Mesoteliooman genetiikka ja mahdollisuudet varhaiseen diagnosointiin

Hyppää osioon

• Mesoteliooman geneettinen profiili
• Yleisimmät geneettiset mutaatiot mesotelioomassa
• BAP1-oireyhtymä ja sen riskitekijät
• Mutaatiojärjestyksen merkitys
• Haasteet varhaisessa tunnistamisessa
• Tulevat ennaltaehkäisevät strategiat
• Koko tekstitys

Mesoteliooman geneettinen profiili

Lääketieteen tohtori Dean Fennell esittää kattavan katsauksen mesoteliooman geneettiseen profiiliin. Hän selittää, että viime vuosina on saatu parempi käsitys tämän syöpätyypin ainutlaatuisesta molekyyliprofiilista. Mesotelioomaa luonnehtii suhteellisen vähäinen mutaatioiden määrä, jotka kuitenkin esiintyvät hyvin yleisesti. Tämä geneettinen profiili erottaa sen monista muista syövistä. Tohtori Fennell korostaa, että tämä tieto muodostaa perustan kaikelle nykyiselle ja tulevalle kohdennettujen hoitojen sekä varhaiseen toteamiseen keskittyvälle tutkimukselle.

Yleisimmät geneettiset mutaatiot mesotelioomassa

Lääketieteen tohtori Dean Fennell tunnistaa kolme ensisijaista geneettistä muutosta, jotka esiintyvät suurimmalla osalla mesotelioomapotilaista. Ensimmäinen koskee BAP1-geeniä (BRCA:hen liittyvä proteiini). Toinen yleinen muutos on kopiolukumäärän muutos, joka sisältää CDKN2A- ja MTAP-geenien delektiot. Kolmas merkittävä muutos liittyy NF2-geeniin, joka on osa Hippo-signaalireittiä. Nämä kolme muutosta muodostavat mesoteliooman ydinalueen molekyyliprofiilin. Niiden ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää kohdennettujen hoitomenetelmien kehittämiselle.

BAP1-oireyhtymä ja sen riskitekijät

Lääketieteen tohtori Dean Fennell käsittelee tohtori Michele Carbonen tärkeää työtä BAP1-oireyhtymän tunnistamisessa. BAP1:n perinnöllinen mutaatio, joka havaittiin ensimmäisen kerran vuonna 2011, lisää mesoteliooman riskiä. Tämä oireyhtymä liittyy paitsi mesotelioomaan, myös uveamelanoomaan ja munuaissyöpään. Tohtori Fennell selventää, että kyseessä on hyvin pieni potilasryhmä. Useimmat mesotelioomat ilmaantuvat satunnaisesti asbestialtistuksen seurauksena. Kuitenkin perinnöllisen mutaation omaavilla on huomattavasti suurempi todennäköisyys sairastua mesotelioomaan altistuessaan asbestille.

Mutaatiojärjestyksen merkitys

Lääketieteen tohtori Dean Fennell korostaa keskeistä tutkimusaluetta: mutaatioiden järjestystä mesoteliooman kehityksessä. Geneettisten muutosten sekvenssin ymmärtäminen on välttämätöntä tehokkaiden hoitojen suunnittelussa. Tutkijat pyrkivät tunnistamaan mesoteliooman muodostumisen aivan ensimmäiset mutaatiot. Tämä tieto auttaisi hyödyntämään syövän haavoittuvuuksia, jotka ilmaantuvat varhaisessa kehitysvaiheessa. Tohtori Fennellin työ keskittyy näiden alkuvaiheen mutaatioiden määrittämiseen kohdennettujen hoitomenetelmien kehittämiseksi.

Haasteet varhaisessa tunnistamisessa

Lääketieteen tohtori Dean Fennell käsittelee merkittäviä haasteita mesoteliooman varhaisessa toteamisessa. Pienessä tutkimuksessa kiertävää vapaata DNA:ta ei havaittu laajalti mesotelioomapotilailla. Tämä tekee geneettisiin merkkiaineisiin perustuvan verikokeen toteuttamisesta haastavaa tälle syöpätyypille. Tohtori Fennell mainitsee HMGB1:n tutkimuksen mahdollisena varhaisena merkkiaineena tohtori Michele Carbonen ryhmän työn perusteella. Hän kuitenkin toteaa, että tällä hetkellä ei ole olemassa luotettavaa menetelmää mesotelioomakasvaimen varhaiseen toteamiseen. Tämä rajoitus estää tehokkaan ennaltaehkäisevän toimenpiteen toteuttamisen nykyhetkellä.

Tulevat ennaltaehkäisevät strategiat

Lääketieteen tohtori Dean Fennell korostaa, että varhainen toteaminen ja ennaltaehkäisy ovat avainasemassa mesoteliooman hoidossa. Hän uskoo, että ala on saavuttamassa pistettä, jossa mesoteliooman seulonta voi tulla mahdolliseksi. Parantunut ymmärrys genomisista perusteista luo pohjan tuleville seulontamenetelmille. Tohtori Fennell myöntää, että vaikka kiertävä DNA-testaus on lupaava muille syöville, mesoteliooma asettaa ainutlaatuisia haasteita. Haastattelu lääketieteen tohtori Anton Titovin kanssa päättelee, että nykyisistä rajoituksista huolimatta tutkimus jatkuu tehokkaiden ennaltaehkäisevien strategioiden kehittämiseksi korkean riskin väestöryhmille.

