Immunoterapia, erityisesti immuunivasteen estäjät (ICIt), on noussut lupaavaksi hoidoksi tietyille rintasyöpäalatyypeille. Kliiniset tutkimukset osoittavat, että lääkkeiden kuten pembrolizumabin yhdistäminen kemoterapiaan parantaa merkittävästi kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän (TNBC) potilaiden hoitotuloksia: patologinen täydellinen vaste (pCR) paranee 14–38 % varhaisvaiheen taudissa, ja elinaika pitenee metastoottisissa PD-L1-positiivisissa tapauksissa. Hormonireseptoripositiivisessa (HR+), HER2-negatiivisessa rintasyövässä immunoterapiayhdistelmät kaksinkertaistivat pCR:n riskipotilailla. Hyödyt riippuvat kuitenkin biomarkkereista, kuten PD-L1-ilmentymästä, ja immuuniin liittyvät haittavaikutukset vaativat huolellista seurantaa.

Immunoterapia rintasyövässä: Nykyiset hoidot ja läpimurrot

Sisällysluettelo

• Johdanto: Miksi immunoterapia on tärkeää
• Miten immunoterapia toimii syöpää vastaan
• Immunoterapia kolminkertaisesti negatiivisessa rintasyövässä (TNBC)
• Immunoterapia hormonireseptoripositiivisessa rintasyövässä
• Mitä tämä tarkoittaa potilaille
• Nykyiset haasteet ja rajoitukset
• Potilassuositukset
• Lähdetiedot

Johdanto: Miksi immunoterapia on tärkeää

Rintasyöpä on edelleen toiseksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja Yhdysvalloissa huolimatta seulonta- ja hoitomenetelmien kehityksestä. Sairastuvuus kasvaa, erityisesti alle 50-vuotiailla naisilla. Perinteiset hoidot eivät toimi yhtä hyvin kaikille alatyypeille, joihin kuuluvat:

• HR+/HER2- (hormonireseptoripositiivinen, HER2-negatiivinen): 65 % tapauksista
• HER2-positiivinen: Vähemmän yleinen
• Kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC): Puuttuu estrogeeni-, progesteroni- ja HER2-reseptorit

TNBC on erityisen aggressiivinen: 30–35 % varhaisvaiheen potilaista saa etäpesäkkeen kolmen vuoden kuluessa, ja viiden vuoden elossaoloaika on vain 64 %. Immunoterapia, joka hyödyntää immuunijärjestelmää syövän torjunnassa, on mullistanut melanooman ja keuhkosyövän hoidon, mutta se tuli rintasyöpään myöhemmin. Vuonna 2021 pembrolizumabista tuli ensimmäinen FDA:n hyväksymä immunoterapia TNBC:hen, jota käytetään kemoterapian rinnalla. Tässä katsauksessa selitetään, miten nämä hoidot toimivat, ketkä potilaat hyötyvät eniten ja keskeiset kliinisten tutkimusten tulokset, jotka muovaavat nykyistä hoitoa.

Miten immunoterapia toimii syöpää vastaan

Immuuniterapialääkkeet, joita kutsutaan immuunivasteen estäjiksi (ICIt), estävät proteiineja kuten PD-1 tai PD-L1, joita syöpäsolut käyttävät "piiloutuakseen" immuunisoluilta. Normaalisti, kun syöpäsolujen PD-L1 sitoutuu T-solujen (eräs immuunisolu) PD-1:een, se lähettää "pois päältä" -signaalin. ICIt estävät tämän sitoutumisen, jolloin T-solut voivat tunnistaa ja tuhota syöpäsoluja.

ICIen yhdistäminen kemoterapiaan tehostaa vaikuttavuutta. Kemoterapia tuhoaa syöpäsoluja, vapauttaen kasvainproteiineja, jotka varoittavat immuunijärjestelmää. ICIt aktivoivat sitten T-solut hyökkäämään jäljellä olevia syöpäsoluja vastaan. Tämä aktivaatio voi kuitenkin aiheuttaa immuuniin liittyviä haittavaikutuksia (irAEt), joissa immuunijärjestelmä hyökkää terveitä kudoksia vastaan. Nämä vaihtelevat ihottumista vakaviin autoimmuunisairauksiin ja esiintyvät 7–82 % potilaista riippuen hoitosäännöstä.

