Estrogenireseptoripositiivisen rintasyövän hallinta: uusia edistysaskelia pitkäaikaishoidossa

Sisällysluettelo

• Johdanto: rintasyöpätyyppien ymmärtäminen
• Myöhäiset uusiutumiset: miksi syöpä voi palata vuosia myöhemmin
• Pidennetty endokriininen hoito: hyödyt ja haitat tasapainoon
• Lisähoidot uusiutumisriskin vähentämiseksi
• Myöhäiseen uusiutumisriskiin altistuneiden potilaiden tunnistaminen
• CDK4/6-estäjien käyttö levinneessä rintasyövässä
• CDK4/6-estäjät varhaisvaiheen rintasyövässä
• Uudet SERD-lääkitykset: edistystä estrogenireseptorien kohdennussa
• Mitä tämä merkitsee potilaille: käytännön seuraukset
• Nykyisen tutkimuksen rajoitteiden ymmärtäminen
• Tulevaisuuden suuntaukset rintasyövän hoidossa
• Lähdetiedot

Johdanto: rintasyöpätyyppien ymmärtäminen

Estrogenireseptoripositiivinen (ER-positiivinen) rintasyöpä on yleisin rintasyöpämuoto, joka koskettaa noin kahta kolmasosaa kaikista sairauteen sairastuneista. Tätä tyyppiä, jota kutsutaan myös luminaaliseksi rintasyöväksi, luonnehtivat syöpäsolut, joissa on estrogenireseptoreita. Tämä tarkoittaa, että estrogeeni voi edistää niiden kasvua.

Vaikka tehokkaita hoitoja on olemassa ja ne vähentävät merkittävästi varhaista uusiutumisriskiä, suurin haaste on myöhäinen uusiutuminen – syövän paluu vuosia alkuperäisen diagnoosin ja hoidon jälkeen. Tämä katsaus esittelee uusimmat edistysaskeleet tämän pysyvän riskin ymmärtämisessä ja hoidossa, mukaan lukien uudet lääkkeet ja strategiat, jotka muuttavat lääkäreiden lähestymistapaa ER-positiivisen rintasyövän pitkäaikaishoitoon.

Myöhäiset uusiutumiset: miksi syöpä voi palata vuosia myöhemmin

Estrogenireseptoripositiivisen rintasyövän huolestuttavin piirre on sen taipumus uusiutua myöhään. Yli puolet kaikista uusiutumisista tapahtuu yli viiden vuoden kuluttua diagnoosista, mikä luo elinikäisen tasapainon suhteellisen pienen varhaisen uusiutumisriskin ja pysyvän pitkäaikaisriskin välille.

Nykyisin kaikki viiden vuoden jälkeen tapahtuvat uusiutumiset luokitellaan myöhäisiksi, vaikka useimmat kliiniset tutkimukset seuraavat potilaita vain 10 vuoden ajan, eikä tietoa yli 20–30 vuoden takaisista tapauksista juuri ole. Mielenkiintoista on, että samat tekijät, jotka ennustavat varhaista uusiutumista – kasvaimen koko ja imusolmukkeiden tilanne – ennustavat myös myöhäistä uusiutumisriskiä vuosia hoidon jälkeen.

Tutkijat uskovat, että rintasyöpäsolut voivat käydä läpi epiteliaalimesenkymaalisen siirtymän, mikä mahdollistaa niiden pakenemisen alkuperäisestä kasvaimesta verenkiertoon jopa ennen diagnoosia. Jotkut soluista voivat sitten kääntää tämän prosessin ja asettua lepotilaan luuytimeen, erityisesti endosteaaliseen lokeroon, jossa ne voivat pysyä vuosikausia.

Luuytimien mikroympäristön herkkä tasapaino todennäköisesti määrää, kuolevatko nämä lepotilassa olevat solut vai aktivoituvatko ne uudelleen aiheuttaen uusiutuvan syövän. Ratkaisematon mysteeri on edelleen, miten nämä solut ”muistavat” alkuperänsä suuresta tai imusolmukkeiden levinneisyydestä, koska nämä perinteiset riskitekijät ennustavat myöhäistä uusiutumisriskiä vuosienkin jälkeen.

