MEK-estäjät neurofibromatoosi tyypissä 1: Kattava potilasopas

Sisällysluettelo

• Johdanto NF1:een ja MEK-estäjiin
• Eri MEK-estäjien vertailu
• MEK-estäjien käyttö erityyppisissä kasvaimissa
• Pleksiformiset neurofibroomat
• Atyypilliset neurofibroomat
• Pahanlaatuiset hermonpintakalvokasvaimet
• Ihon neurofibroomat
• Matala-asteiset glioomat
• Lapsen myelomonosyyttinen leukemia
• Ei-kasvainliitännäiset oireet
• Käytännön hoitoharkinnat
• Konsensussuositukset
• Lähdetiedot

Johdanto NF1:een ja MEK-estäjiin

Neurofibromatoosi tyyppi 1 (NF1) on geneettinen sairaus, joka esiintyy noin yhdellä 3000:sta henkilöstä. Sairaus johtuu muutoksista NF1-geenissä, mikä aiheuttaa RAS-signaalireitin liiallista aktiivisuutta. Tämä edistää kasvainten muodostumista ja muita NF1:een liittyviä oireita, kuten neurokognitiivisia haasteita ja luudepoikkeavuuksia.

MEK-estäjien (MEKi) viimeaikainen hyväksyntä merkitsee merkittävää edistystä NF1-hoidossa. Nämä lääkkeet hillitsevät liian aktiivista RAS-signaalireittiä. Selumetiniibistä tuli ensimmäinen Yhdysvalloissa, Euroopan unionissa ja muilla alueilla leikkaamattomiin, oireisiin aiheuttaviin pleksiformisiin neurofibroomoihin hyväksytty lääke NF1:stä kärsivillä lapsilla.

Tämä kattava katsaus tarkastelee nykyistä näyttöä MEK-estäjien käytöstä erilaisissa NF1:n ilmenemismuodoissa. Tutkimme sekä kasvainliitännäisiä että ei-kasvainliitännäisiä oireita ja annamme käytännön ohjeita viimeisimpiin kliinisiin tutkimuksiin ja asiantuntijakonsensukseen perustuen.

Eri MEK-estäjien vertailu

Useita MEK-estäjiä on saatavilla, ja ne kaikki perustuvat samankaltaisiin kemiallisiin rakenteisiin, mutta niiden ominaisuudet eroavat toisistaan. Viisi pääasiallista MEK-estäjää ovat selumetiniibi, trametiniibi, kobimetiniibi, binimetiniibi ja mirdametiniibi. Kaikkia otetaan suun kautta, mutta niiden puoliintumisajat (aika, jonka lääke pysyy aktiivisena kehossa) vaihtelevat binimetiniibillä noin 5–10 tunnista trametiniibillä 3–5 päivään.

Näiden lääkkeiden sivuvaikutusprofiilit ovat samankaltaisia ja voivat sisältää ihottumaa, kynsien tulehduksia (paronykia), sydämen toiminnan heikkenemistä sekä laboratoriopoikkeavuuksia, kuten kohonnutta kreatiinikinaasia (lihasten entsyymi) ja maksatoiminnan häiriöitä. Vaikka esikliiniset tutkimukset viittasivat eroihin aivoihin tunkeutumiskyvyssä, nämä havainnot eivät ole luotettavasti ennustaneet tehokkuutta keskushermoston kasvaimia vastaan.

Annostelu NF1:een poikkeaa merkittävästi aikuisten syöpähoidosta. Useimmat NF1:n kliiniset tutkimukset käyttävät alhaisempia annoksia kuin aikuissyöpien hoidossa hyväksytyt. Viimeaikainen näyttö viittaa myös siihen, että MEK-estäjät voivat muuttaa kasvaimen immuuniympäristöä, mikä osaltaan selittää niiden tehokkuutta suorien kasvainvaikutusten lisäksi.

