Ksenotransplantaatio: Eläinperäisten maksansiirtojen tulevaisuus

Hyppää osioon

• Ksenotransplantaation nykytila
• Elimen hylkimisen voittaminen
• Tutkimuseteneminen ja eloonjääminen
• Ksenotransplantaation infektioriskit
• Kliiniset sovellutukset siltahoitona
• Ihmisen maksansiirron vaihtoehdot
• Koko tekstitys

Ksenotransplantaation nykytila

Maksanksenotransplantaatio tarkoittaa eläinperäisten, erityisesti sioista peräisin olevien elinten siirtoa ihmisille. Alan johtava tutkija, lääketieteen tohtori Simon Robson, korostaa tämän olevan erittäin monimutkainen alue. Ihmisen keho käynnistää nopean ja voimakkaan immuunivastuksen sian elimiä vastaan. Tämä välitön hylkimisreaktio on pääsyy, miksi eläinperäiset maksansiirrot eivät toimi nykytekniikalla tehokkaasti.

Kliinistä vaihetta edeltävissä kokeissa keskitytään geneettisesti muunneltujen sianmaksien siirtoon kädellisiin, kuten paviaaneihin. Aikaisemmat yritykset käyttää sianmaksia verenpuhdistuslaitteina akuutin maksavaurion potilailla osoittivat vain vähäistä hyötyä. Lääketieteen tohtori Anton Titovin keskustelussa korostetaan, että nykyteknologia ei ole vielä valmis pitkäaikaiseen ihmiskäyttöön.

Elimen hylkimisen voittaminen

Suurin este onnistuneelle maksanksenotransplantaatiolle on hyperakuutti elimen hylkiminen. Lääketieteen tohtori Simon Robson selittää, että tämä hylkiminen tapahtuu vasta-aineiden ja komplementtijärjestelmän aktivoitumisen kautta. Keskeinen strategia on geenimuuntelu lahjasioissa poistamalla tietyt sokeriantigeenit, gal-epitopit, joita ihmisen immuunijärjestelmä tunnistaa vieraana.

Näiden antigeenien poistaminen johtaa kuitenkin toiseen ongelmaan: liialliseen verihyytymien muodostumiseen. Tohtori Robsonin tutkimus keskittyy ihmisgeenien ilmentämiseen sioissa estääkseen tämän hyytymisreaktion. Keskeisiä molekyylejä ovat CD39-entsyymi, joka hajottaa ATP:tä estääkseen verihiutaleiden aktivoitumisen, ja trombomoduliini, tehokas ihmisen veren hyytymistä estävä tekijä. Tämä geenitekniikka on välttämätöntä sianmaksien yhteensopivuuden saavuttamiseksi ihmisen fysiologian kanssa.

Tutkimuseteneminen ja eloonjääminen

Ksenotransplantaatiossa on saavutettu merkittävää edistystä viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. Lääketieteen tohtori Simon Robson huomauttaa, että alkuvaiheiden eloonjäämisajat kädellisille, joille siirrettiin sian elimiä, olivat vain yksi tai kaksi päivää. Laajan yhteistyön ja geenimuuntelun ansiosta tutkijat ovat pidentäneet eloonjäämisaikoja dramaattisesti.

Nykyiset mallit osoittavat, että sianmunuaiset voivat tukea paviaanin elämää jopa 68 päivää. Sydänsiirrot voivat kestää 20–30 päivää. Maksansiirto on edelleen haastavin elin. Edistyksestä huolimatta siirretyn sianmaksan toiminta ja eloonjääminen mitataan edelleen päivinä, ei kuukausina tai vuosina. Tämä korostaa jatkuvaa työtä, jota tarvitaan pysyvän menestyksen saavuttamiseksi.

Ksenotransplantaation infektioriskit

Kriittinen huolenaihe eläinperäisten elinten siirrossa on zoonoottisten infektioiden siirtymisen riski. Lääketieteen tohtori Simon Robson käsittelee useita viruksia, jotka voivat mahdollisesti siirtyä sioista ihmisiin. Näitä ovat hepatiitti E -virus, sian endogeeniset retrovirukset (PERV) ja sian sytomegalovirus.

