Tässä kattavassa katsauksessa tarkastellaan, miten yleisesti käytetyt kolesterolia alentavat lääkkeet eli statiinit voivat auttaa pää- ja kaulan syövän ehkäisyssä ja hoidossa. Tutkimusten mukaan statiinit voivat parantaa sädehoidon, kemoterapian ja immunoterapian tehoa ja samalla mahdollisesti vähentää hoidon sivuvaikutuksia. Hyödyt näyttävät toteutuvan useiden mekanismien kautta, kuten kolesterolin alentamisen, tulehdusta estävien vaikutusten ja syöpäsolujen signalointireittien häiritsemisen kautta. Vaikka tulokset ovat lupaavia, tarvitaan enemmän kliinisia tutkimuksia, jotta nämä vaikutukset voidaan vahvistaa erityisesti syöpäpotilailla, joille on määrätty statiineja.

Miten kolesterolia alentavat lääkkeet (statiinit) voivat auttaa pää- ja kaulan syövän ehkäisyssä ja hoidossa

Sisällysluettelo

• Johdanto: Pää- ja kaulan syövän ja statiinien ymmärtäminen
• Statiinien kolesteroliriippuvaiset vaikutukset syöpään
• Statiinien kolesterolista riippumattomat vaikutukset syöpäsoluihin
• Statiinien suojaavat vaikutukset syöpää vastaan
• Kliininen näyttö statiinien käytöstä syövän hoidossa
• Rajoitukset ja huomioon otettavat seikat
• Mitä tämä tarkoittaa potilaille
• Lähdetiedot

Johdanto: Pää- ja kaulan syövän ja statiinien ymmärtäminen

Pää- ja kaulan syöpä on vakava maailmanlaajuinen terveysongelma, johon liittyy yli puoli miljoonaa uutta tapausta vuosittain. Se ilmenee useimmiten levyepiteelisolukarsinoomana, joka kehittyy ylemmissä hengitys- ja ruoansulatuskanavissa. Tärkeimpiin riskitekijöihin kuuluvat tupakointi, alkoholinkäyttö, HPV-infektio sekä tietyt ammatti- ja ympäristöaltisteet.

Nykyiset hoitovaihtoehdot sisältävät leikkauksen, sädehoidon, kemoterapian, immunoterapian ja kohdennettuja hoitoja. Valitettavasti nämä hoidot aiheuttavat usein merkittäviä sivuvaikutuksia, jotka heikentävät elämänlaatua, ja monet potilaat saavat diagnoosinsa myöhäisessä vaiheessa tai kokevat uusiutumisen hoidon jälkeen. Tehokkaampien hoitojen tarve, jotka voidaan yhdistää nykyisiin käytäntöihin ilman sivuvaikutusten lisääntymistä, on kiireellinen.

Statiinit, joita käytetään yleisesti kolesterolin alentamiseen ja sydän- ja verisuonitautien riskin vähentämiseen, voivat tarjota lupaavan lisähoitomahdollisuuden. Nämä lääkkeet estävät HMG-CoA-reduktaasientsyymiä, jolla on keskeinen rooli kolesterolin tuotannossa. Mielenkiintoista on, että väestötutkimuksissa on havaittu, että potilaat, jotka käyttävät statiineja kolesterolin hoitoon, saattavat saada syöpädiagnoosin harvemmin ja heidän hoidontuloksensa saattavat olla parempia.

Tässä artikkelissa tarkastellaan tieteellistä näyttöä siitä, miten statiinit voisivat auttaa ehkäisemään ja hoitamaan erityisesti pää- ja kaulan syöpää. Tutkimus viittaa siihen, että rasvoissa liukenevat eli lipofiiliset statiinit, kuten simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiini, voivat olla erityisen tehokkaita, koska ne pääsevät helpommin soluihin kuin veteen liukenevat statiinit.

Statiinien kolesteroliriippuvaiset vaikutukset syöpään

Statiinit vähentävät ensisijaisesti kolesterolin tuotantoa, mutta tällä on useita vaikutuksia syöpäsoluihin. Kolesteroli ei ole tärkeä vain sydänterveydelle – sillä on keskeinen rooli solukalvon rakenteen ylläpitämisessä, steroidihormonien tuotannossa, D-vitamiinin ja sappihappojen muodostuksessa sekä erikoistuneiden kalvorakenteiden, kuten lipidiraitojen ja kaveolien, muodostamisessa, jotka helpottavat solunsignalointia.