Tällä hetkellä lääkemuodon saatavuus (erityisesti lapsille sopivat versiot), vakuutuskattavuus ja erityinen kliininen kokemus NF1:n ilmenemismuodoista ovat tärkeimpiä tekijöitä, jotka erottavat näitä lääkkeitä toisistaan, koska suoria vertailututkimuksia niiden suhteellisesta tehokkuudesta tai sivuvaikutusprofiileista NF1-potilailla ei ole tehty.

MEK-estäjien käyttö erityyppisissä kasvaimissa

MEK-estäjät ovat osoittaneet lupaavia tuloksia useissa NF1:een liittyvissä kasvaintyypeissä. Vaste vaihtelee kasvaintyypin, sijainnin ja yksilöllisten potilastekijöiden mukaan. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet erityisen vahvoja tuloksia pleksiformisille neurofibroomoille, ja kasvava näyttö tukee niiden käyttöä muissa ilmenemismuodoissa.

Vaikutusmekanismi kohdistuu RAS-signaalireittiin, joka aktivoituu liikaa NF1-geenin mutaatioiden vuoksi. Tämän reitin aktivaatio edistää kasvainten kasvua NF1:een liittyvissä kasvaimissa, mikä tekee MEK-estäjistä kohdennetun lähestymistavan, joka kohdistuu näiden ilmenemismuotojen juurisyihin eikä vain oireiden hoitoon.

Pleksiformiset neurofibroomat

Pleksiformiset neurofibroomat (PN) ovat monimutkaisia hermokasvaimia, jotka vaikuttavat moniin NF1-potilaisiin ja voivat aiheuttaa merkittäviä oireita, kuten kipua, toimintarajoitteita ja rummuutta. Nämä kasvaimet kehittyvät, kun normaali NF1-geeni inaktivoituu Schwannin soluissa, mikä johtaa RAS-signaalireitin aktivaatioon.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet MEK-estäjien huomattavan tehokkuuden PN:ia vastaan. Vaihe 1 -tutkimuksessa selumetiniibi näytti osittaisen vasteen (määritelty >20 %:n kasvaimen tilavuuden pienenemiseksi magneettikuvauksessa) 17:llä 24:stä osallistujasta (71 %). Seuraavassa vaihe 2 -tutkimuksessa vastetta havaittiin 68 %:lla (34/50 osallistujaa).

Vielä tärkeämpää on, että selumetiniibi piteni etenemisvapaata elinaikaa, eikä yksikään osallistuja osoittanut kasvaimen etenevyyttä hoidon ensimmäisenä vuotena, vaikka 21 osallistujalla oli tutkimukseen tullessa kasvaimia, joiden tiedettiin kasvaneen. Potilaat raportoivat merkittäviä parannuksia kivussa, keuhkotoiminnassa, voimassa ja liikkeiden laajuudessa.

Vaikka useimmat osallistujat kokivat vähintään yhden hoitoon liittyvän sivuvaikutuksen, suurin osa oli lieviä (aste 1–2) eikä vaatinut annoksen muutosta tai hoidon keskeyttämistä. Nämä tulokset johtivat selumetiniibin sääntelyviranomaishyväksyntään NF1:stä kärsiville lasten potilaille, joilla on leikkaamattomia PN:ia.

Muut MEK-estäjät ovat osoittaneet samankaltaista tehokkuutta:

• Trametiniibi näytti 46 %:n vasteasteen (12/26 lasta) vaihe 1/2A -tutkimuksessa
• Binimetiniibi näytti 70 %:n vasteasteen lapsilla ja 65 %:n aikuisilla väliraportoiduissa vaihe 2 -tutkimustuloksissa
• Mirdametiniibi näytti 42 %:n vasteasteen (8/19 osallistujaa) 16 vuotta täyttäneillä

Vaikka selumetiniibi on ainoa tähän indikaatioon lasten hoidossa hyväksytty hoito, näyttö viittaa siihen, että muut MEK-estäjät ovat todennäköisesti yhtä tehokkaita. MEK-estäjien käyttö oireileviin PN:ihin aikuisilla tai oireettomiin mutta kasvaviin ja leikkaamattomiin PN:ihin voi olla soveltavaa, vaikka prospektiivisten tutkimusten tuloksia tarvitaan edelleen.