Immunosupressiivista hoitoa saavat siirropotilaat ovat erityisen alttiita näille infektioille. Myös muut uhkat, kuten sioista ja ihmisistä välillä liikkuvat influenssavirukset, on otettava huomioon. Tohtori Robson mainitsee Reston-ebolaviruksen esimerkkinä eläinviruksesta, joka voi siirtyä lajien välillä. Tarkkaa seulontaa ja geenitekniikkaa tarvitaan näiden infektioriskien lievittämiseksi maksansiirroissa.

Kliiniset sovellutukset siltahoitona

Lähin kliininen sovellus maksanksenotransplantaatiolle on siltahoito. Lääketieteen tohtori Simon Robson selittää, että akuutin maksavaurion potilailla ei ole vastaavaa hoitomuotoa kuin munuaisten vajaatoiminnassa. Geneettisesti muunneltu sianmaksa voisi toimia tilapäisenä ratkaisuna 7–10 päivää ihmisessä.

Tämä lyhyt aika antaisi potilaan oman maksan mahdollisuuden palautua tai tarjoaisi kriittistä aikaa ihmisen luovuttajaelimen löytämiseksi. Toistaiseksi sianmaksansiirto ei ole pysyvä ratkaisu, vaan väliaskel kuoleman estämiseksi odotettaessa ihmisestä ihmiseen -siirtoa. Tämä siltakäsite edustaa lupaavaa lähiaikaisen teknologian käyttöä.

Ihmisen maksansiirron vaihtoehdot

Lääketieteen tohtorit Simon Robson ja Anton Titov käsittelevät myös nykyisiä ihmisen maksansiirron vaihtoehtoja. Pitkäaikaiseen eloonjäämiseen kultainen standardi on edelleen siirto ihmisen luovuttajalta. Tämä voi tapahtua kuolleelta, aivokuolleelta luovuttajalta tai elävältä luovuttajalta.

Elävältä luovuttajalta tehty maksansiirto voi sisältää jopa 50 % terveen henkilön maksan poistamisen. Luovuttajan maksa uudistuu normaalikokoiseksi 6–8 viikon kuluessa. Vastaanottajilla on usein erinomaiset tulokset, koska siirretty elin on terve eikä altistunut tulehdukselliselle stressille. Leikkaus kuitenkin kantaa riskejä terveelle luovuttajalle, mikä korostaa vaihtoehtoisten elimenlähteiden, kuten ksenotransplantaation, tarvetta.

Koko tekstitys

Eläinperäinen maksansiirto: toivoa ja haasteita selittää johtava maksatautien asiantuntija. Kuinka lähellä olemme luotettavaa eläinperäistä maksansiirtoa? Miten maksanksenotransplantaation haasteet voitaisiin voittaa? Eläinperäinen maksansiirto: toivoa ja haasteita selitettynä.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Videohaastattelu Harvard Medical Schoolin johtavan maksatautien asiantuntijan kanssa. Tohtori Simon Robson on tehnyt maksanksenotransplantaatiotutkimusta 20 vuotta. Videohaastattelu eläinperäisten maksansiirtojen nykytilasta. Kuinka lähellä olemme eläinten elinten siirtoa ihmisiin? Eläinten elinten viljelyssä ihmisen siirtoa varten on tapahtunut edistystä.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Ongelmiin kuuluvat elimen hylkiminen ja eläinperäisten infektioiden siirtyminen. Eläinperäinen maksansiirto ei toimi nykyään kovin hyvin. Elimen hylkiminen tapahtuu komplementtijärjestelmän aktivoitumisen kautta. Sianmaksan muuntelu geenitekniikalla hylkimisen estämiseksi on mahdollista. CD39-entsyymillä on tärkeä rooli siirrossa, sillä se hajottaa ATP:tä.