Käytössä on kolme pääasiallista ICI-tyyppiä:

• PD-1-estäjät: Nivolumab, pembrolizumab
• PD-L1-estäjät: Atezolizumab, durvalumab
• CTLA-4-estäjä: Ipilimumab

Immunoterapia kolminkertaisesti negatiivisessa rintasyövässä (TNBC)

TNBC:stä puuttuu hormoniterapian kohteet, minkä vuoksi kemoterapia on ollut ensisijainen vaihtoehto, ennen kuin immunoterapia tuli käyttöön. TNBC reagoi usein ICIhin sen korkean kasvaimen mutaatiotaakan (TMB) vuoksi, mikä luo enemmän kohteita immuunisoluille. Hyödyt ovat suurimmat, kun hoito aloitetaan varhain.

Varhaisvaiheen TNBC

Vaiheen II–III TNBC:lle pembrolizumabin lisääminen neoadjuvanttiin (leikkausta edeltävään) kemoterapiaan on nyt standardi. Keskeiset tutkimukset:

• KEYNOTE-522 (1 174 potilasta): Pembrolizumab + kemoterapia paransi patologisen täydellisen vasteen (pCR) määrää 51 %:sta 65 %:iin. Viiden vuoden jälkeen tapahtumaton elossaolo (ei uusiutuma/etenemä) oli 81,3 % vs. 72,3 % pelkällä kemoterapialta – 37 % riskin vähenemys.
• IMpassion031 (333 potilasta): Atezolizumab + kemoterapia paransi pCR:n 41 %:sta 58 %:iin.
• I-SPY2 (114 potilasta): Pembrolizumab + kemoterapia kaksinkertaisti pCR-määrät (60 % vs. 20 %).

Potilaat, jotka saavuttivat pCR:n, saivat parhaat pitkän aikavälin tulokset. Immuuniin liittyvät vakavat haittavaikutukset esiintyivät 9–82 % potilaista eri tutkimuksissa.

Jälkihoito ja edistynyt TNBC

Potilaille, joilla on jäännöstauti neoadjuvantin hoidon jälkeen:

• Pembrolizumab osoittaa hyötyä, erityisesti kohtalaisen jäännössyövän omaavilla (84 % 3 vuoden elossaolo vs. 30 % suuren jäännössyövän tapauksissa).
• Atezolizumab epäonnistui IMpassion030-tutkimuksessa: Ei eloonjäämisen parannusta verrattuna pelkkään kemoterapiaan (12,8 % vs. 11,4 % tautivapaa eloonjääminen).

Metastoottiselle TNBC:lle (847–943 potilasta eri tutkimuksissa):

• KEYNOTE-355: Pembrolizumab + kemoterapia paransi eloonjäämistä PD-L1-positiivisilla potilailla (CPS ≥10): Mediaani kokonaiseloonjääminen (OS) 23,0 vs. 16,1 kuukautta; etenemätön eloonjääminen (PFS) 9,7 vs. 5,6 kuukautta.
• IMpassion130: Atezolizumab + kemoterapia piteni PFS:ää (7,2 vs. 5,5 kuukautta) mutta ei OS:ää kokonaisuudessaan. PD-L1-positiiviset alaryhmät saivat OS-hyötyjä (25,4 vs. 17,9 kuukautta).
• IMpassion131: Atezolizumab + pakslitakseli ei osoittanut hyötyä (PFS 5,7 vs. 5,6 kuukautta).

PD-L1-status on kriittinen: Vain PD-L1-positiiviset potilaat hyötyvät johdonmukaisesti. Vakavia immuuniin liittyviä haittavaikutuksia esiintyi 5,3–7,5 % potilaista.

