Maksafibroosin ja tähtisolubiologian asiantuntija, lääketieteen tohtori Scott Friedman, selittää maksan tähtisolujen keskeisen roolin alkoholittomassa rasvamaksataudissa (NAFLD) ja sen edistyneemmässä muodossa, alkoholittomassa steeatohepatiitissa (NASH). Friedman kuvailee, kuinka nämä maksan perisytit aktivoituvat vaurioon reagoivina solumina ja muuntuvat arpeutumista aiheuttaviksi myofibroblasteiksi, jotka edistävät fibroosin ja kirroosin kehittymistä. Hän käsittelee nykyisiä hoitostrategioita, jotka kohdistuvat tähtisolujen aktivaatioreitteihin, kuten integriini-inhibiittoreihin ja tyrosiinikinaasin estäjiin. Friedman korostaa myös mullistavaa tutkimusta, jossa hyödynnetään CAR-T-soluterapiaa ja mRNA-lipidinanohiukkasteknologiaa fibroottisten tähtisolujen kohdennettuun poistamiseen, mikä tarjoaa lupaavia hoitovaihtoehtoja maksafibroosin tulevaisuudessa.
Maksatähtisolu: Rasvamaksan ja fibroosin keskeinen ajuri
Siirry osioon
- Tähtisolun biologia ja toiminta
- Solun aktivoitumisprosessi maksasairaudessa
- NASHin patofysiologiset komponentit
- Nykyiset tähtisoluun kohdistuvat hoitomuodot
- CAR-T-soluhoidot fibroosille
- mRNA-lipidinanohiukkastekniikka
- Fibroosihoidon tulevaisuuden suunnat
- Koko tekstitys
Tähtisolun biologia ja toiminta
Lääketieteen tohtori Scott Friedman kuvailee maksatähtisoluja paikallisina maksasoluina, jotka toimivat maksakohtaisina perisyyttinä. Nämä erikoistuneet solut kietoutuvat verisuonten ympärille maksasinusoideissa. Normaalitilassaan ne pysyvät lepotilassa eivätkä jakaudu. Friedman korostaa niiden ratkaisevaa roolia A-vitamiinin (retinoidien) varastoinnissa, mikä on yksi niiden tärkeimmistä fysiologisista tehtävistä.
Friedman kehitti uraauurtavat menetelmät tähtisolujen eristämiseksi jyrsijöiden ja ihmisen maksakudoksesta. Tämä läpimurto mahdollisti näiden solujen tutkimisen viljelmissä ja niiden vasteiden toistamisen, kuten elävissä organismeissa on havaittu. Hänen kehittämänsä eristystekniikat ovat muodostuneet maailmanlaajuisesti keskeisiksi maksafibroositutkimuksessa.
Solun aktivoitumisprosessi maksasairaudessa
Maksatähtisolut käyvät läpi dramaattisen muutoksen maksan vaurioituessa. Friedman selittää, että nämä solut aktivoituvat ja muuttuvat aineenvaihdunnaltaan erittäin aktiivisiksi. Aktivoituneet tähtisolut menettävät tyypilliset A-vitamiinipisarat ja muuttuvat supistuviksi sidekudosoluiksi eli myofibroblasteiksi.
Friedman huomauttaa, että aktivoituneet tähtisolut jakautuvat voimakkaasti ja tuottavat liikaa arpikudosta. Tämä fibrogeeninen aktiivisuus ajaa maksafibroosin etenemistä ja lopulta kirroosia. Tämän aktivoitumisprosessin ymmärtäminen on keskittynyt monien tutkimuslaboratorioiden ja lääkeyhtiöiden huomioon, jotka pyrkivät kehittämään antifibroottisia hoitoja.
NASHin patofysiologiset komponentit
Ei-alkoholiperäinen steatohepatiitti (NASH) koostuu kolmesta keskeisestä patologisesta komponentista. Friedman selventää, että NASH sisältää maksan rasvan kertymisen (steatoosi), tulehduksen ja maksan arpeutumisen (fibroosi). Tämä kolmikolla erottaa sen yksinkertaisesta rasvamaksataudista (NAFLD).
