Ofatumumabin pitkäaikaiskäytön turvallisuus relapsoivassa multippeliskleroosissa: 3,5 vuoden seurantatulokset

Sisällysluettelo

• Johdanto: Ofatumumabihoito ymmärrettäväksi
• Tutkimusmenetelmät ja potilasaineisto
• Potilaiden demografia ja hoidon kesto
• Keskeiset turvallisuustulokset
• Yksityiskohtainen infektioanalyysi
• Immunoglobuliinitasojen muutokset
• Mitä nämä löydökset merkitsevät potilaille
• Tutkimuksen rajoitukset
• Potilassuositukset
• Lähdetiedot

Johdanto: Ofatumumabihoito ymmärrettäväksi

Ofatumumabi on ensimmäinen täysin ihmisperäinen anti-CD20-monoklonaalinen vasta-aine, joka on hyväksytty relapsoivan multippeliskleroosin (RMS) hoitoon. Toisin kuin eläinperäiset lääkeaineet, ofatumumabi on kehitetty kokonaan ihmisen geeneistä, mikä vähentää tyypillisesti immunologisen reaktion riskiä. Lääkeaine kohdistuu B-solujen CD20-reseptoreihin, joilla on keskeinen rooli MS-taudin tulehduksessa ja vaurioissa.

Hoito annetaan ihonalaisina ruiskeina aloitusannoksina viikoilla 0, 1 ja 2, minkä jälkeen siirrytään 20 mg:n kuukausittaisiin ylläpitoannoksiin. Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet sen tehokkuuden RMS:n hoidossa, mutta pitkäaikaisturvallisuuden arviointi vaatii laajennettua seurantaa. Tämä analyysi tarjoaa kattavia turvallisuustietoja potilaista, joita on hoidettu ofatumumabilla jopa 3,5 vuotta, antaen arvokasta tietoa pitkäaikaishoitoa harkitseville.

Tutkimusmenetelmät ja potilasaineisto

Tämä analyysi yhdisti useista kliinisistä tutkimuksista saatuja tietoja pitkäaikaiskäytön turvallisuuden arvioimiseksi. Potilaat, jotka suorittivat vaiheen 3 ASCLEPIOS I/II -tutkimukset, vaiheen 2 APLIOS-tutkimuksen tai vaiheen 2 APOLITOS-tutkimuksen, pääsivät ALITHIOS-laajennustutkimukseen. ALITHIOS on käynnissä oleva vaiheen 3b avoimen leiman tutkimus, joka alkoi marraskuussa 2018 ja jatkuu vuoteen 2029 saakka.

Turvallisuusanalyysi käsitti 1 969 potilasta, jotka jaettiin kahteen ryhmään: 1 292 potilasta, jotka jatkoivat ofatumumabia aiemmista tutkimuksista (jatkuva ryhmä), ja 677 potilasta, jotka vaihtoivat teriflunomidista ofatumumabiin (vaihtoryhmä). Tutkijat keräsivät kattavia turvallisuustietoja, mukaan lukien haittatapahtumat, laboratorioarvot sekä infektioiden, syöpätautien ja immunoglobuliinitasojen erityisseuranta.

Analyysiaika ulottui kunkin potilaan ensimmäisestä ofatumumabi-annoksesta 100 päivään viimeisen annoksen jälkeen, ja tiedot kerättiin 29. tammikuuta 2021 saakka. Tämä perusteellinen lähestymistapa varmisti sekä välittömien että viivästyneiden turvallisuussignaalien havaitsemisen, tarjoten täydellisen kuvan lääkeaineen turvallisuusprofiilista.

Potilaiden demografia ja hoidon kesto

Potilasaineisto heijasti tyypillistä MS-potilaiden demografiaa. 1 969 potilaasta keskimääräinen ikä oli 38,7 vuotta, ja 68,3 % oli naisia. Useimmilla potilailla (94,9 %) oli relapsoiva-remittoiva MS, kun taas 5,1 %:lla oli toissijainen progressiivinen MS. Diagnoosista oli kulunut keskimäärin 6,4 vuotta, ja potilailla oli kohtalainen vammautuneisuusaste keskimääräisellä Expanded Disability Status Scale (EDSS) -pisteellä 2,9.

Hoidon kesto vaihteli ryhmien välillä. Jatkuvan ofatumumabiryhmän hoitoaika oli merkittävä, mediaani riskialtisena oli 35,5 kuukautta (noin 3 vuotta), yhteensä 3 253 potilasvuotta. Vaihtoryhmällä mediaani riskialtisena oli 18,3 kuukautta (noin 1,5 vuotta), yhteensä 986 potilasvuotta. Merkittävää on, että 92,1 % laajennustutkimukseen osallistuneista potilaista sai edelleen ofatumumabia analyysiaikana, mikä viittaa hyvään hoidon jatkuvuuteen.