Koko tekstitys

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Puhutaanpa mesoteliooman genetiikasta. Mikä on mesoteliooman ainutlaatuinen molekyyliprofiili? Tiedämme, että mesotelioomalla on pitkä esisyöpäinen vaihe. Tarjoaako tämä mahdollisuuden johonkin molekyyliseen tai kuvantamiseen perustuvaan seulontaan riskiryhmiin kuuluville henkilöille? Vai eikö se ole käytännössä mahdollista?

Lääketieteen tohtori Dean Fennell: Erinomainen kysymys jälleen kerran. Viime vuodet ovat antaneet meille paremman käsityksen tämän syövän geneettisestä profiilista. Mesotelioomassa on useita piirteitä, jotka tekevät siitä melko ainutlaatuisen joidenkin syöpien joukossa. Näemme suhteellisen pienen määrän mutaatioita, jotka ovat hyvin yleisesti muuttuneita.

Näihin kuuluu muun muassa BAP1-geeni eli BRCA:hen liittyvä proteiini. Näemme yleisen mutaation tai kopiolukumäärän muutoksen, joka sisältää CDKN2A- ja MTAP-geenien delektion. Ja näemme, että NF2, toisen geeniryhmän jäsen, ja yleinen signaalireitti nimeltä Hippo-signaalireitti on muuttunut. Nämä kolme muutosta havaitaan valtaosassa mesotelioomapotilaista.

Mitä tulee mesoteliooman alttiuteen, vuonna 2011 osoitettiin, että BAP1:n perinnöllinen mutaatio lisää riskiä. Tämä on tohtori Michele Carbonen työtä, joka on antanut valtavan panoksen tälle alalle ymmärtämällä BAP1:n perinnöllisten mutaatioiden periytymistä. Tämä voi todellakin liittyä siihen, mitä kutsutaan BAP1-oireyhtymäksi, joka liittyy paitsi mesotelioomaan myös esimerkiksi silmän uveamelanoomaan.

Toinen syöpä, munuaissyöpä, voi olla yleisempi BAP1-mutaatioiden yhteydessä. Mutta tämä koskee hyvin pientä potilasryhmää. Tämä ei ole yleistä mesotelioomassa. Useimmat mesotelioomat ilmaantuvat satunnaisesti asbestialtistuksen seurauksena.

Mutta uskomme nyt, hyvän todistusaineiston perusteella, että perinnöllisen mutaation omaavilla on suurempi todennäköisyys sairastua mesotelioomaan altistuessaan asbestille. Joten uskon, että suurin haaste genetiikan ymmärtämisessämme ei ole pelkästään kypsässä mesotelioomassa esiintyvät geenit.

Vaan on tärkeää, mikä mutaatioiden järjestys oli, joka johti mesoteliooman muodostumiseen. Ja tämä on jotain, jota olemme työskennelleet ymmärtääksemme, onko olemassa sellaista asiaa kuin mutaatiojärjestys. Pyrimme todella selvittämään, mitkä mesoteliooman aivan ensimmäiset mutaatiot saattavat olla, jotta voimme suunnitella hoitoja, jotka todennäköisimmin hyödyntävät näiden syöpien haavoittuvuuksia, jotka ilmaantuvat varhaisessa syövän kehitysvaiheessa.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Joten mesoteliooma on tappava syöpä, joka diagnosoidaan myöhäisissä vaiheissa. Muihin syöpiin on sovellettu seulontaohjelmia, rokotteita tietysti syöpiä kuten HPV vastaan. Näetkö ennaltaehkäiseviä tai varhaiseen diagnoosiin keskittyviä strategioita sovellettavan mesotelioomaan lähitulevaisuudessa?

Lääketieteen tohtori Dean Fennell: No, ehdottomasti. Mielestäni kaikissa syövissä varhainen toteaminen ja mahdollisesti varhainen ennaltaehkäisy on avainasemassa tämän syövän hoidossa. Uskon, että olemme juuri saavuttamassa pisteen, jossa mesoteliooman etsiminen voi tulla mahdolliseksi, koska meillä on nyt hyvä ymmärrys tämän syövän genomisista perusteista.

Pienessä tutkimuksessa, jonka olemme suorittaneet, emme ole pystyneet näkemään kiertävää vapaata DNA:ta laajalti tässä mesotelioomapotilaiden populaatiossa. Ja siksi ihanteellisen verikokeen idea, joka voisi tunnistaa mesoteliooman genetiikan kiertävästä vapaasta DNA:sta, saattaa olla haastavampaa tälle tietylle syöpätyypille.

Olemme kuulleet tietyistä tekijöistä, kuten HMGB1:stä. Se oli jälleen tohtori Michele Carbonen ryhmän työtä Havaijilta. Se voi viitata siihen, että HMGB1 on hyvin varhainen mesoteliooman merkkiaine. HMGB1 voitaisiin todeta varhain tässä potilaspopulaatiossa.

Mutta nykytilanteessa meillä ei yksinkertaisesti ole mitään keinoa mesotelioomakasvaimen varhaiseen toteamiseen. Emme siksi voi puuttua ennaltaehkäisevällä strategialla.