni beta-1a:lla hoidetuista 829 potilaasta 623 (75,2 %) siirtyi jatko-osaan ja 551 (66,5 %) suoritti viidennen vuoden. Kaiken kaikkiaan 88,6 % jatko-osaan siirtyneistä potilaista suoritti viidennen vuoden, mikä vastaa 71 % alkuperäisestä rekrytoidusta väestöstä.

Potilaat saivat jatko-osan aikana keskimäärin 7,3–7,4 annosta ocrelizumabia, eikä merkitsevää eroa ollut ocrelizumabia jatkavien ja interferonista vaihtavien potilaiden välillä.

Kliiniset tulokset: Relapsitaajuus ja vammautuneisuus

Ocrelizumabia jatkaneilla potilailla relapsitaajuus pysyi alhaisena koko viiden vuoden ajan. Vuotuinen relapsitaajuus pysyi tasaisesti alhaiana:

• Vuosi 1: 0,14 relapsia vuodessa
• Vuosi 2: 0,13 relapsia vuodessa
• Vuosi 3: 0,10 relapsia vuodessa
• Vuosi 4: 0,08 relapsia vuodessa
• Vuosi 5: 0,07 relapsia vuodessa

Interferonista ocrelizumabiin vaihtaneilla potilailla relapsitaajuus laski merkittävästi 52 % (vuoden 2 0,20:sta vuoden 3 0,10:een), ja tämä säilyi vuosina 4 ja 5 (vastaavasti 0,08 ja 0,07). Jatko-osan aikana relapsitaajuudessa ei ollut eroa ryhmien välillä.

Kumulatiivinen osuus potilaista, joilla oli 24 viikon vahvistettu vammautumisen eteneminen, oli merkitsevästi alhaisempi jatkuvasti ocrelizumabia saaneella ryhmällä useina ajanjaksoina:

• Vuosi 2: 7,7 % vs 12,0 % (p=0,005)
• Vuosi 3: 10,1 % vs 15,6 % (p=0,002)
• Vuosi 4: 13,9 % vs 18,1 % (p=0,03)
• Vuosi 5: 16,1 % vs 21,3 % (p=0,014)

Tämä vastaa 31 %:n suhteellista vähennystä vammautumisen etenemisessä viidennen vuoden aikana potilailla, jotka aloittivat ocrelizumab-hoidon aiemmin. Vammautumisen etenemisen vaarakerroin alkuvaiheessa oli 0,60 (95 % CI 0,43–0,84, p=0,003), mikä osoittaa 40 % alhaisemman riskin etenemiselle ocrelizumabilla.

Vammautumisen parantumisen osalta jatkuvasti ocrelizumabia saaneet potilaat osoittivat numeerisesti korkeampia parantumisasteita kaikilla ajanjaksoilla, saavuttaen tilastollisen merkitsevyyden viidennen vuoden aikana (25,8 % vs 20,6 %, p=0,046).

Magnetitutkimustulokset: Aivovaurioaktiivisuus ja tilavuusmuutokset

Magnetitutkimustulokset osoittivat dramaattisia eroja taudin aktiivisuudessa. Ocrelizumabia jatkaneilla potilailla uusien aivovaurioiden ilmaantuvuus pysyi lähes täysin estettynä koko viiden vuoden ajan:

Gadoliniumilla vahvistuvat vauriokohteet (osoittaa aktiivista tulehdusta): - Vuosi 2: 0,017 vauriokohdetta tutkimusta kohti - Vuosi 3: 0,005 vauriokohdetta tutkimusta kohti - Vuosi 4: 0,017 vauriokohdetta tutkimusta kohti - Vuosi 5: 0,006 vauriokohdetta tutkimusta kohti

Uudet tai laajentuvat T2-vauriokohteet (osoittaa uutta taudin aktiivisuutta): - Vuosi 2: 0,063 vauriokohdetta tutkimusta kohti - Vuosi 3: 0,091 vauriokohdetta tutkimusta kohti - Vuosi 4: 0,080 vauriokohdetta tutkimusta kohti - Vuosi 5: 0,031 vauriokohdetta tutkimusta kohti

Interferonista ocrelizumabiin vaihtaneilla potilailla magnetitutkimusaktiivisuus väheni lähes täysin vaihdon jälkeen: - Gadoliniumilla vahvistuvat vauriokohteet laskivat vuoden 2 0,491:stä vuoden 3 0,007:ään - Uudet T2-vauriokohteet laskivat vuoden 2 2,583:sta vuoden 3 0,371:een

Aivojen tilavuusmuutokset osoittivat merkitseviä hyötyjä jatkuvalle ocrelizumab-hoidolle. Viidennen vuoden aikana jatkuvasti ocrelizumabilla hoidetut potilaat kokivat merkitsevästi vähemmän aivojen tilavuuden vähenemistä verrattuna interferonista vaihtaneisiin: - Koko aivojen tilavuus: -1,87 % vs -2,15 % (p<0,01) - Harmaan aineen tilavuus: -2,02 % vs -2,25 % (p<0,01) - Valkean aineen tilavuus: -1,33 % vs -1,62 % (p<0,01)

Osuus potilaista, joilla ei ollut merkkejä taudin aktiivisuudesta (NEDA - ei relapsseja, vammautumisen etenemistä tai uusia magnetitutkimusvaurioita), oli merkitsevästi korkeampi jatkuvasti ocrelizumabia saaneella ryhmällä sekä alkuvaiheen aikana (48,5 % vs 27,8 %, p<0,001) että koko viiden vuoden ajan (35,7 % vs 19,0 %, p<0,001).