Pidennetty endokriininen hoito: hyödyt ja haitat tasapainoon

Koska uusiutumisriski jatkuu viiden vuoden jälkeen, tutkijat ovat tutkineet endokriinisen hoidon pidentämistä. Ajatus on, että jos riski jatkuu, hoidonkin tulisi jatkua. Tällä lähestymistavalla on kuitenkin merkittäviä rajoituksia kertyvien haittavaikutusten vuoksi, jotka voivat ylittää hyödyt, sekä hoidon tehon heikkenemisen takia.

Suun kautta annettavat selektiiviset estrogenireseptorimodulaattorit (SERM), kuten tamoksifeeni, ja aromataasi-estäjät (AI) muodostavat endokriinisen hoidon perustan. Useat tutkimukset ovat tarkastelleet hoidon jatkamista viiden vuoden jälkeen:

• ATLAS- ja aTTom-tutkimukset: 10 vuoden tamoksifeeni vähensi uusiutumisriskiä, mutta ei vaikuttanut kokonaiskuolleisuuteen, samalla kun se lisäsi kohdunrungon syövän ja keuhkoembolian riskejä.
• Vaihdevuosiensa jälkeiset naiset: Aromataasi-estäjien lisääminen viiden vuoden tamoksifeenin jälkeen paransi tuloksia kolmessa suuressa kliinisessä tutkimuksessa.
• Laajennustutkimukset: Kun aromataasi-estäjiä on käytetty ensimmäisten viiden vuoden aikana, tulokset ovat kiistanalaisempia.

Nykyisen näytön perusteella noin seitsemän vuoden endokriininen hoito tarjoaa optimaalisen hyöty-haitta-suhteen useimmille luminaalisen rintasyövän potilaille. Kertyvät haittavaikutukset, kuten luuston terveyden heikkeneminen, on punnittava huolellisesti mahdollisen uusiutumisriskin vähennyksen kanssa.

Lisähoidot uusiutumisriskin vähentämiseksi

Toinen lähestymistapa on standardiendokriinisen hoidon lisäksi annettavat lääkkeet. Luustoon kohdennetut hoidot ovat osoittaneet erityistä lupaavuutta:

Adjuvanttibisfosfonaatit vähentävät uusiutumisia ja kuolleisuutta, mutta vain vaihdevuosiensa jälkeisillä naisilla. Nämä lääkkeet eivät vain paranna luuston terveyttä (jota endokriiniset hoidot usein heikentävät), vaan näyttävät myös muuttavan luuytimien mikroympäristöä siten, että se estää lepotilassa olevien syöpäsolujen uudelleenaktivoitumista.

Äskettäinen tutkimus osoitti, että jopa suhteellisen lyhytaikainen denosumab-hoito (anti-RANK-ligandi-vasta-aine) vähentää rintasyövän uusiutumista vuosia hoidon päätyttyä. Tämä viittaa siihen, että lyhyet toimenpiteet voivat aiheuttaa pitkäkestoisia suojavaikutuksia myöhäistä uusiutumista vastaan.

CDK4/6-estäjät voidaan lisätä standardiendokriinisiin hoitoihin. Nämä lääkkeet ovat muuttaneet levinneen rintasyövän hoitokäytäntöjä, ja niitä pidetään nyt standardina yhdistettynä endokriiniseen hoitoon hormonireseptoripositiivisen levinneen rintasyövän ensimmäisessä tai toisessa hoitorivissä.

Muut kohdennetut hoidot, jotka estävät mTOR-, PI3CA- ja AKT-signaalireittejä, ovat tehokkaita tietyissä potilasryhmissä levinneessä sairaudessa. Niiden käyttö varhaisvaiheen sairaudessa on kuitenkin epävarmaa merkittävien haittavaikutusten vuoksi.

Myöhäiseen uusiutumisriskiin altistuneiden potilaiden tunnistaminen

Suurin haaste myöhäisen uusiutumisen hoidossa on tunnistaa, ketkä potilaat ovat todella riskialttiita. Mikään lisähoito ei ole haittavaikutukseton, eikä kaikkia potilaita, joilla on 1 %:n vuotuinen uusiutumisriski 10 vuoden kohdalla, voida altistaa lisähoidoille.

