Tämä kattava katsaus tarkastelee uusia hoitomenetelmiä hormoniherkkään, HER2-negatiiviseen etäpesäkkeiseen rintasyöpään, keskittyen strategioihin potilailla, joilla on kehittynyt vastustuskyky standardiin CDK4/6-estäjähoitoon endokriinihoidon yhdistelmänä. Keskeiset havainnot viittaavat siihen, että CDK4/6-estäjien jatkaminen sairauden etenemisen jälkeen tai vaihtaminen geneettisen testauksen perusteella valittuihin kohdennettuihin hoitoihin voi tarjota merkittäviä etuja. Joissakin yhdistelmissä on saavutettu jopa useiden kuukausien pituinen etenemisvapaa aika verrattuna perinteisiin hoitomenetelmiin.
More from Diagnostic Detectives Network
Uudet hoitovaihtoehdot hormonireseptoripositiiviselle etäpesäkkeiselle rintasyövälle taudin edettyä alkuperäisen hoidon jälkeen
Sisällysluettelo
- Johdanto: Hormoniherkän rintasyövän ymmärtäminen
- CDK4/6-estäjät: Nykyinen standardihoito
- Lääkkeiden vastustuskyvyn kehittyminen
- Hoitostrategiat CDK4/6-estäjähoitojen jälkeen
- CDK4/6-estäjien jatkaminen taudin edettyä
- PI3K/AKT/mTOR-signaalireitin kohdentaminen
- Mitä tämä tarkoittaa potilaille
- Tutkimusten rajoitukset ja huomioon otettavat seikat
- Potilassuositukset ja seuraavat vaiheet
- Lähdetiedot
Johdanto: Hormoniherkän rintasyövän ymmärtäminen
Rintasyöpä on maailmanlaajuisesti yleisin syöpä, ja se muodostaa 24,5 % kaikista vastediagnosoiduista pahanlaatuisista kasvaimista. Kuolleisuus on laskenut merkittävästi mammografiaseulonnan ansiosta tehtyjen varhaistunnistusten sekä paikallisen taudin parantuneiden hoitomenetelmien myötä.
Noin 70–80 % rintasyövistä on estrogeenireseptori (ER)-positiivisia, ja 65 % näistä on myös progesteronireseptori (PR)-positiivisia. Näitä hormoniherkkiä kasvaimia voidaan tehostaa hormonihoidoilla eri lääkkein, jotka joko estävät suoraan ER-signaalireittiä tai vähentävät estrogeenin tuotantoa.
Endokriinihoidon vastustuskyvyn kehittyminen on kuitenkin edelleen merkittävä haaste onkologeille. Uusien endokriiniterapioiden yhdistäminen kohdennettuihin lääkkeisiin, erityisesti CDK4/6-estäjiin, on parantanut pitkäaikaista ennustetta ja muuttanut etäpesäkkeisen rintasyövän hoitokäytäntöjä.
CDK4/6-estäjät: Nykyinen standardihoito
CDK4/6-estäjät ovat mullistaneet hormoniherkän, HER2-negatiivisen etäpesäkkeisen rintasyövän hoidon. Nämä lääkkeet estävät solusykliä vaimentamalla CDK4/6:n ja sykliini D:n muodostaman kompleksin toimintaa, pysäyttäen solusyklin G1-vaiheessa ja estäen siirtymisen DNA-synteesivaiheeseen.
Suurissa kliinisissä tutkimuksissa (PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3 ja MONALEESA-7) kaikki kolme saatavilla olevaa CDK4/6-estäjää (palbociklibi, ribosiklibi ja abemaciklibi) yhdistettynä endokriiniterapiaan paransivat johdonmukaisesti etenevyysvapaata eloonjäämää (PFS) ensimmäisen linjan hoidossa sekä post- että premenopausaalisilla naisilla.
Ribosiklibi on osoittanut merkittävää kokonaiseloonjäämisetua endokriiniterapian kanssa sekä MONALEESA-7- että -2-tutkimuksissa. MONARCH-3-tutkimuksessa abemaciklibi paransi mediaanikokonaiseloonjäämistä 13,1 kuukaudella, vaikka ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Palbociklibillä ei havaittu vastaavaa etua PALOMA-2-tutkimuksessa.
