Tämä kattava katsaus valottaa, miten ikääntyvät kantasolut voivat kehittyä esikasyvänsoluiksi, jotka voivat lopulta edistää syövän syntyä – erityisesti verisyöpiä kuten leukemiaa. Tutkijat havaitsivat, että tietyt veren kantasolujen mutaatiot synnyttävät "esisyöpäkantasolut", jotka välttelevät immuunipuolustusta ja vastustavat ohjelmoitua solukuolemaa, ja tulehdus kiihdyttää tätä vaarallista muutosta. Tutkimus tunnistaa keskeiset geneettiset muutokset ja tulehdusmekanismit, jotka ajavat syövän kehitystä, tarjoten mahdollisia suuntia varhaiseen väliintuloon ennen täysimittaisen syövän puhkeamista.
More from Diagnostic Detectives Network
Miten vanhenevat kantasolut voivat johtaa syövän kehittymiseen
Sisällysluettelo
- Johdanto: Kantasolujen ja syövän mysteeri
- Kantasolujen ymmärtäminen ja niiden rooli kehossa
- Miten esisyöpäkantasolut kehittyvät ja evoluoituvat
- Erityiset mekanismit verisyövässä ja leukemia
- Geneettisten muutosten sekvenssi syövän kehittymisessä
- Miten tulehdus ja vanheneminen kiihdyttävät syöpäriskiä
- Mitä tämä merkitsee syövän ehkäisylle ja hoidolle
- Mitä emme vielä tiedä tästä prosessista
- Suositukset potilaille ja tuleville tutkimuksille
- Lähdetiedot
Johdanto: Kantasolujen ja syövän mysteeri
Kantasolut edustavat yhtä ihmisbiologian kiehtovimmista ja mystisimmistä osa-alueista. Kuten filosofinen kysymys olemassaolon olemuksesta, kantasolut voivat pysyä lepotilassa koko eliniän täyttämättä potentiaaliaan tai erilaistua muiksi solutyypeiksi ja lakata olemasta kantasoluja.
Kantasolujen ainutlaatuisin piirre on kyky jakautua erilaistumatta – prosessi, jota kutsutaan itseuusiutumiseksi. Tämä mahdollistaa kudossolujen jatkuvan tuottamisen samalla, kun kantasolukanta säilyy. Itseuusiutumisen häiriintyminen vanhenemisen tai ympäristöstressin seurauksena voi kuitenkin johtaa syövän kehittymiseen.
Kaikki kehon solut voivat mutatoitua, mutta ilman itseuusiutumiskykyä niistä ei synny syövän alkujuuria. Tutkimus osoittaa, että esisyöpäkantasolut syntyvät mutatoituneista kudoskantasoluista, jotka häiritsevät kudosten normaalia tasapainoa. Tämä ilmenee erityisen selvästi verenmuodostukseen osallistuvissa kantasoluissa, jotka liittyvät esileukeemisiin luuydinsairauksiin.
Kantasolujen ymmärtäminen ja niiden rooli kehossa
Kantasolut ovat perussolut kaikille kehon kudoksille. Vain hematopoieettiset kantasolut (HSC-solut, verenmuodostuskantasolut) pystyvät eliniän aikana uudistamaan verenmuodostuksen siirrännäisvastaanottajissa. Nämä tärkeät solut muodostavat vain noin yhden 100 000:sta luuydinsolusta ja kiertävät hitaasti luuytimen ja veren välillä.
Tutkimus on tunnistanut vähintään kaksi pääasiallista HSC-populaatiota, jotka esiintyvät syntymän jälkeen: tasapainoiset ja lymfosyyttiväriset HSC:t, jotka hallitsevat varhaiselämässä, sekä myelosyyttiväriset HSC:t, jotka yleistyvät iän myötä. Vanheneminen kiihdyttää HSC-solujen ikääntymistä, kun ne kerryttävät somaattisia DNA-mutaatioita elämän varhaisvaiheessa kloonaalisen hematopoeesin kautta.
