Seuraavan sukupolven rintasyöpähoidot: Uudet tablettimuotoiset hoidot etäpesäkkeiselle hormoniherkälle syövälle

Sisällysluettelo

• Johdanto: Endokriinihoidon perusteet rintasyövässä
• Miten rintasyöpä muuttuu lääkkeille resistentiksi
• ESR1-mutaatiot: Keskeinen tekijä lääkeresistenssin kehittymisessä
• Uudet hormonaaliset hoidot ja kliiniset mahdollisuudet
• Nykyiset selektiiviset estrogeenireseptorin hajottajat (SERD)
• Tulevaisuuden suunnat ja meneillään oleva tutkimus
• Mitä tämä tarkoittaa potilaille
• Tutkimuksen rajoitukset ja huomioitavaa
• Lähdetiedot

Johdanto: Endokriinihoidon perusteet rintasyövässä

Endokriinihoidot (ET) muodostavat perushoitostrategian estrogeenireseptoripositiiviselle (ER+) rintasyöpätyypille, joka vastaa noin 80 % kaikista uusista rintasyöpätapauksista. Nämä kasvaimet ilmentävät estrogeenireseptori-alfaa (ERα) ja riippuvat estrogeenista selviytyäkseen ja kasvaakseen. Hyväksytyt ET-luokat estävät estrogeenisignaaleja joko vähentämällä estrogeenin tuotantoa tai estämällä sen sitoutumista reseptoriin.

Endokriinihoidon pääryhmät ovat aromataasin estäjät (AI), kuten letrotsoli, anastrotsoli ja eksemestaani, jotka estävät androgeenien muuntumista estrogeeneiksi munasarjojen ulkopuolisessa kudoksessa. Vaihdevuosien jälkeisillä naisilla AI:t alentavat tehokkaasti veren estrogeenipitoisuuksia. Selektiiviset estrogeenireseptorin modulaattorit (SERM), kuten tamoksifeeni, kilpailevat estrogeenin kanssa reseptoripaikoista kudoskohtaisesti. Selektiiviset estrogeenireseptorin hajottajat (SERD), kuten fulvestrantti, sekä estävät ER-aktivaatiota että nopeuttavat sen hajoamista soluissa.

Näitä hoitoja voidaan käyttää munasarjojen toiminnan eston kanssa tai ilman ennen vaihdevuosia. Munasarjojen toiminnan esto luteinisoivaa hormonia vapauttavilla agoniisteilla alentaa kiertävän estrogeenin määrää nuoremmilla naisilla, mikä mahdollistaa AI:den käytön, kun niillä on etuja tamoksifeeniin verrattuna. Korkean riskin varhaisvaiheen rintasyövässä munasarjojen esto yhdistettynä perushoitoon parantaa taudittoman selviytymisen mahdollisuuksia.

Miten rintasyöpä muuttuu lääkkeille resistentiksi

Etäpesäkkeisessä rintasyövässä (MBC) ER+ kasvaimet vastaavat usein aluksi endokriinihoidoille, mutta tauti etenee väistämättä resistenssimekanismien kehittymisen vuoksi. Vaste hoitoon riippuu siitä, onko potilailla luontaisia tai hankittuja endokriiniresistenssin mekanismeja. Hankittu resistenssi ilmenee hoidon alkuvaiheen vasteen jälkeen (yleensä yli kuusi kuukautta hoidossa), kun taas luontaisesti resistentit syövät eivät välttämättä vastaa hoitoon ollenkaan (alle 6 kuukautta hoidossa).

Tutkijat ovat tunnistaneet kaksi pääasiallista resistenssimekanismia: ER-välitteinen signalointi ja ER-riippumaton onkogeeninen signalointi. ER-välitteinen resistenssi sisältää ligandi-riippumatonta signalointia, joka mahdollistaa kasvaimen kasvun ilman estrogeeniä. ER-riippumaton resistenssi tapahtuu onkogeenisten signalointireittien kautta, jotka ohittavat normaalin endokriinisäätelyn.

Nämä resistenssireitit eivät toimi erillään – niiden välillä on solunsisäistä vuorovaikutusta, mikä tekee lääkeresistenssistä monimutkaisen. Vaikka mekanismit erotellaan selvyyden vuoksi, ne vuorovaikuttavat käytännössä laajasti syöpäsoluissa. Vain noin 10 % resistenssitapauksista liittyy ER-ilmentymän täydelliseen katoamiseen, mikä tarkoittaa, että estrogeenireseptori pysyy toimivana kohteena useimmilla potilailla myös resistenssin kehittyessä.