Sianmaksansiirto on mahdollista tilapäisenä toimenpiteenä, kunnes ihmissiirreke löytyy. Lääketieteellinen toinen mielipide auttaa varmistamaan, että maksavaurion diagnoosi on oikea ja täydellinen.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Lääketieteellinen toinen mielipide maksavauriossa auttaa myös valitsemaan parhaan hoidon siirron tarpeen viivyttämiseksi. Eläinvirusinfektioihin kuuluvat Reston-ebolatyyppinen virus ja sian sytomegalovirus. Ne voivat mahdollisesti siirtyä ihmisen elinvastaanottajille.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Ksenotransplantaation etuja ovat valmiit elimenlähteet "viljelyeläimistä". Haitat liittyvät elimen hylkimiseen ja eläinperäisiin infektioihin. Eläinperäinen maksansiirto on kehittyneempi. Pitäisikö eläinten elimiä viljellä ihmisen siirtoja varten?

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Kyllä, eläinten elimiä tulisi viljellä, jos siirto-ongelmat voidaan ratkaista. Ksenotransplantaation yksilöllisen hyödyn ja riskien punnitseminen on potilaille tällä hetkellä vaikeaa, koska eläinperäiset luovuttajaelimet ovat vain tilapäinen toimenpide ihmisen siirrossa. Eläinperäinen maksansiirto voi auttaa useampia potilaita nyt kuin aiemmin. Eläinten elimet ihmisen siirtoihin. Sianmaksansiirto ihmiseen.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Maksansiirto. Maksa on kehon biokemian laboratorio ja sillä on huomattava uusiutumiskyky.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Mutta autoimmuuni- ja virushepatiitit, rasvamaksatauti ja metaboliset oireyhtymät voivat vaurioittaa maksaa vakavasti. Joskus ainoa hoitomuoto on maksansiirto. Mutta maksanluovuttajia on hyvin vähän verrattuna maksansiirtoa tarvitsevien potilaiden määrään. Tämä johtaa kysymykseen eläinperäisestä maksansiirrosta (ksenotransplantaatio). Olet tehnyt merkittävää työtä eläinperäisten maksansiirtojen parissa. Eläinperäinen maksansiirto on yksi tärkeimmistä kliinisistä kiinnostuksen kohteistasi.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Mikä on ksenotransplantaatioteknologian nykytila? Mitkä ovat nykyiset edistysaskeleet maksansiirrossa?

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Maksanksenotransplantaatio on erittäin monimutkainen ala. Olemme tutkineet maksansiirtoa sioista kädellisiin. Tutkimamme malli perustuu geneettisesti muunneltujen sioista paviaaneihin tehtyihin maksansiirtoihin. Tämä on kliinistä vaihetta edeltävä malli maksansiirrosta.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: On tehty siirtoja sioista ihmisiin. Sianmaksia on myös käytetty verenpuhdistuslaitteena akuutin maksavaurion aineenvaihduntaongelmien korjaamiseen.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Ihmisen veren myrkkyjen puhdistamiseksi ohjaamalla se sianmaksan läpi.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää hyötyä akuutin maksavaurion potilaille. Sianmaksan, munuaisten ja sydämen käytössä ihmisen siirtoihin on ongelma. Ihmisen keho hylkii nämä sian elimet hyvin nopeasti. Elimen hylkiminen välittyy vasta-aineiden kautta. Tätä kutsutaan komplementin aktivoitumiseksi. Se on erittäin voimakas välitön ja synnynnäinen immuunivaste.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Voimme yrittää estää siirretyn maksan akuutin hylkimisen muuntelemalla sianmaksaa. Tämä muuntelu poistaa tärkeimmät antigeenit, gal-sokeriefitopit, sianmaksasta. Nämä sokeriantigeenit ovat läsnä sianmaksassa.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Mutta ihmisillä niitä ei ole. Voimme poistaa nämä antigeenit maksansiirtoon käytettävästä sianmaksasta. Ongelma on sitten liiallinen verihyytymien muodostuminen luovuttajasianmaksan verisuonten pinnalla. Työskentelemme ongelman ratkaisemiseksi ilmentämällä ihmisen veren hyytymistä estäviä molekyylejä. Ilmentämme näitä molekyylejä sianmaksan verisuonien pintakerroksessa (endoteelissa).