Friedman korostaa, että NASHin hoidossa on kohdettava kaikkia kolmea komponenttia. Vaikka arpikudoksen muodostumisen vähentäminen on ratkaisevan tärkeää, hoidoissa on myös lievitettävä taustalla olevaa vauriota, joka ajaa tähtisolujen aktivoitumista. Tämä kattava ymmärrys ohjaa nykyisiä lääkehankestrategioita NASHin hoidossa.
Nykyiset tähtisoluun kohdistuvat hoitomuodot
Useat hoidot kohdistuvat erityisesti maksatähtisoluihin fibroosin torjunnassa. Friedman kuvailee lääkkeitä, jotka estävät tähtisolujen pinnan reseptoreita, kuten integriini-inhibiittoreita ja tyrosiinikinaasireseptorien estäjiä. Nämä lääkeaineet pyrkivät keskeyttämään signalointireitit, jotka edesauttavat tähtisolujen aktivoitumista.
Muita hoitokohteita ovat molekyylit kuten transformoiva kasvutekijä-beeta (TGF-β) ja sidekudoksen kasvutekijä-beeta. Friedman selittää, että näiden profibroottisten reittien estäminen voi mahdollisesti sammuttaa aktivoituneiden tähtisolujen arpia tuottavan koneiston. Lääkeyhtiöt kehittävät aktiivisesti yhdisteitä, jotka kohdistuvat näihin erityisiin reitteihin.
CAR-T-soluhoidot fibroosille
Vallankumoukselliset CAR-T-soluja hyödyntävät lähestymistavat edustavat futuristista suuntaa fibroosihoidossa. Friedman käsittelee tohtori Scott Lowen ja tohtori Michel Sadelainin työtä, jotka kehittivät erikoistuneita kimeerisen antigeenireseptorin T-soluja. Nämä muunnellut imusolut hyökkäävät erityisesti aktivoituneiden tähtisolujen fibrogeenisimpien alaryhmien kimppuun.
Friedman huomauttaa, että aktivoituneisiin tähtisoluihin suunnatut CAR-T-solut voivat poistaa nämä patologiset solut ja parantaa fibroosia. Tämä solupohjainen hoito tarjoaa kohdennetun tavan eliminoida fibroosin etenemisen "pahimmat toimijat" vaikuttamatta terveeseen kudokseen. Teknologia edustaa merkittävää edistysaskelta maksatautien tarkkalahoitojen alalla.
mRNA-lipidinanohiukkastekniikka
Mullistava mRNA-lipidinanohiukkasia hyödyntävä tutkimus on avannut uusia mahdollisuuksia fibroosihoidolle. Friedman korostaa tohtori Jonathan Epsteinin laboratorion Pennsylvanian yliopistossa tehtyä huomattavaa työtä. Heidän lähestymistapansa hyödyntää lipidinanohiukkasia toimittamaan mRNA:ta, joka ohjelmoi kehon normaaleja T-soluja muuttumaan fibroosia vastaan taisteleviksi CAR-T-soluiksi.
Friedman selittää, että tämä tekniikka hyödyntää samaa alustaa, jota käytettiin Modernan ja Pfizerin COVID-19-rokotteissa. mRNA-lipidinanohiukkaset voivat ohjelmoida imusolut kohdistumaan erityisesti ja eliminoida fibrogeeniset solut vaurioituneissa kudoksissa. Tämä lähestymistapa on onnistunut sydänfibroosimalleissa ja lupaa paljon myös maksasovelluksille.
Fibroosihoidon tulevaisuuden suunnat
Antifibroottisen hoidon ala kehittyy nopeasti useiden innovatiivisten lähestymistapojen myötä. Friedman korostaa, että nykyinen tutkimus yhdistää kehittynyttä farmaseuttista kemiaa, reseptoribiologiaa ja huippuluokan toimitusmenetelmiä. Näiden alojen konvergenssi kiihdyttää tehokkaiden hoitojen kehittämistä maksafibroosille.