ESR1-mutaatiot: Keskeinen tekijä lääkeresistenssin kehittymisessä

Estrogeenireseptori 1 (ESR1) -geenin mutaatiot edustavat tärkeää hankitun endokriiniresistenssin mekanismia ER+ etäpesäkkeisessä rintasyövässä. Nämä mutaatiot ovat harvinaisia alkusyövissä (alle 1 % uusista etäpesäkkeisistä kasvaimista) mutta yleistyvät hoidon jälkeen. Kasvaimissa, jotka uusiutuvat AI-hoidon jälkeen, ESR1-mutaatiot esiintyvät 4–8 % tapauksista, ja etäpesäkkeisessä tilanteessa AI-hoitoa saaneilla noin 20–40 % kasvaimista kehittää ESR1-mutaation.

Yleisimmät ESR1-mutaatiot ovat Y537S (14–21 % tapauksista) ja D538G (32–36 % tapauksista). Useat muut aktivoivat mutaatiot, joilla on alhaisempi esiintyvyys, liittyvät resistenssiin, mukaan lukien Y537C, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q ja Y537N. Etäpesäkkeisen rintasyövän seurannassa on havaittu useita polykloonaisia mutaatioita ja korkeaa geneettistä heterogeenisuutta.

ESR1-mutaatiot vaikuttavat estrogeenireseptorin ligandin sitoutumisalueeseen ja stabiloivat sen aktiiviseen muotoon. Tämä edistää kokoaktivaattoreiden sitoutumista ja vahvistaa ER-signalointia ilman estrogeeniä. Ligandin sitoutumisalueen muutokset vähentävät affiniteettia terapeuttisille ligandeille, mukaan lukien SERM- ja SERD-lääkkeille, ja lisäävät proteolyysiresistenssia. Eri mutaatiot aiheuttavat vaihtelevaa resistenssiä – Y537S aiheuttaa suurempaa lääkeresistenssiä, kun taas D538G lisää etäpesäkkeiden muodostumiskykyä.

ESR1-fuusion (ESR1-fus) edustavat harvinaisia mutta merkittäviä muutoksia, jotka poistavat ligandin sitoutumisalueen kokonaan ja aiheuttavat endokriiniresistenssiä jatkuvan ER-aktivaation kautta. Nämä fuusion tekevät todennäköisesti kasvaimista resistenttejä useimmille nykyisille ja tuleville ET-lääkkeille, jotka kohdistuvat ligandin sitoutumisalueeseen. Niitä saattaa aliarvioida, koska monet katkokohteet sijaitsevat introneissa eivätkä näy perinteisissä geneettisissä testeissä.

Uudet hormonaaliset hoidot ja kliiniset mahdollisuudet

Koska ER-signalointi jatkaa säätelyä ligandi-riippumattomasti onkogeenisten signaalireittien kautta, ER:n kohdentaminen pysyy ER+ rintasyövän hoidon perustana resistenssistä huolimatta. Tämä ymmärrys on lisännyt kiinnostusta uusia endokriinihoidoja kohtaan, erityisesti niitä, jotka toimivat ESR1-mutaatioiden läsnä ollessa. Useita seuraavan sukupolven ET-lääkkeitä on kliinisessä kehityksessä, edustaen eri hoitomenetelmiä.

Kehitysvaiheessa on useita suun kautta annettavia selektiivisiä estrogeenireseptorin hajottajia (SERD), joiden tavoitteena on välttää fulvestrantin farmakologiset rajoitukset (lihasruiskeet). Näihin kuuluvat elakestrantti (RAD1901), amsenestrantti (SAR439859), camizestrantti (AZD9833), giredestrantti (GDC-9545), imlunestrantti (LY3484356), rintodestrantti (G1T48), borestrantti (ZB-716), ZN-c5 ja D-0502. Nämä lääkkeet ovat eri vaiheissa kliinisissä kokeissa etäpesäkkeisessä, adjuvanteissa ja neoadjuvanteissa tilanteissa.

Lisäksi uusia lähestymistapoja ovat lasofoksifeeni (SERM), bazedoksifeeni (SERM/SERD-hybridi), H3B-6545 (selektiivinen estrogeenireseptorin kovalentti antagonisti), OP-1250 (täydellinen estrogeenireseptorin antagonisti), ARV-471 (proteolyysiin kohdistuva kimeeri) ja AC682 (kimeerinen ER-hajotin). Tämä monipuolinen kehitys edustaa useita innovatiivisia strategioita endokriiniresistenssin voittamiseksi edistyneessä rintasyövässä.