Useita geeniperäisiä testejä on kehitetty uusiutumisriskin arvioimiseksi, ensisijaisesti kemoterapian tarpeen arviointiin. Useita näistä testeistä on sovellettu myöhäisen uusiutumisen arviointiin, vaikka useimmissa tapauksissa tämä perustuu ekstrapolaatioon diagnoosin jälkeisiltä viideltä ensimmäiseltä vuodelta.

Tällä hetkellä vain Breast Cancer Index -testi on osoittanut hyötyä pidennetyn hoidon tarpeen ennustamisessa. Viime aikoina veressä kiertävän syöpä-DNA:n havaitsemisteknologia on kehittynyt, mikä voi auttaa tunnistamaan potilaita, jotka ovat kliinisesti parantuneita, mutta lähellä sairauden uusiutumista.

Monet kysymykset jäävät kuitenkin avoimiksi testaustiheyden, kustannusten ja erityisesti siitä, mitä toimenpiteitä tarjota korkean riskin potilaille. Eettiset ja viestinnälliset näkökulmat ovat tärkeitä – potilaalle kerrottava kohonneesta riskistä pitää liittyä mielekkäisiin toimenpiteisiin, mieluiten kliinisten tutkimusten kautta.

CDK4/6-estäjien käyttö levinneessä rintasyövässä

Levinneen rintasyövän potilailla CDK4/6-estäjien lisääminen ensimmäisen linjan endokriiniseen hoitoon on tullut standardiksi useimmille ER-positiivisen, HER2-negatiivisen sairauden potilaille. Kaikki kolme saatavilla olevaa estäjää (abemakiklibi, palbokiklibi ja ribokiklibi) parantavat sairauden etenemättömyyttä, ja hoitosuositukset suosittelevat niitä.

Valinta lääkkeiden välillä riippuu usein lääkärin mieltymyksistä ja haittavaikutusprofiileista:

• Abemakiklibi: Korkeampi ripulin, väsymyksen ja tromboembolian riski.
• Ribokiklibi ja palbokiklibi: Korkeampi luuydinsupression ja neutropenian riski.
• Ribokiklibi: Korkeampi pahoinvoinnin ja maksatoimintapoikkeamien riski, harvoin QTc-pitenemä.

Kliinisessä neuvonnassa ehdotetaan usein CDK4/6-estäjän vaihtamista, jos potilaalla ilmenee tiettyyn lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia. Kaikissa kolmessa on pieni (1–2 %) keuhkokuumeen riski, mikä edellyttää lääkärin valppautta hengitysoireisiin.

Biomarkkeritestaus potilaiden tunnistamiseksi, jotka eivät hyödy CDK4/6-estäjistä, on edelleen rajoitettua. Vain syövät, joilla on tiettyjä geneettisiä muutoksia – RB1-kadon mutaatiot/deletoinnit (noin 2 % hoidottomasta rintasyövästä) tai basaalityyppinen geeniekspressioprofiili (noin 2 %) – osoittavat selkeää vastustuskykyä, mutta näiden luotettava tunnistaminen käytännössä on haasteellista.

CDK4/6-estäjät varhaisvaiheen rintasyövässä

Kahden vuoden adjuvantti abemakiklibi aromataasi-estäjien lisäksi on tullut standardihoidoksi korkean riskin ER-positiivisen, HER2-negatiivisen varhaisen rintasyövän potilaille. MONARCH-E -tutkimus osoitti merkittävää hyötyä tästä lähestymistavasta:

Alkutulokset osoittivat hazard-suhteeksi 0,75 (25 %:n vähennys uusiutumisriskissä) 15,5 kuukauden seurannan jälkeen. Äskettäinen päivitys 42 kuukauden jälkeen vahvisti hyödyn: invasiivinen sairauden vapaa eloonjääminen 4 vuoden kohdalla oli 85,5 % abemakiklibi-ryhmässä verrattuna 78,6 %:iin kontrolliryhmässä (hazard-suhde 0,653, 34,7 %:n riskin vähennys).

Tutkimus osoitti selkeän ”jälkihyödyn” hazard-suhteilla 0,674 vuosina 1–2 (hoidon aikana) ja 0,602 yli 3 vuoden jälkeen (hoidon päätyttyä). 6,9 %:n absoluuttinen hyöty 4 vuoden kohdalla tukee abemakiklibin tarjoamista korkean riskin potilaille, jotka täyttävät tutkimuskriteerit (neljä tai useampia positiivisia imusolmukkeita tai yhdestä kolmeen solmua lisäriskiominaisuuksilla).