Lääkkeiden vastustuskyvyn kehittyminen
Endokriinihoidon vastustuskyky kehittyy useiden mekanismien kautta. Kolme pääprosessia liittyvät estrogeenireseptorin muutoksiin (vahvistumiset, fuusiot tai ESR1-geenin mutaatiot), ER-signaalireitin säätelyhäiriöihin sekä muiden signaalireittien, kuten kasvutekijäreseptorien, yliaktiivisuuteen.
ESR1-mutaatiot ligandin sitoutumisalueella ovat yleisiä ja johtavat usein endokriinihoidon epäonnistumiseen. Nämä mutaatiot esiintyvät noin 5 %:lla ER+/HER2- etäpesäkkeisen rintasyövän potilaista. Lisäksi endokriinihoidolle resistenteissä syövissä on havaittu suurempia kromosomaalisia poikkeavuuksia, joihin liittyy ESR1-geeni.
CDK4/6-estäjille kehittyvä vastustuskyky syntyy eri mekanismeilla, kuten solusyklin säätelygeenien muutoksilla, vaihtoehtoisten signaalireittien aktivoitumisella sekä transkriptionaalisten ja epigeneettisten tekijöiden muutoksilla. Erityisiä vastustuskykymekanismeja ovat:
- CCND1-geenin (sykliini D1) yli-ilmeneminen tai vahvistuminen
- CCNE1-geenin (sykliini E1) yli-ilmeneminen
- Aktivoivat mutaatiot CDK4/6:n kriittisissä domeeneissa
- RB1-geenin (retinoblastoomaproteiini) inaktivoivat mutaatiot tai häviäminen
- AKT1-, AURKA- ja KRAS-geenien mutaatiot
Hoitostrategiat CDK4/6-estäjähoitojen jälkeen
Taudin edettyä CDK4/6-estäjähoidon aikana systemaattisen hoidon seuraaville vaiheille ei ole vakiintunutta järjestystä. Vaihtoehtoja ovat toisen endokriiniterapian aloittaminen, CDK4/6-estäjien jatkaminen, endokriiniterapian yhdistäminen everolimukseen (mTOR-estäjä) tai kohdennettu yhdistelmähoito geneettisten muutosten perusteella.
Viiden suuren satunnaistetun tutkimuksen (MONALEESA-2/7, MONARCH-3, PALOMA-1/2) perusteella potilaat, joiden tauti eteni ensimmäisen linjan CDK4/6-estäjähoidon jälkeen, saivat:
- Endokriiniterapiaa yksinään 65 % tapauksista
- Kemoterapiaa 44 % tapauksista
- CDK4/6-estäjiä jopa 38 % tapauksista
- mTOR-estäjiä 17 % tapauksista
Endokriinimonoterapia tarjoaa tyypillisesti vain alle 3 kuukauden etenevyysvapaan ajan, mikä korostaa vaihtoehtoisten hoitomenetelmien tarvetta.
CDK4/6-estäjien jatkaminen taudin edettyä
CDK4/6-estäjähoitojen jatkamista on tutkittu strategiana taudin edettyä. Vaiheen II MAINTAIN-tutkimuksessa havaittiin 2,5 kuukauden parannus etenevyysvapaassa elossaolossa, kun ribosiklibiä jatkettiin eri endokriiniterapian kanssa.
Mediaanietenevyysvapaa eloonjääminen oli 5,29 kuukautta verrattuna 2,76 kuukauteen (vaarakerroin 0,59). Useimmat potilaat (83 %) olivat aiemmin saaneet palbociklibiä.
Vastaavasti vaiheen II PACE-tutkimuksessa palbociklibin jatkaminen fulvestrantin kanssa ei parantanut etenevyysvapaata eikä kokonaiseloonjäämistä. PALMIRA-tutkimuksessakaan palbociklibin uudelleenkäyttö endokriiniterapian kanssa ei tuonut tilastollisesti merkitsevää etua.
PI3K/AKT/mTOR-signaalireitin kohdentaminen
Toinen strategia on kohdentaa PI3K/AKT/mTOR-signaalireittiä, joka on keskeinen kasvaimen kasvulle ja selviytymiselle. PIK3CA-mutaatiot esiintyvät noin 30–50 %:lla HR+/HER2- etäpesäkkeisen rintasyövän potilaista.