Nykyiset selektiiviset estrogeenireseptorin hajottajat (SERD)

Fulvestrantti oli ensimmäinen merkittävä SERD, joka otettiin käyttöön ER+ etäpesäkkeisen rintasyövän hoidossa. Se estää ER-aktivaatiota estämällä tumasiirtoa, edistää hajoamista ubikitiini-proteasomireitin kautta ja aiheuttaa konformaatiomuutoksia, jotka heikentävät ER-signalointia. Etäpesäkkeisessä rintasyövässä, jossa on aiempaa endokriinihoidon altistumista, kliiniset kokeet osoittivat, että 500 mg kuukausittainen fulvestrantti paransi sairauden etenemistäton selviytymistä ja kokonaisselviytymistä verrattuna 250 mg annokseen.

FALCON-kokeessa havaittiin, että hoidottomassa edistyneessä rintasyövässä fulvestranttia saaneilla potilailla oli merkitsevästi pidempi sairauden etenemistäton selviymisaika verrattuna anastrotsoliin (16,6 kuukautta vs. 13,8 kuukautta), mikä johti sen hyväksymiseen ensimmäisen linjan hoidoksi. Koska ESR1-mutaatiot tunnistetaan AI-lääkkeiden hankitun resistenssin mekanismina, ja nämä potilaat voivat säilyttää herkkyyttä SERD-lääkkeille, endokriinihoidon järjestys etäpesäkkeisen rintasyövän hoidossa on tärkeä kliininen näkökohta.

Tutkimus on osoittanut ristiriitaisia tuloksia siitä, miten ESR1-mutaatiot vaikuttavat fulvestrantin herkkyyteen. Laboratoriotutkimukset osoittavat, että ESR1-mutanttiset syöpämallit vaativat 10–50-kertaisia lääkepitoisuuksia ER-signaloinnin ja kasvun estämiseksi. Kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet vaihtelevia tuloksia fulvestrantin tehosta ESR1-mutanttista etäpesäkkeistä rintasyöpää vastaan.

SoFEA- ja EFECT-kokeiden yhdistetyssä analyysissä verrattiin fulvestranttia eksemestaaniin etäpesäkkeisessä rintasyövässä, joka oli edennyt AI-hoidon jälkeen. Tulokset osoittivat tilastollisesti merkitsevästi huonomman sairauden etenemistäton selviytymisen (2,4 kuukautta vs. 4,8 kuukautta) ja 1-vuotisen kokonaisselviytymisen potilailla, joilla oli ESR1-mutaatioita eksemestaani-ryhmässä. ESR1-mutanttisilla ja ESR1-villityyppisillä potilailla, joita hoidettiin fulvestrantilla, oli kuitenkin samanlainen sairauden etenemistäton selviymisaika (3,9 kuukautta vs. 4,1 kuukautta) ja 1-vuotinen kokonaisselviytyminen.

Tulevaisuuden suunnat ja meneillään oleva tutkimus

Lupaavin kehitys uusissa endokriinihoidoissa tulee suun kautta annettavista SERD-lääkkeistä, joiden tavoitteena on välttää fulvestrantin farmakologiset rajoitukset samalla kun ylläpidetään tehoa ESR1-mutanttisia kasvaimia vastaan. Viimeaikaiset tulokset vaiheen III EMERALD-kokeesta osoittivat parantuneita tuloksia suun kautta annetulla SERD-lääkkeellä elakestrantilla verrattuna perusantiestrogeenihoidoihin ER+ etäpesäkkeisessä rintasyövässä, joka oli edennyt aiemman endokriinihoidon jälkeen.

Tämä koe osoitti erityisesti hyötyä potilailla, joilla oli ESR1-mutaatioita, korostaen näiden lääkkeiden potentiaalia kohdistaa suurta resistenssimekanismia. Muut suun kautta annettavat SERD-lääkkeet ovat osoittaneet lupaavia tuloksia sekä laboratorio- että varhaisvaiheen kliinisissä kokeissa, mikä viittaa siihen, että tämä lääkeryhmä voi laajentaa merkittävästi hoitovaihtoehtoja edistyneen hormoniherkän rintasyövän potilaille.