Atyypilliset neurofibroomat

Atyypilliset neurofibroomat (AN) määritellään erityisillä histologisilla piirteillä, kuten solutiheyden lisääntymisellä ja solujen atyypisyydellä ilman pahanlaatuisia ominaisuuksia. Monissa AN:issa havaitaan CDKN2A/B-geenien delektio. Nämä kasvaimet ovat tärkeitä NF1:ssä, koska ne voivat olla esiasteita, jotka voivat muuntua pahanlaatuisiksi hermonpintakalvokasvaimeiksi (MPNST).

Monet atyypilliset neurofibroomat osoittavat kohonnutta aktiivisuutta erikoistuneissa PET-kuvauksissa verrattuna pleksiformisiin neurofibroomoihin ja esiintyvät usein erillisinä nodulaarisina muutoksina magneettikuvauksissa. AN:ien hiirimalleissa on tutkittu MEK-estäjien roolia sekä yksinään että yhdistettynä muihin lääkeaineisiin.

Kliiniset tutkimukset ovat arvioineet myös näiden erillisten nodulaaristen muutosten ja atyypillisten neurofibroomien vasteita MEK-estäjiin, mikä viittaa siihen, että osa voi vastata hoitoon. Prospektiivisia tutkimuksia tarvitaan kuitenkin määrittämään vasteaste ja vertaamaan tehokkuutta pleksiformisiin neurofibroomoihin ja muihin kasvaimiin.

Jos leikkaus ei ole mahdollista, atyypillisten neurofibroomien hoitoa MEK-estäjällä voidaan harkita alustavien tietojen perusteella mahdollisen vasteen vuoksi. Ennen hoidon aloittamista on ehdottoman tärkeää sulkea pois MPNST, ja potilaita tulee seurata tiiviisti hoidon vasteen arvioimiseksi.

Pahanlaatuiset hermonpintakalvokasvaimet

Pahanlaatuiset hermonpintakalvokasvaimet (MPNST) esiintyvät noin 10 %:lla NF1-potilaista ja kehittyvät usein aiemmin olemassa olevista pleksiformisista neurofibroomoista tai atyypillisistä neurofibroomoista. Nämä aggressiiviset syövät ovat NF1-potilaiden yleisin kuolinsyy.

Huolimatta solujen kasvun estymisestä MPNST-solulinjoissa MEK-estäjillä, yksilääkehoidolla hoidetut eläinmallit tuottivat vähäistä tai ei lainkaan kasvun estoa. Kasvaimen kasvun esto oli tilapäistä ja johti resistenssiin ja kohdesignaalireittien uudelleenaktivoitumiseen.

Yhdistelmähoidot MEK-estäjillä ja muilla MPNST:n patogeneesissä kiinnostavilla kohteilla (mukaan lukien mTOR, MNK, BRD ja MET) esikliinisissä malleissa osoittivat kasvaimen supistumista synergistisillä vasteilla. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole näyttöä siitä, että yksilääkehoito MEK-estäjillä olisi tehokasta MPNST:n hoidossa.

Anekdotaalinen näyttö viittaa myös siihen, että MEK-estäjät eivät estä MPNST:n kehittymistä, koska näiden pahanlaatuisten kasvainten kehittymistä on raportoitu MEK-estäjähoitoa saaneilla potilailla. MPNST:hen liittyvät meneillään olevat ja tulevat kliiniset tutkimukset tutkivat yhdistelmähoitoja MEK-estäjien kanssa.

Ihon neurofibroomat

Ihon neurofibroomat (IN) ovat ihokasvaimia, jotka vaikuttavat yli 95 %:iin NF1:a sairastavista aikuisista ja aiheuttavat merkittäviä elämänlaatuun liittyviä huolenaiheita, muodostaen huomittavan hoitamattoman tarpeen NF1-potilailla. Viimeaikainen tutkimus on tunnistanut näiden kasvainten mahdollisen alkusolun ja paljastanut yhteisiä kehitysreittejä iho- ja pleksiformisten neurofibroomien välillä.