Solunjakautumien välillä HSC-solut voivat kertyä mutaatioita, jotka aiheuttavat DNA-juosteen katkeamia. Solusykliin siirtyessään useimmat DNA-korjausmekanismit aktivoituvat, ja replikaatio alkaa noin 30 tunnin kuluttua sykliin pääsystä. Vanhojen hiirten HSC-soluissa korkeammin ilmentyvät geenit ovat usein samoja, jotka liittyvät ihmisen leukemian kehittymiseen.
Miten esisyöpäkantasolut kehittyvät ja evoluoituvat
Esisyöpäkantasolut kehittyvät monimutkaisen prosessin kautta, johon vaikuttavat sekä solunsisäiset että ulkoiset tekijät. Nämä solut synnyttävät laajentuneita esiastepopulaatioita ja voivat käydä läpi pahanlaatuisen muuntumisen sekä välttää immuunijärjestelmää, mikä edistää syöpäkantasolujen leviämistä.
Myeloproliferatiivisissa ja myelodysplastisissa oireyhtömissä (verisairaudet) esileukeemiakantasolut kehittävät useita vaarallisia piirteitä:
- Resistenssi apoptoosille (ohjelmoidulle solukuolemalle)
- Pitkäikäisyys
- Synnynnäisten ja hankittujen immuunivasteiden välttely
Nämä muutokset johtavat itseuusiutuvien leukemiakantasolujen syntymiseen, jotka edesauttavat hoidonvastustusta toissijaisessa akuutissa myelooysisessa leukemiassa (AML) osittain siirtymällä lepotilaan suojaisissa mikroympäristöissä. Koska syöpäkantasolut aiheuttavat hoidonvastustusta, niiden muodostumisen estäminen esiastevaiheessa voi olla tehokas strategia pysyvien remissioiden saavuttamiseksi.
Erityiset mekanismit verisyövässä ja leukemia
Tutkimus tarjoaa yksityiskohtaisen kuvan tietyistä verisyöpien kehitysmekanismeista. Kroonisessa myelooysisessa leukemiassa (KML) esileukeemiasolut syntyvät HSC-vaiheessa, kun tulehduksellisten sytokiinien ilmeneminen lisääntyy kantasoluympäristössä. Kehittyvät myelooysiset blastikriisisolut ovat kloonin tytärsoluja granulosyytti-monosyytti esiasteella.
Näillä soluilla on tyypillisesti siirretty β-kateniini (itseuusiutumisagonisti) tumaan, ja niillä on virheellisesti silmukoitu eksoni 8 kinasaanialue GSK3β:stä (glykogeenisyntaasikinnaasi 3 beta). Tämä virheellinen silmukointi sallii fosfyloimattoman β-kateniinin pääsyn tumaan, jossa siitä tulee itseuusiutumista edistävä transkriptiotekijä.
Ihmisen esileukeemisten myelooystisten esiasteiden pahanlaatuinen ohjelmointi itseuusiutuviksi leukemiakantasoluiksi nopeutuu, kun selviytymistä edistävän silmukoinnin toiminta häiriintyy ja tulehdukselliset sytokiinit aktivoivat RNA-muokkaavaa entsyymiä ADAR1p150:ää. ADAR1p150:n yli-ilmeneminen vähentää itseuusiutumista säätelevän mikroRNA:n tuotantoa ja kasvainta supressiota samalla, kun se muuttaa solusyklin kulkua.
Myelodysplastisissa oireyhtömissä useimmat HSC-solut kuuluvat yhteen klooniin, joka on peräisin yhdestä solusta, ja osalla on kromosomipoikkeavuuksia, jotka aiheuttavat sairauden. Esiastevaiheessa nämä solut ilmentävät "syö minut" -signaaleja, jotka johtavat verisolu-esiasteiden fagosytoottiseen poistamiseen ja aiheuttavat luuydin vajaatoimintaa.
Geneettisten muutosten sekvenssi syövän kehittymisessä
Tutkimus osoittaa, että mutaatioiden järjestys syövän kehittymisessä ei ole satunnainen, vaikka mutaatioprosessit itsessään ovatkin satunnaisia. Yli 30:ssä tutkitussa AML-tapauksessa epigeneettiset säätelijät, jotka kontrolloivat kromatiinin avautumista ja sulkeutumista, aloittivat menestyksekkään HSC-kloonin.
