Tämä kattava lääketieteellisen tutkimuksen katsaus osoittaa, että erittäin alhaisten LDL-kolesteroliarvojen – jopa 15–20 mg/dL – saavuttaminen on paitsi turvallista, myös vähentää merkittävästi sydän- ja verisuonitautiriskiä nykyisiä hoitotavoitteita pidemmälle. Useat laajat tutkimukset, joihin on osallistunut yli 100 000 potilasta, osoittavat, että LDL-kolesterolin alentaminen näihin ennennäkemättömiin tasoihin vähentää sydäninfarkteja, aivohalvauksia ja sydän- ja verisuonikuolemia 20–65 prosenttia ilman vakavien sivuvaikutusten lisääntymistä. Uusien lääkkeiden, kuten PCSK9-estäjien ja inclisiranin, kehitys tekee nämä erittäin alhaiset tasot saavutettaviksi korkean sydän- ja verisuonitautiriskin potilaille.

Miten alhaiseksi LDL-kolesteroli voi laskea? Erittäin alhaisten tasojen turvallisuus ja hyödyt

Sisällysluettelo

• Johdanto: Miksi LDL-kolesteroli on tärkeää
• LDL-aineenvaihdunta ja ateroskleroosi: Perusteet
• Yleisimmät LDL-alentavat lääkkeet
• Historiallinen näkökulma alhaiseen LDL:ään
• Mitä määritellään alhaiseksi ja erittäin alhaiseksi LDL:ksi
• Miksi erittäin alhainen LDL on nyt mahdollista
• Tutkimustulokset: Lupaavat tulokset erittäin alhaisilla LDL-arvoilla
• Turvallisuushuolien käsittely
• Tulevaisuuden suunnat ja meneillään olevat tutkimukset
• Mitä tämä tarkoittaa potilaille
• Tutkimusten rajoitukset
• Suositukset potilaille
• Lähdetiedot

Johdanto: Miksi LDL-kolesteroli on tärkeää

Korkea kolesteroli, erityisesti kohonnut LDL (matalan tiheyden lipoproteiini) -kolesteroli, on pitkään tunnistettu merkittäväksi sydäntaudin riskitekijäksi. Sepelvaltimotauti on edelleen yleisin kuolinsyy Yhdysvalloissa, aiheuttaen noin 400 000 kuolemaa vuosittain, ja sillä on vahva yhteys korkeisiin kolesteroliarvoihin.

Noin 73,5 miljoonalla yhdysvaltalaisella aikuisella on kohonnut LDL-kolesteroli. Nykyiset suositukset suosittelevat 70 mg/dL LDL-tavoitetta korkeimman sydän- ja verisuonitautiriskin omaaville henkilöille. Kuitenkin, vaikka potilaat saavuttavat tämän tavoitteen korkea-annoksisella statiinihoidolla, merkittävä sydän- ja verisuonitautiriski säilyy – lääkärit kutsuvat tätä "jäännösriskiksi".

Aikaisemmat yritykset laskea LDL-tasoja alemmas statiinimonoterapialla rajoittuivat korkeampien annosten aiheuttamien sivuvaikutusten vuoksi. Uusien kliinisen lääketieteen edistysaskelten, erityisesti PCSK9-estäjien, ansiosta on nyt mahdollista saavuttaa jopa 15 mg/dL:n LDL-tasoja, herättäen tärkeitä kysymyksiä siitä, miten alhaiseksi meidän tulisi tähdätä optimaalisen sydämen suojan saavuttamiseksi.

LDL-aineenvaihdunta ja ateroskleroosi: Perusteet

LDL-kolesteroli on tärkein ateroskleroosin (valtimonkovettumien muodostuminen) merkki. Häiriintynyt LDL-aineenvaihdunta johtaa sepelvaltimotaudin kehittymiseen, joka voi olla kohtalokas, erityisesti diabeetikoilla.

Ateroskleroosin kehittyminen on monimutkainen prosessi, jossa LDL:llä on keskeinen rooli. LDL aiheuttaa endoteelivaurioita (verisuonten sisäpinnalle aiheutuvia vaurioita), mikä edesauttaa rasvajuovien etenemistä ja muodostumista. Ateroskleroosi vaikuttaa pääasiassa keski- ja suurikokoisiin valtimoihin ja sille ovat tyypillisiä muuntuneet sileälihassolut, vaahtosolut, endoteelisolut, valkosolut ja lipidien kertyminen.