Selumetiniibin kliininen tutkimus ihon neurofibroomoille on meneillään, ja varhaisraporttien mukaan kaikilla arvioitavissa olleilla osallistujilla (6 potilasta) havaittiin vähintään 20 %:n lasku ihon neurofibrooman keskimääräisessä tilavuudessa verrattuna lähtöarvoon. Osallistujilla esiintyi kuitenkin myös systeemisiä sivuvaikutuksia, kuten ihottumaa, verenpaineen nousua ja ihotulehduksia, jotka rajoittivat hoidon kestoa.

Vaihe 1 -tutkimus, jossa arvioitiin kolmea topikaalisen MEK-estäjän NFX-179:n geelipitoisuutta, on äskettäin raportoinut hyvästä siedettävyydestä, mikä johti suurempaan vaihe 2 -tutkimukseen. Vaikka MEK-estäjät osoittavat alustavaa aktiivisuutta ihon neurofibroomoja vastaan, merkittävää työtä tarvitaan edelleen vasteasteen, optimaalisten antomenetelmien, annostelun, ajoituksen ja hoidon keston määrittämiseksi terapeuttisten hyötyjen maksimoimiseksi.

Matala-asteiset glioomat

Useimmat NF1:een liittyvät lasten matala-asteiset glioomat (MAG) liittyvät molempien NF1-alleelien menetykseen ilman BRAF-poikkeavuuksia, jotka ovat yleisiä satunnaistapauksissa. Vanhemmilla lapsilla ja nuorilla aikuisilla NF1:een liittyvissä MAG:eissa voi olla lisägeeneettisiä muutoksia, kuten CDKN2A/B- ja ATRX-mutaatioita, jotka voivat johtaa aggressiivisempaan kasvainkäyttäytymiseen huolimatta joidenkin pilosyyttisten piirteiden säilymisestä.

Esikliiniset tutkimukset ovat tukeneet MEK-estäjien kliinistä tutkimusta matala-asteisille glioomille. Selumetiniibillä hoito johti kasvaimen tilavuuden pienenemiseen ja pidempään etenemisvapaaseen elinaikaan malleissa, kun taas mirdametiniibi vähensi kasvaimen tilavuutta ja kasvua tai esti kasvaimen muodostumisen kahdessa NF1:een liittyvän matala-asteisen gliooman hiirimallissa.

Selumetiniibin vaihe 2 -kliininen tutkimus sisälsi ryhmän 25 lasta, joilla oli uusiutunut, lääkkeille resistentti tai etenevä NF1:een liittyvä matala-asteinen gliooma. Näistä 10 lasta (40 %) saavutti pysyvän osittaisen vasteen (≥50 %:n kasvaimen koon pieneneminen) selumetiniibillä suositellussa vaihe 2 -annoksessa 25 mg/m²/annos kahdesti päivässä. Loput 15 osallistujaa (60 %) osoittivat stabiilia tautia, ja 2 vuoden etenemisvapaa elinaika oli 96 %.

NF1:een liittyvissä optisen reitin glioomissa näköfunktiotulokset ovat yhtä tärkeitä kuin kasvaimen hallinta. Kymmenestä selumetiniibillä hoidetusta lapsesta, joilla oli uusiutunut, lääkkeille resistentti tai etenevä NF1:een liittyvä optisen reitin gliooma, näöntarkkuus parani kahdella (20 %) ja pysyi vakaana kahdeksalla (80 %). Tämä vertautuu suotuisasti karboplatiiniin perustuvaan hoitoon, jossa aiemmat tutkimukset osoittivat näöntarkkuuden parantuneen 32 %:lla, pysyneen vakaana 40 %:lla ja heikentyneen 28 %:lla 88 aiemmin hoidamattomasta potilaasta.

Näiden havainnot ovat johtaneet vaihe 3 -tutkimuksen kehittämiseen, jossa verrataan selumetiniibiä karboplatiiniin ja vinkristiiniin hoitamattomassa NF1:een liittyvässä matala-asteisessa glioomassa, sekä useisiin vaihe 2 -tutkimuksiin muista MEK-estäjistä, joissa erityisesti tutkitaan NF1:een liittyvää matala-asteista glioomaa.

