Okreelitsumabin pitkäaikaisturvallisuus MS-taudin hoidossa: 7 vuoden seuranta-aineisto

Sisällysluettelo

• Johdanto: Tutkimuksen merkitys
• Tutkimusmenetelmät ja potilasaineisto
• Kokonaisturvallisuusprofiili
• Yksityiskohtainen riskianalyysi
• Laboratoriomuutokset ja seuranta
• Käytännön kokemukset ja markkinoinninjälkeinen aineisto
• Päätelmät ja kliiniset implikaatiot
• Tutkimuksen rajoitukset
• Potilassuositukset
• Lähdetiedot

Johdanto: Tutkimuksen merkitys

Okreelitsumabi (OCR) on merkittävä hoitovaihtoehto sekä relapsoivalle (RMS) että primaarille progressiiviselle multippeliskleroosille (PPMS). Lääkeaine vähentää valikoivasti tiettyjä B-soluja, säilyttäen samalla kehon kyvyn uudistaa nämä solut ja ylläpitää olemassa olevaa immuniteettia, mikä edustaa huomattavaa edistysaskelta MS-hoidossa.

Aiemmat lyhytaikaiset tutkimukset olivat vahvistaneet lääkkeen tehon ja alkuperäisen turvallisuusprofiilin, mutta kattavaa pitkäaikaisturvallisuusaineistoa oli ollut vähän. Tämä tutkimus vastaa ratkaisevaan kysymykseen potilaiden ja kliinikkojen keskuudessa: kuinka turvallista okreelitsumabin pitkäaikainen käyttö on?

Potilaille, jotka harkitsevat hoitoa tai käyttävät sitä jo, pitkäaikaisturvallisuuden ymmärtäminen on välttämätöntä perusteltujen päätösten tekemiseksi. Tämä tutkimus tarjoaa tähän mennessä kattavimman analyysin, jossa potilaita seurattiin jopa 7 vuotta jatkuvan hoidon aikana.

Tutkimusmenetelmät ja potilasaineisto

Analyysi yhdisti turvallisuusaineistoa 11 eri kliinisestä tutkimuksesta, mukaan lukien alkuperäiset kontrolloidut vaiheet ja avoimen leiman laajennusvaiheet, joissa kaikki osallistujat saivat okreelitsumabia. Aineistoa kertyi 5 680 multippeliskleroosipotilaalta, jotka saivat vähintään yhden annoksen.

Potilasaineisto koostui 4 376 RMS-potilaasta ja 1 304 PPMS-potilaasta. Hoitojen mediaani-ikä aloitushetkellä oli 38 vuotta RMS-potilailla ja 47 vuotta PPMS-potilailla, ikähaarukka ollessa 18–66 vuotta. Tämä vastaa laajaa MS-potilasryhmää, jota tavataan kliinisessä käytännössä.

Okreelitsumabiin altistumisen kokonaismäärä oli 18 218 potilasvuotta, mikä on huomattava aineistomäärä turvallisuussignaalien arviointiin. Yli 50 % potilaista sai vähintään 5 annosta ja 28 % vähintään 10 annosta, mikä viittaa pitkäaikaiseen altistukseen.

Kontekstin vuoksi tutkimukseen sisällytettiin myös markkinoinninjälkeistä aineistoa heinäkuuhun 2020 mennessä, jolloin noin 174 508 potilasta oli aloittanut okreelitsumabihoidon maailmanlaajuisesti. Näistä 167 684 aloitti hoidon lääkkeen hyväksymisen jälkeen, edustaen 249 971 potilasvuoden käytännön kokemusta.

Kokonaisturvallisuusprofiili

Kattava analyysi havaitsi, että okreelitsumabin turvallisuusprofiili pysyi vakaana koko 7 vuoden seuranta-ajan. Kaikkien haittatapahtumien määrä oli 248 per 100 potilasvuotta (95 % luottamusväli 246–251), pysyen tasaisena verrattuna aiempiin vaiheisiin.

Vakavat haittatapahtumat esiintyivät 7,3 per 100 potilasvuoden määrällä (95 % CI: 7,0–7,7), myös pysyen yhteneväisenä aiemmin havaittujen kanssa. Hoidon keskeyttämisen määrä haittatapahtumien vuoksi oli 3,19 % (181/5 680 potilasta) jopa 7 vuoden aikana, mikä oli alhaisempi kuin vertailuryhmissä (3,35 % placebolla ja 6,17 % interferoni beta-1a:lla jopa 3 vuoden ajan).

