Tämä laaja ranskalainen tutkimus, johon osallistui 6 318 multippeliskleroosipotilasta, osoittaa, että progressiivisen multifokaalisen leukoentsefalopatian (PML) riski natalitsumabia käytettäessä väheni merkittävästi vuoden 2013 jälkeen, jolloin uudet riskinarviointiohjeet otettiin käyttöön. Ennen vuotta 2013 PML:n ilmaantuvuus kasvoi 45,3 % vuosittain, mutta ohjeiden käyttöönoton jälkeen se laski 23,0 % vuodessa. Tutkimus vahvistaa, että systemaattinen John Cunningham -virus (JCV) -testaus ja huolellinen potilasseuranta voivat vähentää merkittävästi tätä vakavaa hoitoon liittyvää komplikaatiota, säilyttäen samalla natalitsumabin tehon sopiville potilaille.
More from Diagnostic Detectives Network
Natalizumabin käyttö multippeliskleroosissa: Miten riskiseuranta vähensi PML-komplikaatioita Ranskassa
Sisällysluettelo
- Tausta: PML-riskin ymmärtäminen natalizumabilla
- Tutkimusmenetelmät: Miten tutkimus suoritettiin
- Keskeiset löydökset: Yksityiskohtaiset tulokset kaikilla luvuilla
- Kliiniset implikaatiot: Mitä tämä tarkoittaa potilaille
- Rajoitukset: Mitä tutkimus ei pystynyt osoittamaan
- Suositukset: Toimintaohjeet potilaille
- Lähdetiedot
Tausta: PML-riskin ymmärtäminen natalizumabilla
Progressiivinen multifokaalinen leukoencefalopatia (PML) on harvinainen mutta vakava aivoinfektio, jonka aiheuttaa John Cunningham -virus (JCV). Useimmissa terveissä ihmisissä virus esiintyy oireettomana. Immuniteettia heikentävissä tiloissa, kuten tietyillä MS-lääkitystä käyttävillä, virus voi kuitenkin aktivoitua ja vaurioittaa aivojen suojakalvoa, johtaen vakavaan hermovaurioon ja mahdollisesti kuolemaan.
Natalizumab (kauppanimeltään Tysabri) on erittäin tehokas MS-hoito, joka estää immuunisolujen pääsyn aivoihin ja tulehdusreaktion syntymisen. Sen hyväksymisestä lähtien sitä on yhdistetty PML-tapauksiin, mikä on luonut merkittävän hoidollisen haasteen potilaille ja lääkäreille. Ennen vuotta 2013 tunnistettiin kolme pääasiallista riskitekijää: yli 24 kuukauden hoitojakso, aiempi immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö ja positiivinen JCV-vasta-ainetila.
Vuonna 2013 Ranska otti käyttöön valtakunnalliset riskin hallintastrategiat, mukaan lukien säännöllisen JCV-testauksen ja hoito-ohjeet, jotka perustuivat yksilöllisiin riskiprofiileihin. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, vähensivätkö nämä toimenpiteet todella PML-ilmaantuvuutta natalizumabia käyttävien potilaiden keskuudessa Ranskassa.
Tutkimusmenetelmät: Miten tutkimus suoritettiin
Tutkijat analysoivat tietoja Ranskan MS-rekisteristä (OFSEP) ajalta 15.4.2007–31.12.2016. Tämä kattava rekisteri sisältää tietoja MS-erikoiskeskuksista ja neurologiverkostoista ympäri Ranskaa, edustaen yli puolta maan MS-potilaista.
Tutkimukseen sisällytettiin 6 318 potilasta, jotka saivat vähintään yhden natalizumab-infusion kyseisenä aikana. Nämä potilaat muodostivat tutkittavan riskialttiin väestön. Tutkijat tunnistivat 45 varmennettua PML-tapausta näiden potilaiden joukossa, jättäen pois epäillyt tai varmistamattomat tapaukset.
PML-ilmaantuvuusasteet laskettiin jakamalla PML-tapausten määrä natalizumab-altistuksen kokonaishenkilövuosilla. Käytettiin kehittyneitä tilastollisia malleja (Poisson-regressio) analysoimaan ilmaantuvuuden muutosta ajan myötä, erityisesti ennen ja jälkeen tammikuun 2013, jolloin riskin hallintastrategiat otettiin laajalti käyttöön.