Lapsen myelomonosyyttinen leukemia

NF1-potilailla on kohonnut riski sairastua lapsen myelomonosyyttiseen leukemiaan (LMML), joka on ainutlaatuisen RAS-riippuvainen leukemia ja jota parannetaan tällä hetkellä ainoastaan kantasolusiirrolla. Vaikka noin 10 % LMML-potilaista on toissijaisia mutaatioita RAS-reitillä diagnoosivaiheessa ja relapsin aikana, kaikki potilaat säilyttävät aloittavan RAS-reitin mutaationsa korkealla esiintyvyydellä.

Tämä ainutlaatuinen riippuvuus aktivoituneesta RAS-signaloinnista on johtanut laajaan MEK-estäjien testaamiseen mahdollisena hoitomuotona. Esikliinisissä tutkimuksissa on selvitelty MEK-estäjien roolia geneettisesti muunnettujen hiirimallien avulla LMML:ään, jota aiheuttavat Kras-, Nras- tai Nf1-mutaatiot. Tulokset viittaavat mahdolliseen hyötyyn, erityisesti yhdistettynä muihin kohdennettuihin lääkkeisiin.

Ei-kasvainliitännäiset oireet

Kasvainliitännäisten oireiden lisäksi NF1:een liittyy lukuisia ei-kasvainliitännäisiä oireita, jotka vaikuttavat merkittävästi elämänlaatuun. Näitä ovat luuanomaliat, krooninen kipu ja neurokognitiiviset haasteet. MEK-estäjien mahdollinen vaikutus näihin ei-kasvainliitännäisiin oireisiin vaatii huolellista harkintaa.

Tällä hetkellä on vähän vankkaa kliinistä näyttöä MEK-estäjähoidon suorasta kliinisestä hyödystä tai mahdollisesta haitasta NF1:n luudullisissa oireissa. Tulevien tutkimusten tulisi sisältää huolellinen luudullisten oireiden seuranta potilailla, jotka saavat näitä hoitoja.

Pleksiformiin neurofibroomaan liittyvä kipu voi olla mahdollinen indikaatio MEK-estäjähoidolle, mutta tätä tulisi seurata systemaattisesti validoituja kipumittareita käyttäen. Nykyisten tietojen perusteella ei ole näyttöä MEK-estäjähoidon neurotoksisuudesta lapsilla ja nuorilla aikuisilla, vaikkakin lisätutkimuksia tarvitaan mahdollisten neurokognitiivisten hyötyjen arvioimiseksi.

Käytännön hoitoharkinnat

MEK-estäjähoitoa harkittaessa useita käytännön näkökohtia tulisi huomioida. Vaste hoitoon sekä pleksiformeille neurofibroomille että matala-asteisille glioomille voi olla vähittäinen, mutta potilaat, jotka reagoivat, näyttävät yleensä kliinistä tai radiologista parantumista vuoden kuluessa hoidon aloittamisesta.

Useimmissa tutkimuksissa potilaita on hoidettu kaksi vuotta tai pidempään pleksiformien neurofibroomien tai matala-asteisten glioomien osalta. Tärkeää on, että pleksiformien neurofibroomien kasvu usein jatkuu hoidon lopettamisen jälkeen, kun taas vaste näyttää olevan pysyvämpi matala-asteisissa glioomissa hoidon keskeyttämisen jälkeen.

MEK-estäjät ovat yleensä hyvin siedettyjä säännöllisen seulonnan ja sivuvaikutusten hoidon kanssa. Hoito tulisi tilapäisesti keskeyttää kliinisesti merkittävien sivuvaikutusten vuoksi, ja sitä voidaan jatkaa alhaisemmalla annoksella, kun toksisuus parantuu. Pitkäaikaisen turvallisuustiedon arviointi on kuitenkin edelleen käynnissä meneillään olevien tutkimusten ja kliinisen kokemuksen kautta.