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Tutkimukseni keskiössä on ollut CD39-entsyymi. CD39 on entsyymi, joka hajottaa ATP:tä. ATP aktivoi verihiutaleita ja käynnistää verihyytymien muodostumisen. Työskentelemme myös trombomoduliinin parissa, joka on ihmisen veren hyytymistä estävä tekijä. Sian vastineet CD39:lle ja trombomoduliinille eivät toimi ihmisissä ja paviaaneissa. Mitä teemme, on että otamme ihmisen geeni ja istutamme sen sikaan.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Tämä on samankaltaista kuin ihmisen komplementtijärjestelmän säätelygeeni. Ihmisen geenejä voidaan ilmentää sioissa. Ilmentämme sioissa ihmisen veren hyytymistä sääteleviä geenejä estääksemme hyytymisen aktivoitumisen. Olen tehnyt tätä maksanksenotransplantaatiotutkimusta 20 vuotta. Teen yhteistyötä lääketieteen tohtori David Sachsin kanssa Massachusetts General Hospitalista, tohtori Peter Cowanin ja tohtori Anthony d’Apicen kanssa Australiassa. Teemme myös yhteistyötä kirurgi tohtori David Cooperin kanssa Pittsburghissa maksansiirron ja sian ksenotransplantaation parissa.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Olemme saavuttaneet dramaattista edistystä ksenotransplantaatiossa. Aluksi ksenotransplantaation elinvastaanottajien eloonjääminen oli vain yksi tai kaksi päivää. Tämä tapahtui gal-antigeenin poistomallissa.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Nyt ksenotransplantaation jälkeinen eloonjääminen kestää useita viikkoja. Tällä hetkellä siirretty sianmunuainen on voinut selvitä elossapitojärjestelmässä 68 päivää paviaanissa. Sydämen siirto sioista paviaaneihin ei vielä tue elämää 20 tai 30 päivän jälkeen. Maksa on eri asia.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Maksa on erittäin tärkeä hyytymistekijöiden tuotannossa. Voimme muokata säätelytekijöitä geneettisesti. Voimme estää veren hyytymisen aktivoitumista siirretyssä elimessä. Mutta maksaksen ksenotransplantaatiossa vastaanottajan elinikää mitataan yhä päivinä. Tänään voimme käyttää maksaksen ksenotransplantaatiota vain siltana. Akuutissa maksavaurioessa meillä ei ole "dialyysiä" kuten akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa. Akuuttia maksavauriota sairastava potilas voi mahdollisesti saada sianmaksan siirron.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Tämä siirretty sianmaksa toimii 7–10 päivää ihmispotilaassa. Toivomme, että 7–10 päivässä akuuttia maksavauriota sairastava potilas, jolle on tehty sianmaksan siirto, voi osittain toipua. Tänä aikana voidaan löytää kuollut ihmisluovuttaja ihmisestä ihmiseen tehtävää maksansiirtoa varten. Toistaiseksi sianmaksan siirto ihmiselle on vain siltana ihmisen luovuttajan maksansiirtoon. Asiat voivat muuttua tulevaisuudessa. Maksansiirtoalalla on tapahtunut merkittäviä edistysaskeleita viimeisten 5–10 vuoden aikana.