Näiden seuraavan sukupolven endokriinihoidojen kliinisen datan karttuessa tärkeitä kysymyksiä nousee optimaalisesta hoitojärjestyksestä ja siitä, miten kasvaimen geneettinen ja molekyyliprofiili vaikuttaa vastaukseen näihin lääkkeisiin. Tutkijat ovat erityisen kiinnostuneita ymmärtämään, ketkä potilaat hyötyvät eniten tietyistä hoidoista ja kuinka parhaiten yhdistää nämä uudet lääkkeet vakiintuneisiin kohdennettuihin hoitoihin, kuten CDK4/6-estäjiin.

Mitä tämä tarkoittaa potilaille

Etäpesäkkeisen hormoniherkän rintasyövän potilaille nämä kehitysaskeleet edustavat merkittävää toivoa tehokkaammista hoitovaihtoehdoista, erityisesti perinteisten hoitojen resistenssin kehittymisen jälkeen. ESR1-mutaatioiden tunnistaminen monien potilaiden resistenssin syyksi on johtanut kohdennettuihin lähestymistapoihin, jotka kohdistuvat erityisesti tähän mekanismiin.

Keskeisiä vaikutuksia potilaille sisältävät:

• Useampia hoitovaihtoehtoja: Uusien endokriinisten hoitojen kehitys tarjoaa enemmän mahdollisuuksia, kun nykyiset hoidot lakkaavat tehoamasta
• Tablettimuotoiset lääkkeet: Monet uudet lääkkeet otetaan suun kautta ruiskeiden sijaan, mikä parantaa käytännöllisyyttä ja elämänlaatua
• Personoitu hoito: Kasvaimen mutaatioaseman (erityisesti ESR1-geenin) ymmärtäminen voi auttaa hoidon valinnassa
• Resistenssin voittaminen: Nämä uudet lääkkeet on suunniteltu erityisesti toimimaan silloin, kun perinteiset endokriiniset hoidot eivät enää tehoa

Potilaiden tulisi keskustella onkologinsa kanssa siitä, voisiko kasvaimen geneettinen testaus (biopsian tai nestebiopsian kautta) auttaa hoitopäätöksissä, erityisesti jos heille on aiemmin annettu aromataasin estäjiä ja tauti on edennyt.

Tutkimuksen rajoitukset ja huomioitavaa

Vaikka uusien endokriinisten hoitojen kehittäminen edustaa merkittävää edistystä, useita rajoituksia ja huomioitavaa on edelleen olemassa. ESR1-mutaatioiden ja hoitovasteeseen liittyvissä tutkimuksissa on toisinaan havaittu ristiriitaisia tuloksia laboratorio- ja kliinisten kokeiden välillä, mikä viittaa siihen, että suhde on monimutkainen ja voi riippua muistakin tekijöistä kuin pelkästään mutaatioista.

Lisäksi ESR1-fuusioiden suhteellisen tuore tunnistaminen tarkoittaa, että niiden täyttä kliinistä merkitystä ei vielä ymmärretä, ja nykyiset geneettisen testauksen menetelmät saattavat jättää nämä muutokset havaitsematta. Näiden uusien lääkkeiden optimaalinen käyttöjärjestys olemassa olevien hoitojen, kuten CDK4/6-estäjien, kanssa on vielä määritettävä lisätutkimuksella.

Useimmat käsitellyistä uusista lääkkeistä ovat vielä kliinisissä kokeissa eivätkä laajasti saatavilla. Näistä hoidoista kiinnostuneiden potilaiden saattaa joutua etsimään kliinisiä kokeita tai odottamaan viranomaishyväksyntää ja vakuutuskattavuutta. Kuten kaikessa syöpähoidossa, yksilölliset vasteet vaihtelevat, eivätkä kaikki potilaat hyödy näistä uusista lähestymistavoista yhtä paljon.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Seuraavan sukupolven selektiiviset estrogeenireseptorin hajottajat ja muut uudet endokriiniset hoidot etäpesäkkeisen hormoni-reseptoripositiivisen rintasyövän hoidossa: nykyinen ja kehittyvä rooli

Tekijät: Maxwell R. Lloyd, Seth A. Wander, Erika Hamilton, Pedram Razavi, Aditya Bardia

Julkaisu: Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2022, Vol. 14: 1–25

DOI: https://doi.org/10.1177/17588359221113694

Tämä potilasyhteisölle suunnattu artikkeli perustuu tieteellisessä lääketieteellisessä aikakauslehdessä julkaistuun vertaisarvioituun tutkimukseen. Sen tavoitteena on kääntää monimutkainen tieteellinen tieto helposti saatavilla olevaksi kielellä säilyttäen samalla alkuperäisen tutkimuksen keskeiset löydökset, datapisteet ja kliiniset implikaatiot.