Mielenkiintoista on, että adjuvanttiasetelmat paljastavat eroja lääkkeiden välillä. Vaikka abemakiklibi osoitti merkittävää hyötyä, PALLAS-tutkimus ei löytänyt hyötyä kahden vuoden adjuvanttisesta palbokiklibistä (hazard-suhde 0,96). Tämä ero voi johtua abemakiklibin CDK2-estovaikutuksesta, mikä saattaa parantua sen tehoa endokriinilääkkeille vastustuskykyisiä syöpiä vastaan.

Uudet SERD-lääkitykset: edistystä estrogenireseptorien kohdennussa

Estrogenireseptorin kohdentaminen on yhä tehokkain tapa hoitaa ER-positiivista rintasyöpää. Uusi suun kautta annettavien selektiivisten estrogenireseptorien hajottajien (SERD) luokka on tulossa käyttöön, ja elakestrantti on nyt saatavilla ESR1-mutanttisen levinneen rintasyövän potilaille.

Nämä uudet oraaliset SERD-lääkkeet (selektiiviset estrogeenireseptorin hajottajat) ovat tehokkaita edistyneessä sairaudessa, ja niitä tutkitaan nopeasti varhaisvaiheen sairaudessa. Lääkkeet kuten giredestrantti, imlunestrantti, elakestrantti ja kamizestrantti vaikuttavat erityisen tehokkailta syöpiä vastaan, joissa on ESR1-mutaatioita, jotka yleensä vastustavat standardia endokriinista hoitoa.

Jotkin todisteet viittaavat siihen, että nämä uudet lääkkeet saattavat jopa estää ESR1-mutaatioiden kehittymisen, mikä tekee niistä lupaavia ehdokkaita tuleville hoitostandardeille. Useat suuret kliiniset kokeet arvioivat parhaillaan näitä lääkkeitä varhaisen rintasyövän yhteydessä, mikä saattaa muuttaa hoitokäytäntöjä merkittävästi tulevina vuosina.

Tehokkaiden oraalisten vaihtoehtojen kehittäminen injektio-SERD-lääkkeille, kuten fulvestrantille, edustaa suurta edistystä potilaan mukavuuden ja elämänlaadun kannalta, samalla kun ne tarjoavat mahdollisesti parannettua tehoa vastustuskykyisiin ER-positiivisen rintasyövän muotoihin.

Mitä tämä merkitsee potilaille: käytännön seuraukset

Potilaille, jotka tekevät parhaillaan hoitopäätöksiä ER-positiivisesta rintasyövästä, tästä tutkimuksesta nousee useita keskeisiä käytännön sovelluksia:

1. Abemakiklibin adjuvantti CDK4/6-esto vähentää merkittävästi uusiutumisriskiä ja on standardihoito korkean riskin varhaisen rintasyövän potilaille.
2. Elakestrantti tarjoaa uuden hoitovaihtoehdon edistyneen rintasyövän potilaille, joilla on kiertävän kasvain-DNA:n havaittuja ESR1-mutaatioita.
3. Oraalisia selektiivisiä estrogeenireseptorin hajottajia testataan useissa kliinisissä kokeissa, ja niistä saattaa tulla tulevaisuuden endokriinisen hoidon peruspilareita.
4. Myöhäinen uusiutuminen on edelleen keskeinen haaste, yli puolet uusiutumisista tapahtuu 5 vuotta tai enemmän diagnoosin jälkeen, mikä vaatii jatkuvaa valppautta.

Potilaiden tulisi keskustella yksilöllisestä uusiutumisriskistään onkologinsa kanssa, ottaen huomioon kasvaimen ominaisuudet, geneettisten testien tulokset ja pitkittyneen hoidon sietokyky. Päätös jatkaa endokriinistä hoitoa tai lisähoidoista tulisi tasapainottaa mahdollista uusiutumisriskin vähentämistä elämänlaatuvaikutuksia ja hoidon sivuvaikutuksia vastaan.