Yleisimmät syyt hoidon keskeyttämiseen olivat:

• Pahanlaatuiset kasvaimet (40 tapausta, jotka edellyttivät pakollista keskeytystä)
• Infuusioon liittyvät reaktiot (33 tapausta, enimmäkseen ensimmäisen infuusion aikana)
• Infektiot (27 tapausta, enimmäkseen ei-vakavia)

Kuolemantapaukset olivat harvinaisia: 26 raportoitua tapausta (11 RMS-potilaalla ja 15 PPMS-potilaalla) 5 680 potilaasta 18 218 potilasvuoden aikana, eli 0,14 per 100 potilasvuotta (95 % CI: 0,09–0,21). Yleisimmät kuolinsyyt olivat itsemurhat (7 tapausta), infektiot (4 tapausta), pahanlaatuiset kasvaimet (4 tapausta) ja sydäntapahtumat (3 tapausta).

Yksityiskohtainen riskianalyysi

Infuusioon liittyvät reaktiot: Nämä pysyivät yleisimpiin haittatapahtumiin kuuluvina, esiintyen 25,9 per 100 potilasvuoden määrällä (95 % CI: 25,1–26,6) koko väestössä. Määrä väheni myöhempien infuusioiden myötä, mikä viittaa siihen, että reaktiot ovat yleisimpiä hoidon alkuvaiheessa.

Infektiot: Kokonaisinfektioiden määrä oli 76,2 per 100 potilasvuotta (95 % CI: 74,9–77,4), yleisimpinä:

• Virtsatietulehdukset (12,4 per 100 potilasvuotta)
• Nielun tulehdus (nuha, 13,4 per 100 potilasvuotta)
• Ylempien hengitysteiden tulehdukset (9,7 per 100 potilasvuotta)
• Keuhkoputken tulehdus (3,2 per 100 potilasvuotta)
• Influenssa (3,7 per 100 potilasvuotta)

Vakavat infektiot: Nämä esiintyivät 2,01 per 100 potilasvuoden määrällä (95 % CI: 1,81–2,23), yleisimpinä:

• Virtsatietulehdukset (0,30 per 100 potilasvuotta)
• Keuhkokuume (0,30 per 100 potilasvuotta)
• Celluliitti (ihotulehdukset, 0,14 per 100 potilasvuotta)

Vakavat herpesvirusinfektiot olivat harvinaisia (0,03 per 100 potilasvuotta), eikä hepatiitti B:n reaktivaatiota, kryptokokkoa, aspergilloosia, listerioosia, toksoplasmoosia tai sytomegalovirusinfektiota raportoitu.

Pahanlaatuiset kasvaimet: Pahanlaatuisten kasvainten kokonaismäärä oli 0,46 per 100 potilasvuotta (95 % CI: 0,37–0,57). Tämä pysyi MS-väestölle raportoitujen epidemiologisten tietojen vaihteluvälien mukaisena, mikä viittaa siihen, että okreelitsumabihoidolla ei ole merkittävää syöpäriskin lisäystä.

Laboratoriomuutokset ja seuranta

Tutkimus seurasi laboratoriomittareita tarkasti ymmärtääkseen, miten okreelitsumabi vaikuttaa veren osiin ajan myötä:

Lymfosyytit: Absoluuttisten lymfosyyttimäärien lasku oli noin 15 % lähtöarvosta viikkoon 12, todennäköisesti odotetun B-solujen vähenemisen vuoksi. Tasot pysyivät vakaana koko hoidon ajan.

T-solut: Virtaussytometria-analyysi osoitti ≤6 %:n laskun CD3+ T-solupopulaatioissa viikkoon 2 mennessä, pääasiassa CD8+ T-solujen vähenemisen seurauksena. Tasot palautuivat vähitellen lähtöarvoihin laajennusjaksojen aikana.

