Uusia näkymiä osteosarkooman hoidossa: Potilaille tärkeät tiedot

Sisällysluettelo

• Johdanto osteosarkoomaan
• Luuutuminen ja ennuste
• Osteosarkooman hoidon kehitys
• Metastaattisen ja uusiutuvan sairauden hoito
• Osteosarkooman genetiikka ja genomiset tutkimukset
• Immunoterapia osteosarkooman hoidossa
• Kliiniset merkitykset potilaille
• Tutkimuksen rajoitukset
• Potilaille annettavat suositukset
• Lähdetiedot

Johdanto osteosarkoomaan

Osteosarkooma on yksi ihmishistorian tunnetuimmista syövistä, josta on todisteita 1,7 miljoonan vuoden takaisesta eteläafrikkalaisesta hominidifossiilista ja jopa 77 miljoonan vuoden ikäisestä dinosaurusnäytteestä. Huolimatta muinaisesta historiastaan se on kuitenkin harvinainen syöpä, jota todetaan Yhdysvalloissa vain 800–900 uutta tapausta vuosittain.

Tämä aggressiivinen luusyöpä esiintyy pääasiassa 10–30-vuotiailla lapsilla ja nuorilla aikuisilla, ja sen ilmaantuvuus on suurimmillaan murrosiän kasvuvaiheessa. Tyypillisimpiä sijaintipaikkoja ovat alueet, joissa luukasvu on voimakasta: polvi (lonkan ulkonivel ja sääriluun yläosa) sekä olkapää (olkaluun yläosa). Noin 10 % tapauksista esiintyy yli 60-vuotiailla, usein Pagetin taudin yhteydessä, mikä saattaa edustaa erilaista biologista prosessia.

Luuutuminen ja ennuste

Useimmat potilaat kokevat aluksi jatkuvaa luukipua, mikä johtaa kuvantamistutkimuksiin, jotka viittaavat osteosarkoomaan. Diagnoosi varmistetaan biopsian avulla, ja luokittelu auttaa määrittämään leikkausmenetelmän ja ennusteen. Käytössä on kaksi pääasiallista luokittelujärjestelmää: Liias- ja tukikudostumorien yhdistyksen (MSTS) järjestelmä sekä Yhdysvaltain syöpäkomitean ja Kansainvälisen syöpävastaisen unionin (AJCC-UICC) järjestelmä.

Noin 10–15 % vastediagnosoiduista potilaista on metastaattista tautia, ensisijaisesti keuhkoissa. Eloonjäämisprosentit vaihtelevat dramaattisesti taudin laajuuden mukaan:

• Paikallinen tauti: 60 % 5 vuoden eloonjäämisaste
• Metastaattinen tauti: 20 % 5 vuoden eloonjäämisaste

2260 korkea-asteisen osteosarkooman potilaan tutkimuksessa tunnistettiin ennen hoitoa olevat tekijät, jotka liittyvät vahvimmin huonoihin tuloksiin: etäpesäkkeiden läsnäolo ja aksiaalisen luurangon sijainti. Hoidon jälkeen huonoon ennusteeseen vaikuttivat epätäydellinen kirurginen poisto ja heikko kemoterapiavaste.

Osteosarkooman hoidon kehitys

Osteosarkooman hoidon kulmakivenä pysyy primaarisen kasvaimen kirurginen poisto. Vaikka radikaali amputaatio oli aikoinaan standardi, raajaa säästäviä toimenpiteitä käytetään nykyään 90 % potilaista. Nämä toimenpiteet sisältävät kasvaimen täydellisen poiston, jota seuraa luurangon ja pehmytkudosten rekonstruktio.

Ennen kemoterapian saatavuutta yli 80 % paikallisen osteosarkooman potilaista kuoli 2 vuoden kuluessa etäpesäkkeisiin, ensisijaisesti keuhkoihin. Merkittävä monikeskuksinen satunnaistettu tutkimus vuodelta 1982 osoitti kemoterapian dramaattisen hyödyn. Potilailla, jotka eivät saaneet kemoterapiaa leikkauksen jälkeen, oli vain 17 %:n 2 vuoden tautivapaa eloonjäämisaste, verrattuna 66 %:iin niillä, jotka saivat MAP-kemoterapiaa (korkea-annoksinen metotreksaatti, doksorubisiini ja sisplatiini).

Nykyinen standardihoito nuorille ja nuorille aikuisille leikattavissa olevaan osteosarkoomaan sisältää:

1. Neoadjuvantti (leikkausta edeltävä) MAP-kemoterapia
2. Kirurginen poisto
3. Lisäsyklit adjuvanti (leikkauksen jälkeinen) kemoterapia toipumisen jälkeen

Vanhemmille potilaille korkea-annoksinen metotreksaatti jätetään usein pois korkeampien myrkyllisyysasteiden vuoksi. Vaihtoehtoiset hoitokaaviot, joissa doksorubisiinia tai sisplatiinia yritetään korvata ifosfamidilla, etoposidilla tai molemmilla, eivät ole osoittautuneet MAP:ta paremmiksi vastediagnosoiduille potilaille.