Keskeiset turvallisuustulokset

Kokonaisturvallisuusprofiili pysyi yhtenäisenä aiempiin lyhytaikaisiin tutkimuksiin verrattuna. Kaikista 1 969 potilaasta 1 650 (83,8 %) koki vähintään yhden haittatapahtuman. Useimmat tapahtumat olivat kuitenkin lievästä kohtalaiseen. Vain 9,0 % potilaista koki vaikeita (aste 3 tai 4) haittatapahtumia, ja 9,7 % koki vakavia haittatapahtumia.

Altistumiskorjatut esiintyvyysluvut (EAIR) 100 potilasvuotta kohti olivat:

• 148,7 kaikille haittatapahtumille
• 4,8 vakaville haittatapahtumille
• 5,8 hoitoa keskeyttäville haittatapahtumille

Ruiskeaiheiset reaktiot olivat yleisiä mutta yleensä hallittavissa. Systeemiset reaktiot (ilmaantuneet 24 tunnin kuluessa ruiskutuksesta) esiintyivät 24,8 %:lla potilaista, kun taas ruiskeen kohdareaktiot 11,5 %:lla. Nämä reaktiot olivat yleisimpiä ensimmäisen ruiskutuksen jälkeen ja vähenivät myöhemmillä annoksilla. Vain kuusi potilasta keskeytti hoidon ruiskeaiheisten reaktioiden vuoksi.

Tutkimuksen aikana tapahtui kaksi kuolemantapausta, molemmat jatkuvan hoidon ryhmässä. Yksi potilas kuoli COVID-19-pneumoniaan ja toinen teki itsemurhan. Tutkijat eivät pitäneet kumpaakaan kuolemantapausta ofatumumabihoidon aiheuttamina.

Yksityiskohtainen infektioanalyysi

Infektioita seurattiin tarkasti koko tutkimuksen ajan. Yhteensä 1 070 potilasta (54,3 %) sai infektion, altistumiskorjattu esiintyvyysluku oli 44,1 100 potilasvuotta kohti. Yleisimmät infektiot olivat:

• Nielutulehdus: 16,8 % potilaista
• Ylempien hengitysteiden infektiot: 10,3 % potilaista
• Virtsatietulehdukset: 9,8 % potilaista
• COVID-19: 5,8 % potilaista

Vakavia infektioita esiintyi 58 potilaalla (2,9 %), altistumiskorjattu esiintyvyysluku oli 1,4 100 potilasvuotta kohti. Yleisimmät vakavat infektiot olivat umpilisäkkeen tulehdus (0,6 %), keuhkokuume (0,5 %) ja COVID-19-pneumonia (0,4 %). Merkittävää on, että tutkijat eivät havainneet opportunistisia infektioita, hepatiitti B:n reaktivaatioita tai progressiivista multifokaalista leukoencefalopatiaa (PML), jotka ovat vakavia huolenaiheita joidenkin immunosupressiivisten hoitojen yhteydessä.

Infektioiden esiintyvyys pysyi vakaana ajan myötä eikä kasvanut pidemmän hoidon myötä, mikä on rauhoittavaa pitkäaikaishoitoa harkitseville potilaille.

Immunoglobuliinitasojen muutokset

Immunoglobuliinitasoja seurattiin tarkasti, koska ofatumumabi vaikuttaa B-soluihin, jotka tuottavat näitä tärkeitä immuuniproteiineja. Tutkimuksessa havaittiin, että keskimääräiset IgG-tasot pysyivät vakaana koko hoitojakson ajan. Keskimääräiset IgM-tasot kuitenkin laskivat ajan myötä, mutta pysyivät useimmilla potilailla normaalin alarajan yläpuolella.

Erityisesti 10,9 % potilaista koki alentuneita IgM-tasoja, ja tämä oli yleisin syy hoidon keskeyttämiselle (53 potilasta, 46,1 % kaikista keskeytyksistä). Tutkimusprotokolla edellytti hoidon keskeyttämistä, jos immunoglobuliinitasot laskivat merkittävästi, mikä vaikutti näihin keskeytyksiin.

Ratkaisevasti alentuneet immunoglobuliinitasot eivät olleet yhteydessä lisääntyneeseen vakavien infektioiden riskiin. Tämä on tärkeä löydös, koska se viittaa siihen, että havaituilla immunoglobuliinitasojen muutoksilla ei useimmilla potilailla ole kliinistä merkitystä infektioriskin kannalta.

Mitä nämä löydökset merkitsevät potilaille

Tämä laajennettu seurantatutkimus tarjoaa rauhoittavia tietoja pitkäaikaista ofatumumabihoidoa harkitseville potilaille. Turvallisuusprofiili pysyy yhtenäisenä ajan myötä, eikä uusia turvallisuushuolia ole ilmaantunut jopa 3,5 vuoden jatkuvan hoidon aikana. Alhaiset vakavien infektioiden esiintyvyysluvut sekä opportunististen infektioiden ja PML:n puuttuminen ovat erityisen rohkaisevia.

Potilailla, jotka vaihtoivat teriflunomidista ofatumumabiin, turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin pitkäaikaishoitoa jatkaneilla potilailla, vaikka vaihtoryhmällä oli hieman alhaisemmat haittatapahtumien kokonaises