Friedman kannustaa tutkijoita ja kliinikoita tarkastelemaan viimeisimpiä julkaisuja, erityisesti tohtori Rurikin ja kollegoiden Science-lehdessä julkaisemaa työtä. Nämä tutkimukset tarjoavat yksityiskohtaisia kaavioita ja kuvauksia, jotka auttavat välittämään syntyvien antifibroottisten teknologioiden uutuutta ja jännitystä. Fibroosihoidon tulevaisuus näyttää yhä lupaavammalta, kun nämä kehittyneet hoidot etenevät kohti kliinistä soveltamista.
Koko tekstitys
Lääketieteen tohtori Anton Titov: Professori Friedman, mikä on maksatähtisolu? Mikä on sen rooli ei-alkoholiperäisessä rasvamaksataudissa ja ei-alkoholiperäisessä steatohepatiitissa? Olette tehnyt uraauurtavaa työtä tällä saralla.
Lääketieteen tohtori Scott Friedman: Kiitos kysymästä, sillä se on ollut intohimoni lähes 40 vuoden ajan. Maksatähtisolu on paikallissolu, joka sijaitsee normaalissa maksassa. Se on erittäin mielenkiintoinen solu, koska se on niin sanottu maksakohtainen perisyyti. Se kietoutuu verisuonten ympärille maksassa. Nämä verisuoniyksiköt tunnetaan sinusoideina.
Normaalissa maksassa tähtisolu on suhteellisen lepotilassa eikä jakaudu. Yksi normaalien tähtisolujen tärkeimmistä tehtävistä on varastoida A-vitamiinia eli retinoideja. Kehitimme menetelmän eristää nämä tähtisolut alun perin hiiren ja sitten ihmisen maksasta. Pystyimme toistamaan niiden vasteet elävissä olennoissa havaittuja, kun kasvatimme tähtisoluja viljelmissä.
Kehitimme ensimmäisenä menetelmän eristää tähtisolut jyrsijöistä ja sitten ihmisen maksasta. Osoitimme, että kun tähtisolut vaurioituvat tai vaurioitumisen yhteydessä, ne aktivoituvat ja muuttuvat hyvin kiireisiksi soluiksi. Tähtisolut muuttuvat aineenvaihdunnaltaan erittäin aktiivisiksi. Ne tuottavat paljon arpikudosta, ne supistuvat, ne jakautuvat.
Ne menettävät A-vitamiinipisaransa ja muuttuvat enemmän supistuviksi sidekudosoluiksi, joita kutsutaan myös myofibroblasteiksi. Se on muodostanut työni perustan ja monien laboratorioiden ympäri maailmaa viimeisten vuosikymmenten ajan. Koska tiedämme, että jos voimme hyödyntää ymmärrystä siitä, miten tähtisolut tuottavat arpikudosta, ehkä voimme häiritä niiden toimintaa fibrogeenisinä eli arpikudosta tuottavina soluina.
On paljon ponnisteluja sekä laboratoriossani, monissa muissa ja myös monissa yrityksissä ymmärtää, miten tähtisolut muuttuvat fibrogeenisiksi ja miten estää niiden kykyä tuottaa arpikudosta, joka johtaa fibroosiin ja kirroosiin. Joten se on erittäin mielenkiintoinen solutyyppi. Se herättää edelleen suurta kiinnostusta alalla.
Se jatkaa tarjoamalla uskomattomia mysteerejä siitä, mitä maksatähtisolu tekee, miten se käyttäytyy, miten sitä säädellään ja lopulta, miten voimme lievittää sen aktiivisuutta estääksemme arpikudoksen muodostumisen.
Lääketieteen tohtori Anton Titov: Ottaen huomioon maksatähtisolujen valtavan tärkeyden, onko olemassa erityisiä hoitoja, jotka kohdistuvat näihin soluihin? Tai osaan niiden aineenvaihdunnasta, mahdollisesti niiden ympäristöön? Mitkä ovat maksatähtisoluihin suunnatut hoidot rasvamaksataudille?