Kun statiinit alentavat kolesterolitasoja syöpäsoluissa, ne häiritsevät näitä keskeisiä toimintoja siten, että syöpäsoluista saattaa tulla herkempiä hoidolle, kun taas terveet solut säilyvät suhteellisen vahingoittumattomina. Tällä erilaisella vaikutuksella voidaan mahdollisesti parantaa lääkkeiden terapeuttista indeksiä eli tehokkaan hoidon ja haitallisten sivuvaikutusten välistä tasapainoa.

Miten kolesteroli vaikuttaa syöpäsolujen signalointiin

Kolesterolirikkaat solukalvon alueet, joita kutsutaan lipidiraidoiksi, toimivat signalointikeskuksina, jotka säätelevät syöpäsolujen selviytymis- ja kuolemisreittejä. Häiritsemällä näitä raitoja statiinit voivat estää tärkeitä kasvureittejä, kuten PIK3/Akt-signalointireittiä, joka on osoittautunut radiosensitoivaksi pää- ja kaulan syöpäsoluille (eli tekee niistä herkempiä sädehoitolle).

Lisäksi kolesteroli auttaa stabiloimaan PD-L1-proteiinia, jota syöpäsolut käyttävät immuunijärjestelmän hyökkäyksiltä suojautumiseen. Vähentämällä kolesterolia statiinit voivat häiritä tätä immuunipistetarkastusreittiä ja mahdollisesti parantaa PD-1/PD-L1-vuorovaikutuksiin kohdistuvien immunoterapialääkkeiden tehoa.

Kolesterolin rooli hoidon vastustuskyvyssä

Kolesteroli vaikuttaa useisiin reitteihin, jotka liittyvät syöpäsolujen jakautumiseen, selviytymiseen ja hoidon vastustuskykyyn. Esimerkiksi kalsiumaktivoitu kloorikanava TMEM16A on usein yli-ilmaistu pää- ja kaulan syövässä ja liittyy huonoihin ennusteisiin. Tämä kanava edistää hoidon vastustuskykyä estämällä ohjelmoitua solukuolemaa ja lisäämällä resistenssiä cisplatiniin.

Tutkimus on osoittanut, että simvastatiini heikentää TMEM16A-kanavan toimintaa todennäköisesti kolesterolin alentumisen kautta ja vähentää suun levyepiteelisolukarsinoomasolujen jakautumista TMEM16A-riippuvaisella tavalla. Tämä viittaa siihen, että statiinit voisivat toimia vaihtoehtona erityisille TMEM16A-estäjille.

Vaikutus tulehdukseen ja immuunivasteeseen

Statiineilla on hyvin tunnetut tulehdusta estävät vaikutukset, jotka voivat osittain selittää niiden hyödyt syövän hoidossa. Kolesterolin alentuminen häiritsee immuunisolujen kalvorakenteita samalla tavalla kuin syöpäsoluissakin, mikä vaikuttaa siihen, miten nämä solut vastaavat tulehdussignaaleihin.

Mielenkiintoista on, että huolimatta huolista kolesterolin alentamisen heikentävän immuunitoimintaa, viimeaikaiset tutkimukset useissa syövissä viittaavat siihen, että statiinit voivat itse asiassa vahvistaa kasvainta vastaavia immuunivasteita ja tehostaa immunoterapiaa. Useat kolesteroliriippuvaiset mekanismit voivat olla mukana:

• Tehokkaampi antigeenin esittäminen: Kolesterolin vähentäminen voi parantaa immuunisolujen kykyä esittää syöpäantigeenejä
• Vähemmän T-solujen uupumusta: Korkea kolesteroli kasvainympäristössä liittyy lisääntyneeseen PD-1-ilmentymiseen ja CD8+ T-solujen uupumukseen
• Synnynnäisen immuniteetin aktivointi: Kolesterolin alentuminen voi aktivoida cGAS/STING-reitin, joka laukaisee kasvainta vastaavia immuunivasteita

Statiinien kolesterolista riippumattomat vaikutukset syöpäsoluihin

Kolesterolia alentavien vaikutustensa lisäksi statiineilla on useita "pleiotrooppisia" vaikutuksia, jotka voivat edistää niiden syöpää vastaan toimivia hyötyjä. Estämällä mevalonaattireittiä statiinit vähentävät myös isopreenien tuotantoa – molekyylejä, jotka toimivat lipidiankkureina tärkeille signalointiproteiineille.