Tutkimus selvitti myös hoitokeskuksilta heidän PML-riskien hallintakäytäntöjään, mukaan lukien JCV-testauksen ja magneettikuvausseurannan (MRI) tiheyden natalizumabia käyttävillä potilailla.
Keskeiset löydökset: Yksityiskohtaiset tulokset kaikilla luvuilla
6 318 tutkitun potilaan joukossa 74,1 % (4 682 potilasta) oli naisia, keskimääräinen MS-sairastumisikä oli 28,5 vuotta. Potilaat käyttivät natalizumabia keskimäärin 39,6 kuukautta, ja 21,7 % (1 372 potilasta) oli aiemmin käyttänyt immunosuppressiivisia lääkkeitä.
Tutkijat dokumentoivat 45 varmennettua PML-tapausta 22 414 natalizumab-altistushenkilövuoden aikana. Tämä vastaa kokonaisilmaantuvuusastetta 2,00 tapausta 1 000 henkilövuotta kohden (95 % CI, 1,46–2,69).
Merkittävin löydös oli dramaattinen muutos PML-ilmaantuvuuden kehityssuunnassa:
- Ennen vuotta 2013: PML-ilmaantuvuus kasvoi 45,3 % vuosittain (IRR, 1,45; 95 % CI, 1,15–1,83; P = 0,001)
- Vuoden 2013 jälkeen: PML-ilmaantuvuus laski 23,0 % vuosittain (IRR, 0,77; 95 % CI, 0,61–0,97; P = 0,03)
Muita tärkeitä löydöksiä:
- Nuoremmilla potilailla (alle 30 vuotta) oli 80 % alhaisempi PML-riski verrattuna vanhempiin potilaisiin
- Useimmat PML-tapaukset (80 %) ilmenivät kahden vuoden hoidon jälkeen
- Korkein riskijakso oli hoidon neljäs vuosi, jolloin ilmaantuvuus oli 6,1 tapausta 1 000 potilasta kohden (95 % CI, 3,2–8,99)
- 17,7 % PML-tapauksista (8 potilasta) kehitti oireita natalizumab-hoidon lopettamisen jälkeen, useimmiten 6 kuukauden kuluessa
- PML-potilaiden kuolleisuus oli 24,4 % (11 potilasta)
Hoitokeskusten kysely paljasti johdonmukaisia riskien hallintakäytäntöjä:
- 97,1 % keskuksista suoritti JCV-testauksen ennen natalizumab-hoidon aloittamista
- 90,9 % testasi uudelleen JCV-negatiiviset potilaat 6 kuukauden välein
- 81,8 % suoritti vuotuiset MRI-seurannat JCV-negatiivisille potilaille
- 87,5 % lisäsi MRI-seurantataajuutta JCV-positiivisille potilaille
Kliiniset implikaatiot: Mitä tämä tarkoittaa potilaille
Tämä tutkimus tarjoaa vahvoja todisteita siitä, että systemaattinen riskien hallinta voi vähentää merkittävästi PML-vaaraa samalla, kun potilaat hyötyvät natalizumabin tehokkuudesta. 23 %:n vuotuinen lasku PML-tapauksissa vuoden 2013 jälkeen viittaa siihen, että JCV-testaus ja asianmukaiset seurantakäytännöt toimivat.
Potilaille, jotka harkitsevat natalizumab-hoitoa, nämä löydökset ovat rauhoittavia. Ne osoittavat, että riskejä voidaan hallita tehokkaasti asianmukaisella seurannalla. Tutkimus vahvistaa myös, että nuoremmilla potilailla on huomattavasti alhaisempi PML-riski, mikä voi vaikuttaa hoitopäätöksiin eri ikäryhmissä.
Tutkimus tukee nykyisiä suosituksia, jotka suosittelevat säännöllistä JCV-testausta ja MRI-seurantaa kaikille natalizumabia käyttäville. Se vahvistaa myös tiheämmän seurannan tarpeen JCV-positiivisilla potilailla tai pidempiä hoitojaksoja käyttävillä.