Lääketieteen tohtori Scott Friedman: Se on tärkeä kysymys. Sallikaa minun astua hetkeksi taaksepäin ja muistuttaa katsojiamme, että NASH koostuu maksan rasvasta, tulehduksesta ja sitten maksan arpeutumisesta. Joten uusien lääkkeiden käyttö NASHin hoidossa ei keskitty vain arpeutumiseen. Hoito keskittyy myös lievittämään vauriota, joka ajaa arpeutumista.
Mutta lisäksi on olemassa lääkkeitä, jotka hyökkäävät erityisesti tähtisoluihin toivoen sammuttavansa niiden arpikoneiston. Näiden lääkkeiden joukossa on molekyylejä, jotka estävät solun pinnan reseptoreita, esimerkiksi integriinejä, niin kutsuttuja tyrosiinikinaasireseptoreita, sekä molekyylejä kuten TGF eli transformoiva kasvutekijä-beeta, sidekudoksen kasvutekijä-beeta.
On useita molekyylejä ja reseptoreita, jotka sijaitsevat pinnalla tai ilmaistuvana ympäristössä, jotka ajavat tähtisolujen aktivoitumista. Ja niin on yhteisvoimin pyritty estämään näitä reittejä, jotka tekevät soluista fibrogeenisia.
On olemassa vallankumouksellisempi ja futuristisempi lähestymistapa, johon laboratorioni osallistui, ja joka tuli tohtori Scott Lowen ja tohtori Michel Sadelainin laboratoriosta, jossa he kehittivät erityisenlaista hyökkäävää imusolua, jota kutsutaan CAR-T-soluksi, mikä tarkoittaa kimeerisen antigeenireseptorin solua. He loivat erityisiä spesifisiä CAR-T-soluja, jotka hyökkäisivät tähtisolujen osajoukon kimppuun, jotka ovat fibrogeenisimpiä, pahimmat toimijat fibroosin ajamisessa.
He osoittivat, että jos annat eniten aktivoituneisiin tähtisoluihin suunnattuja CAR-T-soluja, voit poistaa nämä solut ja parantava fibroosia. Joten se on eräänlainen futuristinen solupohjainen hoito.
Vielä viime aikoina, tohtori Jonathan Epsteinin laboratorion Pennsylvanian yliopistossa tehty huomattava työ rakensi lähestymistapaan, jota hän oli myös edelläkävijänä hyödyntäen CAR-T-soluja. Mutta tässä tapauksessa hän toimittaa mRNA-lipidinanohiukkasia muuttaakseen kehon normaaleja T-soluja CAR-T-soluiksi, jotka sitten hyökkäävät fibroosia aiheuttavien solujen kimppuun.
Hänen tapauksessaan hän tutkii fibroosia sydämessä. Hän ei ole tutkinut fibroosia maksassa. Mutta jos lipidinanohiukkasten ja mRNA:n idea kuulostaa tutulta, se johtuu siitä, että se on vähintään Modernan ja Pfizerin COVID-19-rokotteiden perusta.
Nämä ihmeelliset menestystarinat ovat tuoneet lipidinanohiukkaset ja mRNA-hoidot suoraan valokeilaan, valtavirran hoitoihin ei vain rokotteina vaan myös hoitoina, jotka voisivat ohjelmoida imusolut poistamaan fibrogeeniset solut vaurioituneista kudoksista, olipa kyseessä sitten sydän, maksa tai mahdollisesti muutkin kudokset.
Tämä on erittäin kuuma aihe. Se hyödyntää paitsi edistynyttä tietoa farmaseuttisesta kemiasta ja reseptoribiologiasta, mutta vieläkin edistyneempää lipidinanohiukkasten, mRNA-teknologian ja T-solujen ohjelmoinnin mahdollisuuden yhdistelmää tappamaan fibroosia aiheuttavia soluja.
Tohtori Epsteinin työ julkaistiin Science-lehdessä viimeisten kuukausien aikana. Ensimmäinen kirjoittaja on tohtori Rurik ja kollegat. Kehotan katsojiani tutustumaan siihen. Heillä on hienoja kaavioita ja kuvauksia, jotka auttavat yksinkertaistamaan viestiä, mutta korostavat silti tämän teknologian uutuutta ja jännittävyyttä.