Neoadjuvanttinen kemoterapia edistyneeseen munasarjasyöpään: Uusia näkökulmia ja haasteita

Sisällysluettelo

• Johdanto: Munasarjasyövän ymmärtäminen
• Miksi harkita neoadjuvanttista kemoterapiaa?
• Keskeiset kliinisten tutkimusten tulokset
• Kirurgiset näkökohdat ja tulokset
• Elämänlaatu ja komplikaatiot
• Uudet hoitomenetelmät
• Kun NACT ei tehoa
• Suositukset potilaille
• Tutkimusten rajoitukset
• Tulevaisuuden tutkimussuunnat
• Lähdetiedot

Johdanto: Munasarjasyövän ymmärtäminen

Munasarjasyöpä on edelleen kehittyneissä maissa kuolettavin gynekologinen syöpä, vaikka se onkin harvinaisempi kuin kohdunkaula- tai kohdun endometriumin syöpä. Tämä kattava katsaus keskittyy edistyneseen epiteliaaliseen munasarjasyöpään, joka käsittää syövät, jotka alkavat munasarjoista, munanjohdinten seinämästä tai vatsaontelon seinämästä (peritoneum).

Noin 90 % munasarjasyövistä on epiteliaalista alkuperää, ja suurimmalla osalla on seroosi histologia. Huolestuttavaa on, että yli 75 % potilaista diagnosoidaan edistyneissä vaiheissa (IIIC tai IV), mikä johtaa huonoihin ennusteisiin. Eloonjääminen riippuu suoraan taudin vaiheesta diagnoosia tehtäessä, mikä tekee tehokkaista hoitostrategioista erittäin tärkeitä.

Vakiohoito on ollut ensisijainen debulking-leikkaus (PDS) ja sen jälkeinen platinaan perustuva kemoterapia. Leikkauksen tavoitteena on poistaa kaikki näkyvä kasvainkudos, sillä optimaalinen debulking (jäljellä oleva tauti alle 1 cm) parantaa merkittävästi kokonaiseloonjäämistä. Suuri vatsaonteloleikkaus aiheuttaa kuitenkin merkittäviä haasteita monille potilaille.

Miksi harkita neoadjuvanttista kemoterapiaa?

Neoadjuvantti kemoterapia (NACT) tarkoittaa kemoterapian antamista ennen leikkausta leikkauksen jälkeisen hoidon sijaan. Tätä lähestymistapaa käytetään lähinnä edistyneen taudin hoidossa, kun välitön suuri leikkaus saattaa olla liian riskialtis tai kasvainten täydellinen poisto epätodennäköistä.

NACTin teoreettiset edut sisältävät kasvainten kutistamisen ennen leikkausta, mikä saattaa helpottaa täydellistä poistoa. Se voi myös auttaa tunnistamaan potilaat, joiden syöpä reagoi hyvin kemoterapiaan, tarjoten arvokasta hoitotietoa. Lisäksi kasvainten koon vähentäminen NACTin avulla saattaa mahdollistaa vähemmän laajan leikkauksen vähemmillä komplikaatioilla.

Tutkimus viittaa siihen, että NACT lisää immuunivasteeseen osallistuvien solujen tunkeutumista ja ohjelmoitua kuolemaligandi-1 (PDL-1) ilmentymistä, indusoi paikallista immuuniaktivaatiota ja voi mahdollisesti parantaa immuunivasteeseen osallistumattomien korkea-asteisten seroosisten munasarjasyöpien immunogeenisyyttä. Nämä immunologiset vaikutukset edustavat lupaavia alueita tuleville yhdistelmähoidoille.

Keskeiset kliinisten tutkimusten tulokset

Useat suuret kliiniset tutkimukset ovat vertailleet NACTia ja sen jälkeistä väliakosleikkausta (IDS) ensisijaiseen debulking-leikkaukseen (PDS) ja sen jälkeiseen kemoterapiaan:

EORTC 55971 -tutkimus (632 potilasta): Tässä merkittävässä tutkimuksessa ei havaittu eroa eloonjäämisessä. Mediaanikokonaiseloonjääminen oli 29 kuukautta PDS-ryhmässä verrattuna 30 kuukautta NACT-ryhmässä. Etenevä tautivapaa aika oli molemmilla ryhmillä 12 kuukautta. Tutkimus vahvisti, että leikkauksen jälkeisen jäännöstaudin laajuus on tärkein ennusteeseen vaikuttava tekijä riippumatta leikkauksen ajankohdasta.