Kasvua estävät vaikutukset

Statiinit ovat osoittaneet kasvua estäviä vaikutuksia useissa ihmisen kasvainkuskin soluissa, kuten gliooma-, neuroblastooma-, keuhko- ja rintasyöpäsoluissa. Nämä vaikutukset näyttävät olevan riippumattomia solukolesterolista, mutta ne voidaan kumota lisäämällä isopreenimolekyylejä, mikä osoittaa proteiinien prenyloinnin (joka vaatii näitä molekyylejä) kriittisen roolin.

Erityisesti statiinit estävät Rho-proteiinien (Rho, Rac, Cdc42) prenylointia – pieniä GTPaaseja, jotka säätelevät useita syöpään liittyviä reittejä, kuten solutukirangan organisointia, geeni-ilmentymistä, solunsignalointia, solunjakautumisen etenemistä, liikkuvuutta ja solun selviytymistä. Nämä proteiinit edistävät kasvaimen alkamista, kasvua, etäpesäkkeitä ja hoidon vastustuskykyä, mikä tekee niistä mahdollisia kohteita, joita statiinit voivat hyödyntää.

Vaikutukset syöpäsolujen kuolemisreitteihin

Statiinit voivat laukaista ohjelmoitua solukuolemaa syöpäsoluissa useiden mekanismien kautta. Pää- ja kaulan syöpäsoluissa on osoitettu, että statiinit indusoivat apoptoosia aktivoimalla stressivastereittejä ja häiritsemällä mitokondrion toimintaa. Erityisvaikutukset vaihtelevat statiinityypin ja syöpätyypin mukaan, mutta useat tutkimukset vahvistavat, että statiinit voivat valikoiden tappaa syöpäsoluja säästäen normaaleja soluja.

Esimerkiksi fluvastatiini on osoittanut apoptoosia edistäviä vaikutuksia haimasyöpäsoluissa, kun taas simvastatiinilla ja atorvastatiinilla on ollut vastaavia vaikutuksia useissa muissa syöpätyypeissä. Tämä valikoiva myrkyllisyys syöpäsoluille tekee statiineista houkuttelevia mahdollisina syöpälääkkeinä.

Vaikutus solun muovautuvuuteen ja kasvainympäristöön

Solun muovautuvuus – kuten epiteeli-mezenkyymisiin transitio (EMT), jossa soluista tulee liikkuvampia ja tunkeilevampia – edistää merkittävästi syövän pahanlaatuisuutta auttamalla soluja sopeutumaan stressiin, tunkeutumaan paikallisesti ja leviämään etäpesäkkeisiin. Statiinit näyttävät estävän tätä muovautuvuutta useiden mekanismien kautta.

Fluvastatiini estää etäpesäkepotentiaalia haimasyöpäsoluissa annosriippuvaisella tavalla, minkä kanssa liittyy merkittäviä muutoksia solumorfologiassa. Vastaavia vaikutuksia on havaittu eturauhassyöpäsoluissa, joita on hoidettu rosuvastatiinilla. Nämä vaikutukset liittyvät todennäköisesti Akt-signalointiproteiinin estoon ja Rho-GTPaasien prenyloinnin estoon, joilla molemmilla on tärkeä rooli solun muodon, tarttumisen ja aggressiivisempiin tiloihin siirtymisen säätelyssä.

Kasvainympäristö, mukaan lukien aineenvaihdunta ja tulehdussignalointi, vaikuttavat merkittävästi solun muovautuvuuteen ja EMT:hen. Statiinit vaikuttavat kasvainympäristöön tavoilla, jotka voivat vaikuttaa kasvaimen vastustuskykyyn, uusiutumiseen ja etäpesäkkeisiin. Esimerkiksi tulehdusta estävän lääkkeen celekoksibin yhdistäminen simvastatiiniin vähentää merkittävästi pää- ja kaulan syövän kasvua.

Statiinien suojaavat vaikutukset syöpää vastaan

Mitä tulee syövän ehkäisyyn, useat tutkimukset ovat viitanneet siihen, että pitkäaikainen statiinien käyttö saattaa vähentää useiden syöpien, mukaan lukien pää- ja kaulan syövän, riskiä. Todisteet eivät kuitenkaan ole täysin johdonmukaisia, ja viimeaikainen tapauskontrollitutkimus havaitsi, että aiempi statiinialtistus ei liittynyt alentuneeseen syöpäriskiin pää- ja kaulan syöpäpotilailla.