Lopulliset tapahtumat, jotka ajoivat esileukeemiakloonin muuntumisen leukemiakantasoluiksi, liittyivät klassisiin onkogeeneihin kuten:
- NRAS-mutaatiot
- KRAS-mutaatiot
- FLT3-ITD-mutaatiot
Nämä onkogeenit hankittiin lähes aina viimeisinä ja ne liittyivät esileukeemia HSC-kloonin siirtymiseen alempaan monikykyiseen esiasteeseen tai granulosyytti-makrofagi esiasteeseen. Kloonit myös lisäävät fagosytoosia estävän CD47:n ilmenemistä ja vastaavat fagosytoosia edistävää kalretikuliini-signaalia, mikä näyttää olevan pysyvä epigeneettinen muutos.
CD47:n ilmeneminen lisääntyy myöhäisessä esisyövän kehitysvaiheessa ja "pelastaa" kloonit ohjelmoidulta solunpoistolta. Tämä "älä syö minua" -signaalin vahvistuminen sallii yksittäisten kudoskantasolujen käydä läpi geneettisiä ja epigeneettisiä muutoksia ja laajentua kloonaalisesti, osallistuen näin hematologisten syöpien kehittymiseen.
Miten tulehdus ja vanheneminen kiihdyttävät syöpäriskiä
Säteily- ja myrkyllisyysaltistuksen aiheuttaman DNA-vaurion lisäksi krooninen tulehdus (inflammaging) voi johtaa kloonaaliseen hematopoeesiin ja esisyöpäkantasolujen muodostumiseen. Krooninen tulehdus on pitkään liitetty nopeutuneeseen kudosten vanhenemiseen, erityisesti verenmuodostusjärjestelmässä.
Inflammaging on prosessi, jossa pitkittynyt tulehduksellinen sytokiinisignalointi kiihdyttää kantasolujen vanhenemista ja edistää esisyöpäkantasolujen muodostumista. Sekä ympäristön että mikroympäristön tulehdusta aiheuttavat tekijät HSC-soluissa ja muissa kudosspesifeissä kantasoluissa ovat nousseet merkittäviksi tekijöiksi esisyöpäkantasolujen synnyssä.
Vanhenemiseen liittyy useita immuunijärjestelmän muutoksia, jotka vaikuttavat syövän valvontaan:
- Vähentynyt neutrofiilien hengityspurkaus
- Makrofagien tollin kaltaisten reseptoreiden tuotannon lasku
- Vähentynyt kemokiinien ja sytokiinien tuotanto
- Vähentynyt T-solujen jakautumiskyky
- Vähentynyt luonnollisten tappajasolujen aktiivisuus
Toisaalta jotkin immuunijärjestelmän osa-alueet voimistuvat iän myötä, mikä näkyy vanhempien henkilöiden verisolujen lisääntyneenä tulehduksellisten sytokiinien tuotantona verrattuna nuorempiin. Krooninen immuuniaktivaatio liittyy systemaattiseen signaalointiin, jota tulehdukselliset sytokiinit kuten TNF-α, interferonit ja interleukiinit 1 ja 6 ajavat.
Mitä tämä merkitsee syövän ehkäisylle ja hoidolle
Tutkimustuloksilla on merkittäviä vaikutuksia syövän ehkäisy- ja hoitostrategioihin. Koska syöpäkantasolut aiheuttavat hoidonvastustusta, niiden muodostumisen estäminen esiastevaiheessa voi olla tehokas keino saavuttaa pysyviä remissioita.
Menestyksekkäät ennaltaehkäisystrategiat edellyttävät, että pystytään tunnistamaan, muodostavatko toiminnallisesti määritellyt kantasolut kudoksissa esisyöpäkantasoluklooneja, ymmärretään kloonihierarkiat, jotka ajavat esisyöpäkantasolujen evoluutiota eri kudoksissa, sekä etsitään kloonisia sairauksia, jotka eivät ole täysin muuntuneet invasiiviseksi syöväksi.