CHORUS-tutkimus (550 potilasta): Tämä tutkimus rekrytoi erityisesti vanhempia potilaita (mediaani-ikä 65 vuotta) huonommilla suorituskykyarvoilla. Mediaanikokonaiseloonjääminen oli 23,7 kuukautta IDS-ryhmässä verrattuna 25,8 kuukautta NACT-ryhmässä, osoittaen NACT-lähestymistavan olevan ei-heikompi. NACT ja sen jälkeinen IDS johtivat merkittävästi vähemmän leikkauksen jälkeisiin 3. ja 4. asteen komplikaatioihin.

EORTC:n ja CHORUSin yhdistetty analyysi (1 220 potilasta): Tämä analyysi tarjosi ratkaisevaa ohjeistusta hoidon valintaan. PDS on edelleen kultainen standardi naisille, joilla on FIGO-vaihe IIIB tai alempi tauti. NACTin tulisi kuitenkin olla standardimenetelmä useimmille vaiheen IV munasarjasyövän potilaille. Vaiheen IIIC potilaiden kohdalla päätökset tulisi tehdä yksilöllisesti tautiin liittyvien ominaispiirteiden perusteella.

JCOG0602-tutkimus (301 potilas): Tämä japanilainen tutkimus osoitti, että NACT liittyi alhaisempaan kirurgiseen invasiivisuuteen, johtaen vähemmän leikkauksen jälkeisiin haittatapahtumiin ja verensiirtoihin. Mediaanikokonaiseloonjääminen oli 49,0 kuukautta PDS-ryhmässä verrattuna 44,3 kuukautta NACT-ryhmässä, ja etenevä tautivapaa aika 15,1 vs 16,4 kuukautta.

SCORPION-tutkimus (171 potilas): Tämä italialainen tutkimus osoitti merkittävästi korkeammat täydellisen resektion saavuttamisen prosentit NACTin jälkeen (67,0 % verrattuna 47,6 % PDS:llä). Myös toksisuusprofiili erosi huomattavasti, ja leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita oli merkittävästi vähemmän NACT-ryhmässä (9,5 % verrattuna 46,4 %). Mediaanietenevässä tautivapaassa ajassa (15 vs 14 kuukautta) tai kokonaiseloonjäämisessä (41 vs 43 kuukautta) ei ollut eroa.

Kirurgiset näkökohdat ja tulokset

Kyky saavuttaa täydellinen kasvainten poisto (ei näkyvää jäännöstautia) on yksi tärkeimmistä eloonjäämiseen vaikuttavista tekijöistä, riippumatta leikkauksen ajankohdasta suhteessa kemoterapiaan. Tutkimukset osoittavat johdonmukaisesti, että potilailla, joilla ei ole makroskooppista jäännöstautia leikkauksen jälkeen, on merkittävästi paremmat tulokset.

Erikoistunut kirurginen asiantuntemus on ratkaisevan tärkeää optimaalisten tulosten saavuttamiseksi. Munasarjasyövän leikkaukset tulisi suorittaa erikoistuneet gynekologiset onkologit suurten potilasmäärien keskuksissa. Kliinisissä tutkimuksissa havaittu tulosten vaihtelu eri maiden ja laitosten välillä korostaa kirurgisen laadun vaikutusta potilaiden tuloksiin.

NACT-syklejä ennen leikkausta näyttää olevan tärkeä, vaikka optimaalista ajoitusta ei ole vielä standardoitu. Jotkin tutkimukset viittaavat siihen, että yli neljä NACT-sykliä saattaa vaikuttaa negatiivisesti potilaiden tuloksiin, vaikka näyttö onkin ristiriitaista. Kaksi meneillään olevaa vaiheen III tutkimusta (GOGER-01 ja CHRONO) tutkii, tuottavatko 3 vai 6 NACT-sykliä parempia tuloksia.