Immunoterapia hormonireseptoripositiivisessa rintasyövässä

HR+/HER2- rintasyöpä on vähemmän immunogeeninen, mutta hyödyttää korkean riskin potilaita (esim. korkea Ki-67-proliferaatioindeksi). Kaksi suurta tutkimusta osoittaa lupaavia tuloksia:

• KEYNOTE-756 (1 278 potilasta): Pembrolizumab + neoadjuvantti kemoterapia kaksinkertaisti pCR-määrät (24,3 % vs. 15,6 %). Potilaat, joilla oli matala estrogeenireseptori (ER 1–9 %), saivat suurimman hyödyn (59 % vs. 30,2 %). Vakavuusaste ≥3 haittavaikutukset: 52,5 % vs. 46,4 %.
• CheckMate 7FL (521 potilasta): Nivolumab + kemoterapia paransi pCR:n 13,8 %:sta 24,5 %:iin. PD-L1-positiiviset potilaat (CPS ≥1) hyötyivät eniten (44,3 % vs. 20,2 %). Vakavat haittavaikutukset: 35 % vs. 32 %.

Nämä tulokset viittaavat siihen, että immunoterapiasta voi tulla vaihtoehto aggressiiviselle HR+:lle taudille, vaikka tutkimusta tarvitaan enemmän.

Mitä tämä tarkoittaa potilaille

Immunoterapiayhdistelmät muuttavat hoitoa tietyille rintasyöpäalatyypeille:

• Varhaisvaiheen TNBC: Pembrolizumab kemoterapian kanssa ennen leikkausta vähentää uusiutumisriskiä 37 %:lla ja on nyt standardi vaiheelle II–III.
• Metastoottinen TNBC: Pembrolizumab + kemoterapia pidentää eloonjäämistä PD-L1-positiivisilla potilailla lähes 7 kuukaudella.
• Korkean riskin HR+ tauti: Immunoterapia voi kaksinkertaistaa pCR-määrät, kun se lisätään kemoterapiaan.

Biomarkkerit kuten PD-L1 (testattu kasvainbiopsioilla) ovat välttämättömiä todennäköisten vastaajien tunnistamiseksi. Potilaat, joilla on "immuunikuumia" kasvaimia (korkeat TIL:t, TMB tai PD-L1), hyötyvät eniten.

Nykyiset haasteet ja rajoitukset

Huolimatta edistymisestä, keskeisiä rajoituksia on olemassa:

• Biomarkkeririippuvuus: Vain PD-L1-positiiviset TNBC-potilaat vastaavat johdonmukaisesti. Luotettavia biomarkkereita HR+:lle taudille tutkitaan edelleen.
• Haittavaikutukset: Immuuniin liittyvät haittatapahtumat (esim. kilpirauhasen toimintahäiriöt, koliitti) esiintyvät jopa 82 % potilaista ja vaativat steroideja tai hoidon keskeytyksiä.
• Vastaamattomat kysymykset: Hyödyt PD-L1-negatiivisessa TNBC:ssä, optimaaliset leikkauksen jälkeiset hoitosäännöt ja hoito varhaisille uusiutumille (<6 kuukautta hoidon jälkeen) ovat edelleen epäselviä.
• Tutkimusristiriidat: Atezolizumab onnistui nab-pakslitakselin kanssa (IMpassion130) mutta epäonnistui pakslitakselin kanssa (IMpassion131), korostaen protokollaherkkyyttä.

Potilassuositukset

Nykyisen näytön perusteella:

1. Keskustele biomarkkeritestauksesta: Pyydä PD-L1 (CPS-pisteet), TIL:t tai TMB-testaus, jos sinulla diagnosoidaan TNBC tai korkean riskin HR+ rintasyöpä.
2. Varhaisvaiheen TNBC:lle: Kysy pembrolizumabista + kemoterapiasta ennen leikkausta, erityisesti vaiheessa II–III.
3. Metastoottiselle TNBC:lle: Jos PD-L1-positiivinen, pembrolizumab + kemoterapia on ensilinjan vaihtoehto.
4. Seuraa haittavaikutuksia: Ilmoita välittömästi ihottumista, ripulia tai hengitysvaikeuksia – varhainen hoito estää komplikaatioita.
5. Harkitse kliinisia tutkimuksia: Uusia ICI-yhdistelmiä (esim. vasta-aine-lääkekonjugaattien kanssa) tutkitaan vastustuskykyisissä tapauksissa.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Immunoterapia rintasyövässä
Tekijät: Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
Julkaisu: International Journal of Molecular Sciences (2024), Volume 25, Issue 14
DOI: 10.3390/ijms25147517

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen. Ota aina yhteyttä terveydenhuoltotiimiisi henkilökohtaista lääketieteellistä neuvontaa varten.