Turvallisuusprofiili viiden vuoden ajalta

Turvallisuusanalyysi kattoi kaikki viiden vuoden ajan ocrelizumabilla hoidetut potilaat. Haittatapahtumien kokonaisesiintyvyys oli yhdenmukainen aiempien raporttien kanssa, eikä pitkittyneen hoidon myötä ilmaantunut uusia turvallisuussignaaleja.

Yleisimmät haittatapahtumat olivat: - Ylemmän hengitystieinfektiot: 47,0 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti - Virtsatieinfektiot: 16,7 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti - Nielun tulehdus: 15,5 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti - Päänsärky: 14,5 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti

Vakavat haittatapahtumat esiintyivät 10,2 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti. Yleisimmät vakavat haittatapahtumat olivat: - Infektiot: 2,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti - Hermostosairaudet: 1,4 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti - Kasvaimet: 0,8 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti

Tutkimuksen aikana tapahtui 12 kuolemantapausta (0,5 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti), joista tutkijat eivät pitäneet yhtäkään ocrelizumabiin liittyvänä. Vakavien infektioiden esiintyvyys oli 2,6 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti, ja kasvainten esiintyvyys oli 0,8 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti.

Mitä nämä löydökset merkitsevät potilaille

Tämä viiden vuoden tutkimus tarjoaa vahvoja todisteita siitä, että varhainen ja jatkuva ocrelizumab-hoito tarjoaa kestäviä hyötyjä relapsoivan multippeliskleroosin potilaille. Aineisto osoittaa, että ocrelizumab-hoidon aiempi aloittaminen johtaa parempiin pitkäaikaistuloksiin verrattuna interferonilla aloittamiseen ja myöhempään vaihtoon.

Potilaat, jotka aloittivat ocrelizumab-hoidon aiemmin, kokivat merkitsevästi vähemmän vammautumisen etenemistä viiden vuoden aikana (16,1 % vs 21,3 %), mikä vastaa 31 %:n suhteellista vähennystä. Heillä säilyi myös lähes täydellinen uusien aivovaurioiden estyminen, ja he kokivat vähemmän aivojen tilavuuden vähenemistä. Tämä on tärkeää, koska aivojen surkastuminen korreloi MS-potilaiden pitkäaikaisen vammautumisen kanssa.

Turvallisuusprofiili pysyi yhdenmukaisena viiden vuoden ajan, eikä uusia turvallisuushuolia ilmaantunut. Tämä on erityisen tärkeää potilaille, jotka harkitsevat pitkäaikaisia hoitovaihtoehtoja.

Tutkimuksen rajoitukset

Vaikka tämä tutkimus tarjoaa arvokasta pitkäaikaista aineistoa, siinä on useita rajoituksia. Tutkimus luokitellaan III luokan todistusaineistoksi, koska alkuperäinen hoitosatunnaistus paljastettiin potilaiden siirryttyä jatko-osaan, mikä voisi mahdollisesti aiheuttaa vinoumaa.

Jatko-osa oli avoimen leiman tutkimus, mikä tarkoittaa, että sekä potilaat että lääkärit tiesivät saavansa ocrelizumabia. Tämä voi vaikuttaa lopputulosten raportointiin. Lisäksi hoidosta luopuneet potilaat eivät sisältyneet myöhempiin analyyseihin, mikä saattaa vaikuttaa tuloksiin, jos hoidosta luopuneilla potilailla oli erilaisia lopputuloksia.

Tutkimus vertasi ocrelizumabia interferoni beta-1a:han, joka ei ole nykyään saatavilla olevista tehokkaimmista MS-hoidoista. Vertailut muihin tehokkaisiin hoitoihin olisivat arvokkaita tulevaisuuden tutkimuksessa.

Suositukset potilaille

Tämän tutkimuksen perusteella relapsoivan multippeliskleroosin potilaiden tulisi harkita:

1. Keskustella varhaisesta hoidosta tehokkailla hoidoilla, kuten ocrelizumabilla, neurologinsa kanssa, sillä varhainen hoito näyttää tarjoavan parempia pitkäaikaistuloksia
2. Ymmärtää jatkuvan hoidon pitkäaikaiset hyödyt, mukaan lukien vähentynyt vammautumisen eteneminen ja vähemmän uusia aivovaurioita
3. Olla tietoinen turvallisuusprofiilista ja seurata infektioita hoidon aikana
4. Ylläpitää säännöllistä seurantaa terveydenhuoltotiiminsa kanssa hoidon vastetta ja mahdollisia sivuvaikutuksia varten
5. Harkita osallistumista kliinisiin tutkimuksiin edistääkseen ymmärrystämme MS:n pitkäaikaisista hoidoista

Potilaiden tulisi käydä avoimia keskusteluja terveydenhuoltotarjoajiensa kanssa hoitovaihtoehdoista, ottaen huomioon eri hoitojen mahdolliset hyödyt ja riskit.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Five years of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis: OPERA studies open-label extension

Tekijät: Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Douglas L. Arnold, MD, Amit Bar-Or, MD, Bruno Brochet, MD, Robert T. Naismith, MD, Anthony Traboulsee, MD, Jerry S. Wolinsky, MD, Shibeshih Belachew, MD, PhD, Harold Koendgen, MD, PhD, Victoria Levesque, PhD, Marianna Manfrini, MD, Fabian Model, PhD, Stanislas Hubeaux, MSc, Lahar Mehta, MD, and Xavier Montalban, MD, PhD

Julkaisu: Neurology 2020;95:e1854-e1867. doi:10.1212/WNL.0000000000010376

Kliinisen tutkimuksen tunnisteet: NCT01247324/NCT01412333

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen, joka on julkaistu Neurology-lehdessä, Yhdysvaltain neurologiyhdistyksen (American Academy of Neurology) virallisessa julkaisussa.