Elämänlaatu ja komplikaatiot

Elämänlaatuun liittyvät näkökohdat edustavat merkittävää etua NACT-lähestymistavalle. SCORPION-tutkimus havaitsi tilastollisesti parantuneita tuloksia kuudessa eri elämänlaatumittarissa potilailla, jotka saivat NACTia verrattuna potilaisiin, jotka kävivät läpi ensisijaisen leikkauksen. Tämä viittaa siihen, että suuren leikkauksen viivyttäminen kemoterapian jälkeen saattaa auttaa potilaita ylläpitämään parempaa päivittäistä toimintakykyä ja hyvinvointia hoidon aikana.

Leikkauksen jälkeiset komplikaatioprosentit suosivat johdonmukaisesti NACT-lähestymistapaa useissa tutkimuksissa:

• EORTC 55971: Leikkauksen jälkeinen kuolema 2,5 % PDS vs 0,7 % NACT-IDS; verenvuoto 7,4 % vs 4,1 %; infektio 8,1 % vs 1,7 %
• CHORUS: 3. tai 4. asteen haittatapahtumat 24 % PDS vs 14 % NACT-IDS; leikkauksen aikainen kuolema 6 % vs <1 %
• JCOG0602: 3. tai 4. asteen haittatapahtumat leikkauksen jälkeen 15 % PDS vs 4,6 % NACT-IDS
• SCORPION: Suuret komplikaatiot 46,4 % PDS vs 9,5 % NACT-IDS

Metatutkimus seitsemästätoista tutkimuksesta, jotka käsittivät 3 759 potilasta, vahvisti, että NACT liittyi merkittävästi alhaisempaan leikkauksen aikaiseen sairastuvuuteen ja 30 päivän leikkauksen jälkeiseen kuolleisuuteen verrattuna PDS:ään.

Uudet hoitomenetelmät

Tutkijat tutkivat useita innovatiivisia lähestymistapoja parantaakseen NACTin tehokkuutta:

Hyperterminen intraperitoneaalinen kemoterapia (HIPEC): Tämä lähestymistapa sisältää kuumennetun kemoterapian antamisen suoraan vatsaonteloon leikkauksen aikana. OVHIPEC-tutkimus osoitti lupaavia tuloksia: potilaat, jotka saivat HIPECia väliakosleikkauksen aikana, saavuttivat mediaanikokonaiseloonjäämisen 45,7 kuukautta verrattuna 33,9 kuukautta pelkällä leikkauksella. Kysymykset potilasvalinnasta ja keskuksen asiantuntemuksesta tarkoittavat kuitenkin, että näitä tuloksia tulisi tulkita varovaisesti.

Yhdistäminen kohdennettuihin terapioihin: Tutkimus on meneillään NACTin yhdistämisestä bevatsumabiin (verisuonimuodostusta estävä lääke), PARP-estäjiin (DNA-korjausreitteihin kohdistuvat lääkkeet) tai immunoterapiaan. Nämä yhdistelmät odottavat vielä täyttä arviointia, mutta edustavat lupaavia tulevaisuuden suuntia.

Biomarkkerien kehittäminen: On kriittinen tarve biomarkkereille, jotka voivat auttaa yksilöllistämään hoidon. ACA-125:n ja CEA:n suhde (yli 25) on osoittautunut hyödylliseksi sulkemaan pois primaariset suolistosyövät, joilla on etäpesäkkeitä peritoneumiin tai munasarjoihin, mikä on tärkeää ennen NACTin valintaa.

Kun NACT ei tehoa

Huolimatta yleisesti korkeista vasteprosenteista, jotkut edistyneen munasarjasyövän potilaat etenevät NACTin aikana tai sen jälkeen. Tämä edustaa merkittävää kliinistä haastetta useilla mahdollisilla mekanismeilla:

1. Vaikeus havaita jäljellä olevia syöpäsoluja väliakosleikkauksen aikana
2. Syöpäkantasolujen vahvistuminen, jotka ovat vastustuskykyisempiä hoidolle
3. Geenimutaatioiden indusoituminen, jotka edistävät platinaresistenttiä

Potilaille, jotka eivät reagoi NACTiin, väliakosleikkaus ei ole toteuttamiskelpoinen vaihtoehto. Näitä potilaita, joilla on erityisen suotuisaton ennuste, hoidetaan tyypillisesti platinaresistentteinä, ja he vaativat vaihtoehtoisia hoitostrategioita.