Nykyisen tutkimuksen rajoitteiden ymmärtäminen

Vaikka ER-positiivisen rintasyövän ymmärtämisessä ja hoidossa on tehty merkittäviä edistysaskeleita, nykyisessä tiedossa on tärkeitä rajoituksia:

Useimmat kliinisten kokeiden tietokannat ulottuvat vain 10 vuoteen, ja todella pitkän aikavälin tuloksista yli 20–30 vuoden jälkeen diagnoosista on hyvin vähän tietoa. Tämä aukko vaikeuttaa ER-positiivisen rintasyövän täydellisen luonnollisen historian ymmärtämistä ja hoidon lopullisen tehon arvioimista.

Sekalaiset tulokset pitkittyneen endokriinisen hoidon kokeista korostavat, että pidempi hoito ei aina ole parempi jokaiselle potilaalle. Optimaalisen keston on oltava yksilöllistä, perustuen uusiutumisriskiin, hoidon sietokykyyn ja potilaan mieltymyksiin.

Vaikka uudet biomarkkerit, kuten kiertävä kasvain-DNA, ovat lupaavia potilaiden tunnistamisessa, joilla on riski myöhäiseen uusiutumiseen, monia kysymyksiä jää vielä testaustaajuudesta, tulosten tulkinnasta ja mikä tärkeintä, mitkä toimenpiteet tarjotaan potilaille, joiden testitulokset ovat positiivisia.

Ehkä suurin rajoitus on perustavanlaatuinen ymmärryksemme puute syöpälepotilasta – kuinka tunnistaa, mitata ja kohdella lepääviä syöpäsoluja, jotka saattavat aktivoitua vuosia alkuperäisen hoidon jälkeen. Vasta kun selvitämme nämä mysteerit, pystymme todella ehkäisemään ja hoitamaan tehokkaasti myöhäistä sairauden uusiutumista.

Tulevaisuuden suuntaukset rintasyövän hoidossa

ER-positiivisen rintasyövän hoidon tulevaisuus piilee useissa lupaavissa suunnissa, joita tutkitaan parhaillaan:

Tutkijat selvittävät, tarjoaako CDK4/6-eston jatkaminen etenemisen jälkeen hyötyä. Vaihe II MAINTAIN-kokeessa havaittiin parantunut etenemisvapaa eloonjääminen, kun endokriininen hoito ja CDK4/6-estäjä vaihdettiin etenemisen jälkeen, kun taas PACE-tutkimus ei osoittanut hyötyä saman CDK4/6-estäjän jatkamisesta.

PADA-1-kokeessa havaittiin, että vaihtaminen aromaasiestäjästä fulvestranttiin, kun ESR1-mutaatiot ilmestyvät kiertävään kasvain-DNA:han (ennen kliinistä etenemistä), paransi tuloksia. Tätä lähestymistapaa, jossa hoitoa sopeutetaan molekyylipohjaisen etenemisen perusteella eikä kliinisen, tutkitaan edelleen SERENA-6-kokeessa.

Potilaille, joilla on uusiutuma abemakiklibin adjuvanttihoidon jälkeen, on vähän näyttöä hoidon ohjaamiseksi. Nykyisessä kliinisessä käytännössä usein yritetään uudelleen CDK4/6-estoa, jos edellisestä hoidosta on kulunut riittävästi aikaa, vaikka tällä lähestymistavalla ei ole vankkaa kliinistä koetukea.

Lopputavoitteena on edelleen muuttaa hoitokohteemme jakautuvista kasvainsoluista lepotilan ja lepäämisen käsittelyyn. Vasta kun pystymme tunnistamaan, estämme ja hoitamaan tehokkaasti lepääviä syöpäsoluja, alamme todella puhua ER-positiivisen rintasyövän parantamisesta.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Managing a Long and Winding Road: Estrogen Receptor Positive Breast Cancer

Kirjoittajat: Michael Gnant, MD; Nicholas C. Turner, MD, PhD; Cristina Hernando, MD

Julkaisu: 2023 ASCO Educational Book

DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK_390922

Tämä potilasyhteisölle sopiva artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii kääntämään monimutkaista tieteellistä tietoa helposti lähestyttäväksi sisällöksi koulutetuille potilaille. Kysy aina terveydenhuoltotiimiltäsi henkilökohtaista lääketieteellistä neuvontaa, joka on räätälöity omaan tilanteeseesi.