Erityisten entsyymien ja reittien, kuten ADAR1:n ja APOBEC3:n, tunnistaminen esisyövän kehityksessä tarjoaa mahdollisia kohdeaineita terapioille. Tutkimus osoittaa, että 20:ssä eri syövässä ADAR1 on liitetty immuunivälttelyyn ja hoidonvastustukseen.
Toinen alkionkehityksen aikana aktiivinen geeni, ROR1, on myös liitetty syöpäkantasolujen itseuusiutumiseen ja varhaiseen relapsiin hoidon jälkeen. Korkea ilmeneminen kroonisissa lymfosyyttisen leukemian soluissa antaa huonon ennusteen.
Mitä emme vielä tiedä tästä prosessista
Huolimatta merkittävistä löydöksistä, tärkeitä kysymyksiä jää edelleen avoimiksi. Edistyneen iän ja systemaattisen tulehduksen mekanismit, jotka säätelevät esisyöpäkantasolujen muodostumista ja niiden pahanlaatuista muuntumista, pysyvät mystisinä monissa ihmisen syövissä.
Kantasolujen inflammagingin rooli kudoshomeostaasin häviämisessä ja esisyövän kehityksessä ei ole vielä täysin selvitettä. Vaikka isäntäorganismin immuunivasteet kehittyivät suojelemaan kantasoluja ja muita kudoshomeostaasiin osallistuvia soluja, kroonisen immuuniaktivaation tarkka rooli syövän kehityksessä vaatii lisätutkimusta.
Lisäksi tarvitaan enemmän tutkimusta ymmärtääkseen, miten ohjelmoidun solunpoiston välttely tapahtuu HSC-soluissa ja esiintyykö samanlaisia prosesseja muissa kudoskantasoluissa, mahdollisesti aiheuttaen muita syöpiä ja sairauksia verisairauksien lisäksi.
Suositukset potilaille ja tuleville tutkimuksille
Potilaille tämä tutkimus korostaa kroonisen tulehduksen hallinnan ja yksilöllisten syöpäriskitekijöiden ymmärtämisen tärkeyttä, erityisesti iän myötä. Vaikka tarvitaan lisätutkimusta, kokonaisvaltaisen terveyden ylläpitäminen ja tulehdusprosessien vähentäminen elämäntapavalintojen kautta voi auttaa vähentämään syöpäriskiä.
Tutkijoille ja kliinisille ammattilaisille nousee useita prioriteetteja:
- Kehitetään parempia menetelmiä esisyöpäkantasolujen havaitsemiseksi ennen täydellistä pahanlaatuista muuntumista
- Luodaan interventioita, jotka kohdistuvat spesifeihin entsyymeihin kuten ADAR1 ja APOBEC3, jotka edesauttavat syövän evoluutiota
- Tutkitaan immunoterapiakeinoja, jotka käsittelevät esisyöpäsolujen immuunivälttelykykyjä
- Selvitetään, miten kantasoluympäristöä voidaan moduloida estämään pahanlaatuinen muuntuminen
Löydökset viittaavat myös siihen, että henkilökohtaiset lääketieteelliset lähestymistavat, jotka ottavat huomioon yksilön spesifisen mutaatiosekvenssin ja tulehduksellisen ympäristön, voivat olla erityisen tehokkaita syöpien ehkäisyssä ja hoidossa, jotka johtuvat kantasolumutaatioista.
Lähdetiedot
Alkuperäisen artikkelin otsikko: Kantasolujen ikääntyminen ja polut esikasvainten kehittymiseen
Kirjoittajat: Catriona H.M. Jamieson, M.D., Ph.D., ja Irving L. Weissman, M.D.
Julkaisu: The New England Journal of Medicine, 5. lokakuuta 2023
DOI: 10.1056/NEJMra2304431
Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu The New England Journal of Medicine -lehden vertaisarvioituun tutkimukseen ja säilyttää alkuperäisen tieteellisen julkaisun kaikki merkittävät löydökset, aineistot ja johtopäätökset.