Suositukset potilaille

Nykyisen näytön perusteella NACTia ja sen jälkeistä väliakosleikkausta suositellaan tietyille potilasryhmille:

• FIGO-vaiheen IV munasarjasyövän potilaat - Tämän tulisi olla standardimenetelmä useimmille vaiheen IV taudin potilaille
• FIGO-vaiheen IIIC potilaat, kun optimaalista debulkingia ei voida saavuttaa välittömällä leikkauksella
• Potilaat, joilla on merkittäviä sairauksia, jotka tekevät välittömästi suuresta leikkauksesta liian riskialttiin
• Vanhemmat potilaat ja heikomman suorituskyvyn omaavat potilaat, jotka saattavat sietää porrastettua lähestymistapaa paremmin

Ensisijainen debulking-leikkaus on edelleen suositeltu lähestymistapa potilaille, joilla on aiemman vaiheen tauti (FIGO-vaihe IIIB tai alempi) ja niille, jotka ovat hyviä leikkauskandidaatteja taudilla, joka näyttää täysin poistettavissa.

Tutkimusten rajoitukset

Olemassa olevilla tutkimuksilla, jotka vertailevat NACTia ja ensisijaista leikkausta, on useita tärkeitä rajoituksia, jotka vaikuttavat tulosten tulkintaan. Monet kokeet sisälsivät potilaita eri keskuksista, joita hoitivat eri kokemustasoiset kirurgit, johtaen vaihteluun kirurgisissa tuloksissa.

Useita meneillään olevia kliinisiä tutkimuksia tarjoaa lisätietoa munasarjasyövän neoadjuvanttisesta kemoterapiasta (NACT):

TRUST-tutkimus: Kansainvälinen satunnaistettu monikeskustutkimus, joka vertaa ensisijaista sytoreduktiivista leikkausta ja NACTia sekä sitä seuranneen intervallidebulkingin vaikutusta kokonaiseloonajan. Tutkimus sisältää tiukat laadunvarmistuskriteerit osallistuville keskuksille, ja potilasrekrytointi saatiin päätökseen vuonna 2019. Tulokset odotetaan vuonna 2024 viiden vuoden seuranta-ajan jälkeen.

SGOG SUNNY (SOC-2) -tutkimus: Satunnaistettu III-vaiheen kliininen tutkimus Aasian maissa, joka on suunniteltu erityisesti aiempiin tutkimuksiin liittyvien rajoitteiden voittamiseksi varmistamalla korkeat kirurgiset laatuvaatimukset ja sisällyttämällä vain erikoistuneet munasarjasyöpäkeskukset.

GOGER-01 ja CHRONO -tutkimukset: Nämä meneillään olevat III-vaiheen satunnaistetut tutkimukset selvittävät, tuottaako 3 vai 6 NACT-sykliä parempia hoitotuloksia, käsitellen näin tärkeää vastaamatonta kysymystä optimaalisen hoidon kestosta.

Tulevan tutkimuksen tulisi keskittyä myös parempien biomarkkereiden kehittämiseen ennustamaan, mitkä potilaat hyötyvät eniten NACTista verrattuna ensisijaiseen leikkaushoitoon, ja mitkä saattavat hyötyä innovatiivisista yhdistelmistä kohdennettujen hoitojen tai immunoterapian kanssa.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Neoadjuvanttinen hoito munasarjasyövässä: Uusia näkökulmia, uusia haasteita

Kirjoittajat: Adamantia Nikolaidi, Elena Fountzilas, Florentia Fostira, Amanda Psyrri, Helen Gogas, Christos Papadimitriou

Julkaisu: Frontiers in Oncology, 26. heinäkuuta 2022

DOI: 10.3389/fonc.2022.820128

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii tekemään monimutkaisesta lääketieteellisestä tiedosta helposti lähestyttävää säilyttäen samalla alkuperäisen julkaisun kaikki tieteelliset löydökset ja tiedot.