Vaiheen III SOLAR-1-tutkimuksessa alpelisibin (PI3Kα-estäjä) ja fulvestrantin yhdistelmä paransi merkittävästi etenevyysvapaata eloonjäämistä PIK3CA-mutaatiopotilailla verrattuna pelkkään fulvestrantiin (11,0 vs. 5,7 kuukautta). Kokonaiseloonjäämisessä havaittiin 7,9 kuukauden parannus, vaikka ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.
Vaiheen II BYLieve-tutkimus vahvisti alpelisibin tehon potilailla, joilla on PIK3CA-mutaatio ja jotka ovat aiemmin saaneet CDK4/6-estäjähoitoa.
Mitä tämä tarkoittaa potilaille
Näillä tuloksilla on merkittäviä vaikutuksia hormoniherkän, HER2-negatiivisen etäpesäkkeisen rintasyövän potilaille. Hoitostrategiat tulisi räätälöidä kunkin potilaan kasvaimen geneettisten ominaisuuksien perusteella.
Toistuvien ja/tai etäpesäkkeiden geneettinen testaus nestebiopsian avulla voi auttaa ennustamaan vastetta erityisille lääkkeille ja ohjaamaan hoitopäätöksiä. Tämä voi sisältää uusien SERD-lääkkeiden käyttöä tai vaihtoehtoisten signaalireittien kohdentamista.
PIK3CA-mutaatiopotilailla PI3K-estäjät kuten alpelisibi näyttävät lupaavilta. BRCA-mutaatiopotilailla PARP-estäjät kuten olapariibi voivat olla tehokkaita vaihtoehtoja.
Tutkimusten rajoitukset ja huomioon otettavat seikat
Vaikka tulokset ovat lupaavia, tutkimuksissa on useita rajoituksia. Seuranta-ajat kokonaiseloonjäämisdatalle ovat suhteellisen lyhyet, ja osassa tutkimuksia on pieni otoskoko. Eri CDK4/6-estäjien tehoerojen syyt eivät ole täysin selviä.
Palbociklibi, ribosiklibi ja abemaciklibi osoittavat samankaltaisia farmakokineettisia ominaisuuksia mutta vaihtelevia farmakodynaamisia profiileja. Optimaalinen hoitojärjestys CDK4/6-estäjähoitojen jälkeen on edelleen kiistanalainen, ja lisää tutkimusta tarvitaan.
Potilassuositukset ja seuraavat vaiheet
Hormoniherkän, HER2-negatiivisen etäpesäkkeisen rintasyövän potilaille, joiden tauti on edennyt CDK4/6-estäjähoitojen aikana, suositellaan:
- Geneettistä testausta: Kattava kasvaimen geneettinen testaus nestebiopsian avulla
- Kliinisiä tutkimuksia: Osallistumismahdollisuuksien harkitseminen
- Kohdennettuja hoitoja: Spesifisten mutaatioiden (PIK3CA, BRCA) perusteella
- CDK4/6-estäjien jatkamista: Mahdollisuuden arvioiminen geneettisen profilointituloksen perusteella
- Yhdistelmähoitoja: Useiden signaalireittien samanaikaista kohdentamista
Potilaiden tulisi käydä avoimia keskusteluja terveydenhuoltotiiminsä kanssa kunkin vaihtoehdon hyödyistä ja riskeistä ottaen huomioon taudin spesifiset piirteet ja henkilökohtaiset preferenssit.
Lähdetiedot
Alkuperäisen artikkelin otsikko: Uudet hoitostrategiat hormoni-reseptori (HR)-positiiviselle, HER2-negatiiviselle etäpesäkkeiselle rintasyövälle
Kirjoittajat: Antonella Ferro, Michela Campora, Alessia Caldara, Delia De Lisi, Martina Lorenzi, Sara Monteverdi, Raluca Mihai, Alessandra Bisio, Mariachiara Dipasquale, Orazio Caffo, Yari Ciribilli
Julkaisu: Journal of Clinical Medicine 2024, 13(12), 3611
Huomio: Tämä artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii välittämään monimutkaista tieteellistä tietoa saavutettavassa muodossa. Pyydä aina henkilökohtaista lääketieteellistä neuvontaa terveydenhuoltotiimiltäsi.