Metastaattisen ja uusiutuvan sairauden hoito

Metastaattisen taudin omaavat potilaat saavat saman alkuperäisen lähestymistavan kuin paikallisen taudin potilaat: neoadjuvantti kemoterapia, jota seuraa primaarisen kasvaimen ja kaikkien havaittavissa olevien etäpesäkkeiden poisto. Kaiken näkyvän sairauden kirurginen poisto liittyy parantuneeseen kokonaiseloonjäämiseen.

Useimmat uusiutumat liittyvät keuhkojen etäpesäkkeisiin, jotka vaativat kirurgisen poiston. Yleisiä pelastuskemoterapiakaavioita ovat ifosfamidi ja etoposidi, vaikka todisteet parantuneesta kokonaiseloonjäämisestä systeemisen hoidon kanssa leikkauksen jälkeen ovat edelleen rajalliset. Metastaattisen tai uusiutuvan taudin kokonaisennuste on erittäin huono, pitkän aikavälin eloonjäämisasteet jäävät alle 20 %.

Osteosarkooman genetiikka ja genomiset tutkimukset

Geneettinen altius osteosarkoomaan on tunnistettu pitkään potilailla, joilla on Li-Fraumeni-oireyhtymä (TP53-mutaatio) tai perinnöllinen retinoblastooma (RB1). Viimeaikainen tutkimus 1244 osteosarkooman potilaalla, joilla ei ollut perhehistoriaa, paljasti, että noin 25 %:lla oli patogeenisia perinnöllisiä mutaatioita syöpää altistavissa geeneissä.

Yleisimmät löydökset sisälsivät:

• TP53-mutaatiot 4,4 %:lla 1004 potilaasta
• Harvinaisia patogeenisia variantteja DNA-korjausgeeneissä (BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, RAD51, ATM, WRN ja RECQL4)
• Mutaatiot CDKN2A:ssa (syklinriippuvainen kinaasi-inhibiittori 2A)

Osteosarkooman genomit osoittavat äärimmäistä monimutkaisuutta laajoine kopiolukumuutoksineen ja usein esiintyvine tukijageenien häiriöineen. Yleisimmät somaattiset mutaatiot ovat TP53:ssa, ja suurin osa kasvaimista osoittaa TP53-toiminnan puutetta. Mutaatiot solusyklin säätelijöissä CDKN2A ja RB1 ovat myös yleisiä.

Toisin kuin monissa muissa syövissä, osteosarkooman puuttuvat korkeataajuiset aktivoivat mutaatiot signalointigeeneissä. Sen sijaan vastaava toiminnan vahvistuminen tapahtuu geenien monistumisen ja yliekspressioiden kautta. Useita ehdokasreittejä, jotka sisältävät kohdennettavia geenejä, on tunnistettu:

• PI3K-mTOR-reitti (PIK3CA, MTOR ja AKT1)
• Insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGF) -reitti (IGF1R)
• Vaskulaarinen endoteliaalinen kasvutekijä (VEGF) -reitti (VEGFA ja KDR)
• Verihiutaleista peräisin oleva kasvutekijä (PDGF) -reitti (PDGFRA)
• Solusyklin reitti (CDK4, CCNE1 ja CCND2)

Immunoterapia osteosarkooman hoidossa

Immuunijärjestelmän hyödyntäminen osteosarkooman hoidossa edustaa lupaavaa lähestymistapaa, joka voisi ohittaa tämän syövän genomisen monimutkaisuuden. Tulokset ovat kuitenkin toistaiseksi vaihdelleet.

Immunoterapia osteosarkooman hoidossa ajoittuu vuoteen 1891, jolloin William Coley raportoi kasvainvasteista käyttämällä lämpöinaktivoituja bakteerimyrkkyjä (Coleyn myrkyt). Hänen tietojensa retrospektiivinen analyysi viittasi hyötyyn osteosarkooman potilailla.

Viime aikoina mifamurtidia (muramyylitripeptidi), bakteerin Calmette-Guérin synteettistä johdannaista, testattiin satunnaistetussa vaihe 3 -tutkimuksessa. Alkuperäiset raportit eivät osoittaneet hyötyä, mutta seurantatiedot viittasivat siihen, että mifamurtidin lisääminen kemoterapiaan paransi 6 vuoden kokonaiseloonjäämisastetta 70 %:sta 78 %:iin. Tämä vaatimaton parannus ilman selkeää tilastollista merkitsevyyttä johti FDA:n hylkäämään hyväksynnän vuonna 2007, vaikka Euroopan lääkevirasto hyväksyi sen vuonna 2009.