Meta-analyysit ovat paljastaneet, että statiinien käyttö saattaa edesauttaa tiettyjen syöpien, kuten maksasyövän, esiintyvyyden alentumista, vaikka kokonaisarvioinnit useista syöpätyypeistä ovat tunnistaneet yleisesti heikkoa näyttöä ehkäisevistä vaikutuksista kaikissa syöpätyypeissä. Suojaavat vaikutukset näyttävät olevan johdonmukaisimmat ruoansulatuskanavan syöville ja voivat olla statiinityyppikohtaisia.

Missä statiinit osoittavat selkeämpää hyötyä, on terveiden kudosten suojaamisessa syövän hoidon aikana. Tämä suojaava vaikutus on erityisen arvokas pää- ja kaulan syövässä, jossa hoidot aiheuttavat usein merkittävää vahinkoa ympäröiville terveille kudoksille, johtaan komplikaatioihin kuten limakalvotulehdukseen, suun kuivuuteen, nielyvaikeuksiin ja kudosfibroosiin.

Tutkimus viittaa siihen, että statiinit saattavat suojata terveitä kudoksia useiden mekanismien kautta, kuten tulehduksen, hapettumisstressin ja fibroosin vähentämisen sekä kudosten korjautumisen edistämisen kautta. Tämä suojaava vaikutus voisi mahdollisesti sallia intensiivisemmän syövän hoidon tai parantaa elämänlaatua hoidon aikana ja jälkeen.

Kliininen näyttö statiinien käytöstä syövän hoidossa

Useat kliiniset tutkimukset ovat tutkineet yhteyttä statiinien käytön ja syövän hoitotulosten välillä. Pää- ja kaulan syöpäpotilaiden takautuvat tutkimukset usein raportoivat paremmista tuloksista niille, jotka käyttävät statiineja kolesterolin hoitoon, vaikka nämä löydökset vaativat vahvistusta suunnitelluista tulevista kokeista, jotka testaavat statiineja nimenomaan syövän hoidossa.

Pään ja kaulan syövän osalta tutkimukset ovat esittäneet, että statiinien käyttö saattaa liittyä:

• Parantuneeseen vasteeseen sädehoidossa
• Parempiin kokonaiseloonjäämisasteisiin
• Vähentyneeseen uusiutumisriskiin
• Alhaisempiin etäpesäkkeiden esiintyvyyksiin

Hyödyt näyttävät olevan voimakkaimmat rasvoissa liukenevilla (lipofiilisillä) statiineilla (simvastatiini, lovastatiini, atorvastatiini) verrattuna veteen liukeneviin (hydrofiilisiin) statiineihin (pravastatiini, rosuvastatiini), todennäköisesti siksi, että lipofiiliset statiinit pääsevät helpommin soluihin koko kehossa eivätkä keskittyä pääasiassa maksaan.

Statiinit näyttävät lupaavilta myös yhdistettynä muihin hoitoihin. Esikliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että ne voivat tehostaa kemoterapian, sädehoidon, kohdennettujen lääkkeiden ja immunoterapian tehoa. Esimerkiksi statiinien yhdistäminen sisplatiiinikemoterapiaan saattaa luoda pään ja kaulan syövässä kasvainmikroympäristön, joka on suotuisampi immunoterapialle.

Lupaavista havainnoista huolimatta tutkijat korostavat, että tarvitaan suunniteltuja tulevia kliinisiä tutkimuksia, jotka testaavat statiineja osana syöpähoidon hoitokäytäntöjä, eikä vain tukeuduta havaintoihin potilaista, jotka sattuvat käyttämään statiineja muista syistä.

Rajoitukset ja huomioitavaa

Vaikka todisteet statiinien hyödyistä syövän ehkäisyssä ja hoidossa ovat lupaavia, on tunnustettava useita tärkeitä rajoituksia ja huomioitavia seikkoja:

Ensinnäkin suuri osa todisteista tulee laboratoriotutkimuksista tai takautuvista analyyseistä potilaista, jotka käyttivät statiineja kolesterolin hoitoon eikä syöpähoidon vuoksi. Nämä potilaat saattavat poiketa merkittävillä tavoilla ei-statiinikäyttäjistä, mikä voi aiheuttaa sekoittavia tekijöitä tuloksissa.