Neutrofiilit: Useimmat potilaat säilyttivät neutrofiilitason normaalialueella. Merkittävän neutropenian (absoluuttinen neutrofiilimäärä <1,5 × 10⁹/l) osuus oli 4,4 % okreelitsumabilla verrattuna 18,2 %:iin interferoni beta-1a:lla RMS-tutkimuksissa.

Immunoglobuliinit: Tutkimus havaitsi tärkeitä muutoksia vastaineitasoissa:

• IgM-tasot laskivat keskimäärin 55,8 % (keskimääräinen lasku 0,78 g/l)
• IgG-tasot laskivat keskimäärin 0,33 g/l vuodessa (2,99 % vuodessa)
• IgA-tasot osoittivat samankaltaista vähittäistä laskua

Näistä laskuista huolimatta potilaiden osuus, joilla immunoglobuliinitasot olivat normaalin alarajan alapuolella, pysyi suhteellisen alhaisena (7,7 %:lla IgG:llä viikolla 312 OPERA-väestössä).

Käytännön kokemukset ja markkinoinninjälkeinen aineisto

Heinäkuuhun 2020 mennessä markkinoinninjälkeinen aineisto noin 174 508 potilaalta, jotka olivat aloittaneet okreelitsumabihoidon maailmanlaajuisesti, osoitti yhteneväisyyttä kliinisten tutkimusten tulosten kanssa. Kuolleisuus käytännön olosuhteissa oli hieman korkeampi, 0,28 per 100 potilasvuotta (95 % CI: 0,26–0,31) verrattuna kliinisiin tutkimuksiin, mikä on odotettavissa laajemman ja vähemmän valikoituneen potilasväestön vuoksi.

Progressiiviseen multifokaaliseen leukoencefalopatiaan (PML) liittyen, vakavaan aivoinfektioon, joka voi esiintyä joidenkin immunosupressiivisten hoitojen yhteydessä, kliinisissä tutkimuksissa ei raportoitu tapauksia heinäkuuhun 2020 mennessä. Kuitenkin 9 vahvistettua tapausta raportoitiin kliinist

1. Jatka säännöllistä seurantaa: Säännölliset verikokeet lymfosyyttien, neutrofiilien ja immunoglobuliinien seurantaan ovat tärkeitä koko hoidon ajan.
2. Ilmoita infektioista välittömästi: Potilaiden tulee ilmoittaa kaikista infektioiden oireista terveydenhuollon ammattilaisille välittömästi, erityisesti ottaen huomioon vakavien infektioiden riskin kohtuullisen nousun.
3. Noudata infuusioon liittyvää esilääkitystä: Infusioreaktioiden väheneminen myöhemmissä infusioissa tukee standardiesilääkityskäytännön jatkamista ennen jokaista infusiota.
4. Ylläpidä rutiinisyöpäseulontoja: Syöpätaudin esiintyvyys pysyi odotusten mukaisena MS-potilailla, mikä korostaa ikään sopivien syöpäseulontojen tärkeyttä hoidosta riippumatta.
5. Keskustele huolistasi neurologisi kanssa: Kaikki pitkäaikaishoitoa koskevat huolesi tulee keskustella terveydenhuollon tiimisi kanssa, joka voi auttaa tasapainottamaan sairauden hallinnan hyödyt mahdollisiin riskeihin.

Tämä tutkimus vahvistaa, että okreelitsumabi pysyy tärkeänä hoitovaihtoehtona sekä relapsoivalle että primaariprogressiiviselle multippeliskleroosille, ja sen pitkäaikaisturvallisuusprofiili on vakaa.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Safety of Ocrelizumab in Patients With Relapsing and Primary Progressive Multiple Sclerosis

Tekijät: Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Xavier Montalban, MD, PhD, MBA, Licinio Craveiro, MD, PhD, Cathy Chognot, PhD, Richard Hughes, MD, Harold Koendgen, MD, PhD, Noemi Pasquarelli, PhD, MSc, Ashish Pradhan, MD, Kalpesh Prajapati, MSc, MPhil, and Jerry S. Wolinsky, MD

Julkaisu: Neurology 2021;97:e1546-e1559. doi:10.1212/WNL.0000000000012700

Huomio: Tämä potilasyhteisölle suunnattu artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii esittämään alkuperäiset tutkimustulokset tarkasti samalla tehdessään niistä saatavilla myös ei-asiantuntijoille.