Interferoni-alfa -immunoterapiatutkimukset osoittivat 76 %:n 3 vuoden tapahtumavapaan eloonjäämisasteen, mutta ei merkitsevää eroa hoitoryhmien välillä. Immuunivasteen estäjät ovat osoittaneet rajallista aktiivisuutta, 5–10 %:n objektiivisilla vasteasteilla varhaisvaiheen kokeiluissa.

CAR T-soluterapia, joka kohdistuu tiettyihin antigeeneihin, ja adoptiivinen soluterapia rekombinanttien T-solureseptoreiden kanssa ovat osoittaneet jonkin verran lupaavuutta. Yksi osteosarkooman potilas koki 4 kuukauden objektiivisen vasteen hoidon jälkeen CD4+ T-soluilla, jotka olivat spesifisiä melanomaan liittyvälle antigeeni A3:lle (MAGE-A3).

Kliiniset merkitykset potilaille

Tämä tutkimus korostaa useita tärkeitä vaikutuksia osteosarkooman potilaille:

• Geneettinen testaus voi tunnistaa altistavat mutaatiot noin 25 %:lla potilaista, mikä voi antaa tietoa perheen riskinarvioinnille ja tuleville hoitomenetelmille
• Osteosarkooman äärimmäinen geneettinen monimutkaisuus tarkoittaa, että henkilökohtaiset hoitomenetelmät yksilöllisen kasvaimen genetiikan perusteella voivat tulla yhä tärkeämmiksi
• Uudet tekniikat, kuten potilaista johdetut ksenograftit (PDX), voivat mahdollisesti mahdollistaa kohdennettujen hoitojen testaamisen yksittäisten potilaiden kasvaimilla ennen kliinistä soveltamista
• Vaikka immunoterapiatulokset ovat toistaiseksi olleet pettymys, yhdistelmälähestymistavat, jotka muokkaavat kasvainympäristöä, voivat parantaa tehokkuutta

Tutkimuksen rajoitukset

Tämä katsaus tunnistaa useita rajoituksia nykyisessä osteosarkooman tutkimuksessa:

• Osteosarkooman harvinaisuus tekee suurista kliinisistä kokeiluista haastavia
• Osteosarkooman geneettinen heterogeenisuus monimutkaistaa kohdennetun hoidon kehittämistä
• Monet lupaavat esikliiniset löydökset eivät ole vielä johtaneet kliiniseen menestykseen
• Immunoterapialähestymistapoja on rajoittanut epäsuotuisat kasvainympäristöolosuhteet
• Käytännön haasteet pysyvät henkilökohtaisten lääketieteellisten lähestymistapojen toteuttamisessa, mukaan lukien riittävien kasvainnäytteiden saaminen ja kliinisesti merkityksellisten analyysiaikojen saavuttaminen geneettiselle analyysille

Potilaille annettavat suositukset

Tämän kattavan katsauksen perusteella osteosarkooman potilaiden tulisi harkita:

1. Hae kattavaa geneettistä testausta: Sekä perinnöllisen syöpäaltiuden perinnöllinen testaus että kasvaimen geneettinen profilointi voivat tarjota arvokasta tietoa hoitopäätöksiä ja perheen riskinarviointia varten
2. Keskustele kaikista hoitovaihtoehdoista: Sisällytä standardi MAP-kemoterapia, kirurgiset lähestymistavat (raajaa säästävät mahdollisuuksien mukaan) ja mahdolliset kliinisten kokeilujen mahdollisuudet
3. Harkitse erikoistuneita keskuksia: Hoito sarkooman hoidossa asiantuntevissa keskuksissa voi parantaa tuloksia
4. Tutki kliiniset kokeilut: Ottaen huomioon eloonjäämisasteiden puutteen edistymisen vuosikymmenten ajan, osallistuminen kliinisiin kokeiluihin, jotka tutkivat uusia kohdennettuja hoitoja tai immunoterapioita, voi tarjota pääsyn lupaaviin uusiin lähestymistapoihin
5. Pyydä kasvainvasteen arviointia: Kasvaimen nekroosiprosentti neoadjuvantin kemoterapian jälkeen (≥90 % osoittaen hyvää vastetta) tarjoaa tärkeää ennusteinformaatiota
6. Pitkäaikaisseuranta: Säännöllinen seuranta uusiutumiselle ja mahdollisten pitkäaikaishoitohaittojen hallinta on välttämätöntä

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Uusia näkymiä osteosarkooman hoidossa
Kirjoittajat: Paul S. Meltzer, M.D., Ph.D., ja Lee J. Helman, M.D.
Julkaisu: The New England Journal of Medicine, 25. marraskuuta 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2103423

Tämä potilasyhteisöystävällinen artikkeli perustuu The New England Journal of Medicine -lehden vertaisarvioituun tutkimukseen. Se säilyttää kaikki alkuperäiset tiedot, tilastot ja löydökset samalla kun kääntää monimutkaista lääketieteellistä tietoa helposti saatavilla olevaksi kieleksi potilaille ja hoitajille.