Tutkimus on paljastanut, että lipideihin liittyvä tulehdus voi olla ateroskleroosin keskeinen välittäjä. Todennäköisimmät paikat valtimonkovettumien muodostumiselle ovat alueet, joilla on alhainen endoteelikuormitus, eivät korkeaa kuormitusta kokeneet alueet. Kun valtimonkovettumat kasvavat valtimon onteloon, ne kokevat yhä suurempaa kuormitusta aukon kapentuessa, mikä lopulta edesauttaa valtimonkovettuman epästabiloitumista.

Yleisimmät LDL-alentavat lääkkeet

Useat lääkeryhmät auttavat alentamaan LDL-kolesterolia:

• Statiinit: Nämä lääkkeet estävät HMG-CoA-reduktaasientsyymiä, kolesterolin biosynteesin nopeutta säätävää entsyymiä. Statiinit alentavat LDL-C:tä ja triglyseridejä samalla kun ne hieman nostavat HDL:ää. Ne ovat standardihoito dyslipidemian hoidossa, vaikka ne voivat aiheuttaa maksavaurioita, lihaskipua ja lisättyä tyypin 2 diabeteksen riskiä.
• Ezetimibi: Tämä lääke estää sappihapon imeytymisen ohutsuolessa, alentaa LDL:ää, nostaa hieman HDL:ää ja alentaa jonkin verran triglyseridejä. Ezetimibi voi aiheuttaa myalgiaa (lihaskipua) ja vatsakipua.
• PCSK9-estäjät: Proproteiinin konvertaasi subtilisiini/keksiini tyyppi 9 (PCSK9) aiheuttaa LDL-reseptorien hajoamisen maksassa. Alirokumabi ja evolokumabi ovat kaksi PCSK9:ää vastaan kohdennettua monoklonaalista vasta-ainetta, jotka estävät LDL-reseptorien hajoamisen. Sivuvaikutukset voivat sisältää nielu- ja nenätulehduksia, pistosreaktioita, flunssanomaisia oireita ja lihaskipua.

Muita LDL-kolesterolin alentamiseen käytettäviä lääkkeitä ovat fibraatit, sappihappoa sitovat hartsit ja niasiini.

Historiallinen näkökulma alhaiseen LDL:ään

Henkilöillä, joilla on geneettisiä sairauksia kuten hypobetalipoproteineemia ja PCSK9-mutaatio, on perinnöllistä luontaista suojaa sepelvaltimotaudilta luonnostaan alhaisten LDL-tasojen ja sitä kautta alhaisemman ateroskleroosinsaantitiheyden vuoksi. Potilailla, joilla on täydellinen PCSK9-puutos, on raportoitu olevan 15 mg/dL:n LDL-C-tasoja ilman haittavaikutuksia.

Antropologinen näyttö osoittaa, että lähes 10 000 vuotta sitten esi-isämme metsästäjä-keräilijät – jotka pääasiassa nauttivat pähkinöitä, hedelmiä, vihanneksia ja villieläinten lihaa – olivat ateroskleroosista vapaita keskimääräisillä 50–75 mg/dL:n kolesterolitasoilla. Vasta maatalousvallankumouksen jälkeen nykyihmisistä tuli riippuvaisia prosessoidusta ruoasta, jalostetuista sokerituotteista ja hiilihydraateista.

Jopa nykyään nauttimamme liha tulee eläimistä, joita on ruokittu prosessoiduilla viljoilla ja maissilla, mikä tekee lihasta omega-3-rasvahappoköyhää. Tässä suhteellisen lyhyessä ajassa tapahtui massiivisia ravitsemusmuutoksia ilman riittävää aikaa geneettisille sopeutumille ylimääräisen kolesterolin käsittelyyn, mikä aiheutti keskimääräisten seerumin kolesterolitasojen nousun noin 220–230 mg/dL:ään.

Mitä määritellään alhaiseksi ja erittäin alhaiseksi LDL:ksi

Alle 50 mg/dL:n LDL-C-taso pidetään alhaisena, kun taas alle 20 mg/dL:n taso pidetään erittäin alhaisena. On havaittu, että intensiivinen lipidi-alentava hoito pysäyttää ateroskleroosin etenemisen verrattuna kohtalaiseen lipidi-alentavaan hoitoon.