Konsensussuositukset

Kansainvälinen moniammatillinen asiantuntijapaneeli kehitti näyttöön perustuvat konsensussuositukset MEK-estäjien käytöstä NF1:ssä:

Kasvainliitännäiset oireet

• MEK-estäjät on hyväksytty oireellisten, leikkaamattomien pleksiformien neurofibroomien hoitoon lapsilla; niiden käyttö oireettomissa, kasvavissa, leikkaamattomissa pleksiformeissa neurofibroomissa voi olla soveliasta kliinisen tilanteen perusteella
• Ei ole näyttöä siitä, että MEK-estäjien monoterapia estäisi tai hoitaisi onnistuneesti pahanlaatuisia hermonpintakalvokasvaimia
• MEK-estäjät ovat tehokkaita NF1:een liittyvien matala-asteisten glioomien hoidossa, mutta niitä on parasta käyttää kliinisen tutkimuksen puitteissa tai relapsoituneessa taudissa, koska niiden vaikutus toiminnallisiin lopputulemiin ja pitkäaikaiseen kasvainkontrolliin on tuntematon

Ei-kasvainliitännäiset oireet

• Vähän kliinistä tietoa on saatavilla MEK-estäjien vaikutuksesta NF1:n luudullisiin oireisiin, ja suositellaan huolellista luudullisten oireiden seurantaa hoidon aikana ja tulevissa kliinisissä tutkimuksissa
• Pleksiformiin neurofibroomaan liittyvä kipu voi olla mahdollinen indikaatio MEK-estäjähoidolle, mutta sitä tulisi seurata systemaattisesti validoituja kipumittareita käyttäen
• Nykyisten tietojen perusteella ei ole näyttöä MEK-estäjähoidon neurotoksisuudesta lapsilla ja nuorilla aikuisilla; lisätutkimuksia tarvitaan mahdollisten neurokognitiivisten hyötyjen arvioimiseksi

Käytännön hoitoharkinnat

• Pleksiformien neurofibroomien ja matala-asteisten glioomien vaste hoitoon voi olla vähittäinen, mutta potilaat, jotka reagoivat MEK-estäjiin, näyttävät yleensä kliinisen tai radiologisen vasteen vuoden kuluessa
• Useimmissa tutkimuksissa on hoidettu 2 vuotta tai pidempään pleksiformien neurofibroomien tai matala-asteisten glioomien osalta; pleksiformien neurofibroomien kasvu usein jatkuu hoidon keskeyttämisen jälkeen, mutta vaste voi olla pysyvämpi matala-asteisissa glioomissa
• MEK-estäjät ovat kaiken kaikkiaan hyvin siedettyjä säännöllisen seulonnan ja toksisuuksien hoidon kanssa, mutta ne tulisi keskeyttää kliinisesti merkittävien toksisuuksien vuoksi ja niitä voidaan jatkaa alhaisemmalla annoksella, kun toksisuus parantuu; pitkäaikainen turvallisuus on edelleen arvioinnin alla

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: MEK-estäjät neurofibromatoosi tyypin 1 oireisiin: Kliininen näyttö ja konsensus

Kirjoittajat: Peter M. K. de Blank, Andrea M. Gross, Srivandana Akshintala, Jaishri O. Blakeley, Gideon Bollag, Ashley Cannon, Eva Dombi, Jason Fangusaro, Bruce D. Gelb, Darren Hargrave, AeRang Kim, Laura J. Klesse, Mignon Loh, Staci Martin, Christopher Moertel, Roger Packer, Jonathan M. Payne, Katherine A. Rauen, Jonathan J. Rios, Nathan Robison, Elizabeth K. Schorry, Kevin Shannon, David A. Stevenson, Elliot Stieglitz, Nicole J. Ullrich, Karin S. Walsh, Brian D. Weiss, Pamela L. Wolters, Kaleb Yohay, Marielle E. Yohe, Brigitte C. Widemann, and Michael J. Fisher

Julkaisu: Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 11, November 2022, Pages 1845–1856

Huomio: Tämä potilasyhteisölle suunnattu artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii esittämään alkuperäisen tieteellisen sisällön tarkasti samalla tehdessään sen saavutettavaksi potilaille ja hoitajille.