Toiseksi statiinihoidon optimaalinen annostus, ajoitus ja kesto syöpähyötyjen saavuttamiseksi ovat edelleen tuntemattomia. Syöpävaikutuksiin tarvittavat annokset saattavat poiketa kolesterolihoidossa käytetyistä, ja ajoitus suhteessa muihin syöpähoitoihin saattaa olla kriittinen.

Kolmanneksi eri statiinien ominaisuudet vaihtelevat — erityisesti rasva- ja vesiliukoisuuden suhteen — mikä vaikuttaa niiden jakautumiseen kehossa ja mahdollisesti niiden syöpävaikutukseen. Rasvoissa liukenevat statiinit vaikuttavat nykyisten todisteiden perusteella lupaavammilta syöpähoidossa.

Neljänneksi statiinien ja muiden syöpähoitojen välillä saattaa olla mahdollisia vuorovaikutuksia, jotka vaativat huolellista harkintaa. Esimerkiksi joidenkin statiinien vaikutukset mevalonaattireittiin saattavat teoriassa vastustaa tiettyjä kohdennettuja hoitoja, vaikka tämä on vielä suurelta osin spekulatiivista.

Lopuksi, vaikka statiinit ovat yleisesti ottaen turvallisia, niillä on haittavaikutuksia, jotka on otettava huomioon, erityisesti lihasoireet ja maksaentsyymien muutokset. Näiden riskien suhdetta mahdollisiin hyötyihin syöpäpotilailla on punnittava huolellisesti, sillä monet potilaista kamppailevat jo useiden hoitoon liittyvien haittavaikutusten kanssa.

Mitä tämä tarkoittaa potilaille

Nykyisten todisteiden perusteella tässä on mitä potilaiden tulisi tietää statiinien ja pään ja kaulan syövän yhteydestä:

1. Älä aloita statiinien käyttöä erityisesti syövän ehkäisyyn tai hoitoon ilman lääkärin ohjausta. Vaikka tutkimus on lupaavaa, statiineja ei tällä hetkellä hyväksytä syöpähoidoksi, ja itsehoito voi olla vaarallista.
2. Jos käytät jo statiineja kolesterolin hoitoon, jatka niiden käyttöä määrätyllä tavalla. Lääkkeesi saattavat tarjota lisäetuja sydän- ja verisuonisuojan lisäksi, vaikka tämän ei pitäisi muuttaa niiden käyttötapaasi.
3. Keskustele statiinien käytöstä onkologisi kanssa, jos sinulla on pään ja kaulan syöpä. Erityisesti jos sinulla on korkea kolesteroli tai sydän- ja verisuonitautitekijöitä, statiinihoidon harkitseminen saattaa olla aiheellista, mutta tämä päätös tulisi tehdä yhdessä onkologisi ja perusterveydenhuollon lääkärisi kanssa.
4. Ole tietoinen käynnissä olevista kliinisistä tutkimuksista. Tutkijat tutkivat aktiivisesti statiineja syöpähoidossa, ja kliiniseen tutkimukseen osallistuminen saattaa olla vaihtoehto joillekin potilaille.
5. Keskitty todistetusti toimiviin ehkäisystrategioihin. Vaikka statiinit saattavat tarjota jonkin verran suojaa, tehokkaimmat tavat vähentää pään ja kaulan syövän riskiä pysyvät tupakoinnin välttämisessä, alkoholin käytön rajoittamisessa, HPV-rokotuksen saamisessa ja hyvän suuhygienian harjoittamisessa.

Pään ja kaulan syöpähoitoa saaville potilaille statiinien mahdolliset suojaavat vaikutukset normaaleissa kudoksissa ovat erityisen kiinnostavia. Jos tulevat tutkimukset vahvistavat, että statiinit voivat vähentää hoidon haittavaikutuksia kuten limakalvotulehdusta, suun kuivuutta ja sidekudossidonnan muodostumista vaarantamatta syöpähoidon tehoa, tämä voisi parantaa merkittävästi elämänlaatua hoidon aikana ja jälkeen.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Statiinien käyttö syövän ehkäisyssä ja hoidossa

Kirjoittajat: Natalia Ricco ja Stephen J. Kron

Affiliaatio: Universitat Internacional de Catalunya, Barcelona, Espanja ja The University of Chicago, Chicago, IL, USA

Julkaisu: Cancers 2023, 15(15), 3948

Huomio: Tämä potilasyhteisölle suunnattu artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii tekemään monimutkaisen tieteellisen tiedon saavutettavaksi koulutetuille potilaille. Se ei korvaa ammattimaista lääketieteellistä neuvontaa.