Tutkimus osoittaa, että ateroskleroottisen plakin regressio tapahtuu LDL-tasoilla alle 2,5 mmol/l (noin 97 mg/dL). GLAGOV-tutkimus raportoi, että potilaat, jotka saivat evolokumabiä statiinihoidon päälle, osoittivat plakin regressiota 64,3 %:lla potilaista verrattuna 47,3 %:iin placeboryhmässä 76 viikon hoidon jälkeen.

Huolista huolimatta erittäin alhaiset LDL-tasot eivät vaikuta aivotoimintaan, koska kolesterolin säätely aivoissa on erillään perifeerisestä kolesterolista. Veri-aivoeste on läpäisemätön verenkierron kolesterolille, mikä tarkoittaa, että aivot luottavat omaan kolesterolintuotantoonsa veren kolesterolin sijaan.

Miksi erittäin alhainen LDL on nyt mahdollista

Useimmat statiinitutkimukset osoittivat keskimäärin 31 %:n suhteellisen riskin vähenemisen, mikä tarkoittaa, että 69 % suhteellisesta riskistä säilyy. Laajasta statiinien käytöstä huolimatta sydän- ja verisuonitaudit ja aivohalvaukset aiheuttavat 25 % maailmanlaajuisista kuolemista, mikä osoittaa jäännösriskin käsittelyn tarpeen.

Kolesterolihoidon kokeiden (Cholesterol Treatment Trialists, CTT) tekijöiden meta-analyysi raportoi, että 1 mmol/l:n LDL-kolesterolin alenema johtaa johdonmukaiseen 20–25 %:n vähenemiseen suurten sydän- ja verisuonitapahtumien riskissä, ja kokonaiskuolleisuus laskee 12 %.

PROVE IT-TIMI -tutkimus havaitsi 22,4 %:n jäännössydän- ja verisuonitautiriskin, vaikka LDL-C laskettiin 62 mg/dL:ään. Viime aikoina PCSK9-estäjät ovat nousseet lupaavana vaihtoehtona nykyisiä tavoitteita alempien LDL-tasojen saavuttamiseksi. Statiinimonoterapia nostaa PCSK9:ää keskimäärin 25–35 % hepatosyyttien LDL-reseptoreiden ohella, mikä vastapainottaa statiinien hyötyvaikutuksia. PCSK9-estäjät lieventävät tätä vastapainovaikutusta statiinien kanssa yhdistettynä.

Tutkimustulokset: Lupaavat tulokset erittäin alhaisilla LDL-arvoilla

Useat kokeet ovat tutkineet tuloksia suositusta alemmilla LDL-tasoilla lupaavin tuloksin:

• TNT-koe: Osoitti erittäin merkitsevän vähenemisen suurissa sydän- ja verisuonitapahtumissa laskevien LDL-tasojen myötä, 22 %:n laskun yhdistetyissä sydän- ja verisuonitapahtumissa ja 20 %:n vähenemisen sydänkuolemissa alempien LDL-tasojen myötä.
• IMPROVE-IT-koe: 18 144 akuutin sepelvaltimoiden oireyhtymän potilasta jaettiin joko simvastatiini (40 mg) plus ezetimibi (10 mg) -ryhmään tai simvastatiini (40 mg) plus placebo -ryhmään. Seitsemän vuoden kohdalla yhdistetty sydän- ja verisuonitapahtumatiheys oli merkitsevästi alhaisempi simvastatiini-plus-ezetimibi -ryhmässä (32,7 % verrattuna 34,7 %:iin).
• JUPITER-koe: Vertasi kliinisiä tuloksia potilailla, joita hoidettiin rosuvastatiinilla ja jotka saavuttivat alle 50 mg/dL:n LDL-C:n, verrattuna niihin, jotka eivät saavuttaneet. Tutkimus paljasti 65 %:n vähenemisen suurissa sydän- ja verisuonitapahtumissa niillä, jotka saavuttivat LDL-C <50 mg/dL:n, ja 44 %:n vähenemisen muilla kohortin jäsenillä.

Vuoden 2007 tutkimus havaitsi, että statiinit paransivat selviytymistä paitsi potilailla, jotka käyttivät niitä lähtötasolla, myös potilailla, joilla oli alle 40 mg/dL:n LDL-C, ilman lisääntynyttä kohonneiden maksaentsyymien, syöpätautien tai rabdomyolyysin riskiä.