Työskentelemme parhaillaan ksenotransplantaatin eloonjäämisen pidentämiseksi vastaanottajissa. Työskentelemme myös siirretyn maksan toiminnan parantamiseksi. Sianmaksan ksenotransplantaation pysyvä menestys on vielä matka tulevaisuuteen. Mutta olemme saavuttaneet merkittäviä edistysaskeleita maksansiirrossa.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Nykyään ihmisestä ihmiseen tehtävä maksansiirto on kliinisesti merkittävä pitkäaikaiselle eloonjäämiselle.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Aivan. Akuuttia maksavauriota sairastaville potilaille voidaan tehdä kuolleen luovuttajan maksansiirto. Tämä on maksansiirto aivokuolleilta luovuttajilta.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Elävän luovuttajan maksansiirto voi auttaa vakaata maksasairautta ja kroonista maksasairautta sairastavia potilaita, esimerkiksi maksakasvaimia.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Osa maksasta voidaan poistaa perheenjäseneltä tai ei-sukulaiselta maksanluovuttajalta. Tällaisia maksansiirtoja varten on tehtävä veriryhmäyhteensopivuustestit. Kirurgit voivat poistaa 50 % maksasta elävältä luovuttajalta. 6–8 viikon kuluessa luovuttajan jäljellä oleva maksa uudistuu normaalikokoiseksi ja normaaliksi metaboliselta kapasiteetiltaan. Elävän ihmisluovuttajan maksansiirron vastaanottajilla on erittäin hyviä kliinisiä tuloksia.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Koska siirrettyä maksaa ei altisteta tulehdukselliselle stressille. Kylmässä säilötty maksa kärsii tulehduksesta ja muista ongelmista. Aivokuolleilta luovuttajilta peräisin olevalla maksalla on myös ongelmia, jotka vaikeuttavat maksansiirtoa. Potilaiden kliiniset tulokset ovat hyviä elävän luovuttajan maksansiirron yhteydessä. Ongelmana on, että normaali terve maksanluovuttaja altistuu mahdollisesti vaaralliselle leikkaukselle maksansiirron yhteydessä. On riski, että luovuttaja saattaa kuolla leikkauksen aikana, jossa osa maksasta poistetaan siirtoa varten.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Sianmaksan siirtoon liittyy riski infektioon ja eläinvirusten siirtymisestä ihmisen vastaanottajaan.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Tämä on huolenaihe sianmaksan siirrossa ihmiselle. Siassa on viruksia ja bakteereita, jotka voivat aiheuttaa sairautta ihmisissä. Siassa on hepatiitti E. Hepatitiitti E -virus voi aiheuttaa sairautta ihmisissä. Lisäksi siassa on retroviruksia, esimerkiksi sian endogeeninen retrovirus. Tämä virus voi aktivoitua, kun potilas on immunosupressiivisen hoidon alaisena maksansiirron jälkeen. Tämä voi aiheuttaa sairautta ihmisissä. Mutta infektiot eivät vaikuta olevan suuri ongelma ksenotransplantaatiossa.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Siassa on myös sytomegalovirus, joka voi aktivoitua ihmispotilaassa maksansiirron jälkeen. Sian sytomegalovirus voi vaurioittaa verisuonten endoteliaalikattoa. On olemassa huolia Ebola-virustartunnasta siirron yhteydessä. On olemassa muita eläinviruksia, jotka voivat siirtyä eläimistä ihmisiin. Minusta on mielenkiintoista, että Reston-Ebola-tyyppistä virusta löydettiin Filippiineiltä peräisin olevista apinoista. Nämä apinat tuotiin Yhdysvaltoihin. Onneksi tämä Ebola-tyyppinen virus ei tarttunut ihmisiin. Mutta Reston-Ebola-virus tarttui tartunnan saaneista apinoista muihin kädellisiin. Se aiheutti paljon ongelmia.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Tämä Ebola-tyyppinen virus voi myös tarttua sioihin, kuten Filippiineiltä raportoitiin, mistä nämä apinat olivat peräisin. Tiedämme, että ksenotransplantaatiossa meidän on huolehdittava influenssaviruksista. Influenssavirukset voivat siirtyä sioista ihmisiin. Siat ja linnut ovat influenssavirusten luonnollisia väli-isäntiä. Mutta ksenotransplantaatiossa (ja eläinten ja ihmisten välisessä maksansiirrossa) meidän on huolehdittava muista zoonoottisista infektioista.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Nämä ovat infektioita, jotka tulevat eläimistä. Potilaiden immunosupressio maksansiirron jälkeen voi altistaa potilaat näille infektioille. Tämä on mielenkiintoinen alue siirrännäistutkimuksessa. Biologiassa tehdään paljon löytöjä, jotka ovat tärkeitä.

Lääketieteen tohtori Simon Robson: Tällä tutkimuksella on merkittäviä kliinisiä sovelluksia. Toivomme löytävämme lääkkeitä tai geneettisiä muokkauksia, jotka estävät ksenosiirteen hyljinnän eläimistä peräisin olevien elinten siirron jälkeen. Tällaisella löydöllä on myös tärkeä merkitys muille ihmisten sairauksille. Tämä löydös on erityisen tärkeä sairauksille, joissa verisuonet vaurioituvat.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Maksansiirto eläimestä: toivoja ja haasteita selitettynä. Videohaastattelu johtavan maksansiirtoasiantuntijan kanssa. Maksaksen ksenotransplantaation nykytila.