Ehkä tärkeimpänä, tämä tutkimus osoittaa, että lääketieteellinen yhteisö on kehittänyt tehokkaita strategioita PML-riskin hallintaan, joka liittyy yhteen tehokkaimmista saatavilla olevista MS-hoidoista, mahdollistaen useampien potilaiden hyötymisen natalizumabista suuremmalla turvallisuudella.
Rajoitukset: Mitä tutkimus ei pystynyt osoittamaan
Vaikka tämä tutkimus tarjoaa vakuuttavia todisteita, sillä on useita rajoituksia. Havainnointitutkimuksena se voi osoittaa yhteyksiä, mutta ei voi lopullisesti todistaa, että riskin hallintastrategiat aiheuttivat PML-tapausten laskun. Muut tekijät voivat olleen osallisena laskussa.
Tutkimus sisälsi aineiston vain vuoteen 2016 asti, vaikkakin vuosina 2017 (5 tapausta) ja 2018 (2 tapausta) raportoidut lisä-PML-tapaukset tukevat jatkuvaa laskutrendiä. Tutkijat jättivät nämä myöhemmät tapaukset pois muodollisesta analyysistä, koska aineisto hoitopotilaiden kokonaismäärästä näinä vuosina oli epätäydellinen.
Ehdollisen todennäköisyyden arviot pidemmille hoitojaksolle (yli 4 vuotta) ovat laajoja luottamusvälien kanssa, koska vähemmän potilaita pysyi hoidossa niin kauan, lähinnä JCV-negatiiviset potilaat, joilla on muutenkin alhaisempi PML-riski.
Lopuksi, tämä tutkimus suoritettiin Ranskassa, ja käytännöt voivat poiketa muissa maissa. PML-riskitekijät ja riskien hallinnan periaatteet ovat kuitenkin todennäköisesti samanlaisia maailmanlaajuisesti.
Suositukset: Toimintaohjeet potilaille
Tämän tutkimuksen perusteella natalizumabia käyttävien tai harkitsevien potilaiden tulisi:
- Varmistaa säännöllinen JCV-testaus: Testaa ennen hoidon aloittamista ja 6 kuukauden välein, jos alustavasti negatiivinen
- Noudattaa suositeltua MRI-seurantaa: Tyypillisesti vuotuiset MRI:t JCV-negatiivisille potilaille, useammin jos JCV-positiivinen
- Keskustella henkilökohtaisista riskitekijöistä: Tarkastele omaa tilannettasi neurologisi kanssa, mukaan lukien hoitojakso, ikä ja aiempi immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö
- Olla tietoinen oireista: Ilmoita mahdollisimman pian kaikista uusista neurologisista oireista, myös hoidon lopettamisen jälkeen
- Osallistua yhteiseen päätöksentekoon: Tee yhteistyötä terveydenhuoltotiimisi kanssa natalizumabin hyötyjen ja henkilökohtaisen PML-riskin tasapainottamiseksi
Tämä tutkimus osoittaa, että asianmukaisella seurannalla natalizumabia voidaan käyttää turvallisemmin kuin aiemmin on ajateltu. Dramaattinen PML-tapausten väheneminen systemaattisen riskien hallinnan käyttöönoton jälkeen viittaa siihen, että nykyisten suositusten noudattaminen suojelee potilaita merkittävästi samalla, kun mahdollistaa pääsyn tähän tehokkaaseen hoitoon.
Lähdetiedot
Alkuperäisen artikkelin otsikko: Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Incidence and Risk Stratification Among Natalizumab Users in France
Tekijät: Sandra Vukusic, MD; Fabien Rollot, MSc; Romain Casey, PhD; et al
Julkaisu: JAMA Neurology, 2020;77(1):94-102. doi:10.1001/jamaneurol.2019.2670
Huomio: Tämä potilasyhteisölle soveltuva artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen, joka julkaistiin alkuperäisesti JAMA Neurologyssa. Se säilyttää kaikki merkittävät löydökset, datapisteet ja johtopäätökset tieteellisestä tutkimuksesta samalla, kun tekee tiedon saavutettavaksi potilaille ja hoitajille.