Turvallisuushuolien käsittely

Aikaisemmat kliiniset kokeet olivat raportoineet lisääntyneistä haittatapahtumista erittäin alhaisilla LDL-C-arvoilla, mukaan lukien verenvuotoaivohalvaukset, dementia, masennus, hematuria (veri virtsassa) ja syöpätaudit. Kuitenkin uudempi tutkimus tarjoaa rauhoittavia tietoja:

Dallas Heart -tutkimus (n = 12 887), 15 vuotta kestänyt väestöpohjainen tutkimus, havaitsi, että PCSK9-mutaatio liittyy merkittävän alhaisiin LDL-tasoihin. PCSK9-mutaatiota omaavilla henkilöillä havaittiin alhainen sepelvaltimotaudin esiintyvyys (88 %:n vähenemys mustaihoisilla potilailla ja 47 %:n valkoihoisilla potilailla) ilman verenvuotoaivohalvausten tai syöpätautien lisääntymistä.

Boekholdtin ja muiden meta-analyysi raportoi lisääntyneen verenvuotoaivohalvausriskin erittäin alhaisten LDL-tasojen omaavilla verrattuna kohtalaisen alhaisten tasojen omaaviin. Kuitenkin absoluuttinen määrä oli pieni, ja tilastollinen voima oli riittämätön varmojen johtopäätösten tekemiseen. Merkitsevästi alhaisempi aivo- ja verisuonitapahtumien riski ylitti verenvuotoaivohalvauksen mahdollisuuden.

Evolokumabin vaihe 3 -tutkimus ei osoittanut haittatapahtumien lisääntymistä median LDL-tason ollessa 26–36 mg/dL 12 viikon ajan. FOURIER-kokeessa havaittiin merkitsevä LDL:n lasku lähtöarvosta 92 mg/dL 30 mg/dL:ään evolokumabilla, merkitsevällä vähenemällä suurissa sydän- ja verisuonitapahtumissa ilman merkittävää haittatapahtumien nousua.

Tulevaisuuden suunnat ja meneillään olevat tutkimukset

Vaikka alhaisia ja erittäin alhaisia LDL-C-tasoja tuetaan laajalti, huolenaiheita niiden pitkäaikaisvaikutuksista säilyy, ja niitä tulee tutkia lisää. Farmakologisesti aiheutettujen alhaisten LDL-tasojen pitkittyneen altistuksen hyötyjen ja haittojen mysteeri tulee paljastaa.

Yhteinen havainto LDL-alentavissa kokeissa oli viive LDL-alenemisen alkamisen ja täyden kliinisen hyödyn ilmaantumisen välillä riskin vähenemisen suhteen, mikä esittää toisen aukon LDL-C-alenemisen ja sydän- ja verisuonitautiriskin vähentymisen yhteyden ymmärtämisessä.

LDL-kolesterolin saattaminen erittäin alhaisille tasoille statiinimonoterapialla herättää turvallisuushuolia joillakin potilailla. Vaikka PCSK9-estäjät (proproteiini konvertaasi subtiliisiini/keksiini tyyppi 9 -estäjät) ovat nousseet ratkaisuvaihtoehdoksi, niiden kustannustehokkuus jää kyseenalaiseksi. PCSK9-estäjien immunogeeniset vaikutukset, jotka vaihtelevat lievistä ruiskutuspaikan reaktioista anafylaksiaan ja lääkevaikutuksen menetykseen, vaativat lisätutkimusta.

PCSK9:ää kohdistava pientä häiritsevää RNA:ta (siRNA) hyödyntävä hoitostrategia on herättänyt huomiota. Inclisiran, uusi hoitomuoto, joka estää PCSK9:ää RNA-interferenssin kautta, on osoittanut lupaavia tuloksia saavuttaen keskimäärin 51 % LDL-laskun vain kahden annoksen aikataululla 9 kuukauden aikana ORION-1 vaiheen 2 -tutkimuksessa.

Mitä tämä tarkoittaa potilaille

Tämä tutkimus osoittaa, että korkean sydän- ja verisuonitautiriskin potilailla LDL-tasojen saavuttaminen nykyisiä tavoitetasoja huomattavasti alhaisemmiksi voi tarjota merkittävää lisäsuojaa sydäninfarkteja, aivohalvauksia ja sydän- ja verisuonikuolemia vastaan. Mahdollisuus turvallisesti saavuttaa LDL-tasoja niinkin alhaiksi kuin 15–30 mg/dl edustaa paradigman muutosta kolesterolihoidossa.

Perinnöllisen hyperkolesteroleamian, vakiintuneen sydän- ja verisuonitaudin tai useiden riskitekijöiden omaavat potilaat saattavat hyötyä aggressiivisemman LDL-tavoitteen keskustelusta terveydenhuollon ammattilaistensa kanssa. Uusien lääkkeiden, kuten PCSK9-estäjien, ja tulossa olevien hoitomuotojen, kuten inclisiranin, kehitys tarjoaa uusia vaihtoehtoja potilaille, jotka eivät sietä suuriannoksisia statiineja tai tarvitsevat lisäistä LDL-alennusta.

Useista suurista tutkimuksista kerätyt turvallisuustiedot pitäisi vakuuttaa potilaat siitä, että erittäin alhaisten LDL-tasojen saavuttaminen ei näytä aiheuttavan merkittäviä sivuvaikutuksia tai terveysriskejä, toisin kuin aiemmat huolenaiheet erittäin alhaisesta kolesterolista olivat antaneet ymmärtää.

Tutkimusten rajoitukset

Vaikka todisteet erittäin alhaisten LDL-tasojen hyödyistä ovat vakuuttavia, useita rajoituksia tulisi tunnustaa. Useimmissa tutkimuksissa on suhteellisen lyhyet seuranta-ajat (tyypillisesti 1–5 vuotta), joten LDL-tasojen ylläpitämisen erittäin pitkän aikavälin vaikutukset alle 20 mg/dl tasolla vuosikymmenien ajan ovat edelleen tuntemattomia.

Monet tutkimukset on rahoitettu PCSK9-estäjiä valmistavien lääkeyhtiöiden toimesta, mikä saattaa aiheuttaa vinoumaa. Uusimpien lääkkeiden hinta pysyy kestämättömän korkeana monille potilaille, rajoittaen näin käytännön sovellettavuutta.

Lisäksi suurin osa tutkimuksista on keskittynyt korkean riskin väestöryhmiin, joten erittäin alhaisten LDL-tasojen hyödyt matalamman riskin yksilöillä ovat vähemmän selviä. PCSK9-estäjien optimaalinen hoitoaika riskin vähentämisen ylläpitämiseksi ei ole vahvistettu.

Suositukset potilaille

Tämän kattavan näyttöön perustuvan arvion perusteella potilaiden tulisi harkita seuraavia:

1. Keskustele henkilökohtaisesta sydän- ja verisuonitautiriskistäsi terveydenhuollon ammattilaisen kanssa määrittääksesi, ovatko aggressiivisemmat LDL-tavoitteet sinulle sopivia
2. Jos sinulla on vakiintunut sydänsairaus tai erittäin korkea riski, kysely yhdistelmähoidosta, joka sisältää statiineja ja uudempia lääkkeitä
3. Älä epäröi keskustella kolesterolia alentavien lääkkeiden sivuvaikutuksista – uusia vaihtoehtoja voi olla saatavilla, jos et siedä perinteisiä statiineja
4. Muista, että elämäntapamuutokset, mukaan lukien ruokavalio, liikunta ja tupakoinnin lopettaminen, ovat perusta sydän- ja verisuoniterveydelle riippumatta lääkkeiden käytöstä
5. Pysy ajan tasalla kolesterolihoidon uusista kehityssuunnista, sillä tämä on nopeasti kehittyvä ala

Potilaiden tulisi tehdä tiivistä yhteistyötä terveydenhuoltotiiminsa kanssa räätälöidäkseen hoidon omien riskitekijöidensä, lääkkeiden siedon ja henkilökohtaisten mieltymysten mukaisesti.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Safety and Efficacy of Extremely Low LDL-Cholesterol Levels and Its Prospects in Hyperlipidemia Management

Tekijät: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, and Raktim K. Ghosh

Julkaisu: Journal of Lipids, Volume 2018, Article ID 8598054, 8 pages

Huomio: Tämä potilasyhteisöille suunnattu artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii esittämään alkuperäisen tieteellisen sisällön uskollisesti samalla tehdessään siitä saatavilla koulutetuille potilaille.