Ofatumumab osoittaa teriflunomidia parempia tuloksia vastediagnosoiduille MS-potilaille

Sisällysluettelo

• Johdanto: Miksi aikainen hoito on tärkeää MS-taudissa
• Tutkimusmenetelmät: Miten tutkimus suoritettiin
• Osallistujien ominaisuudet: Ketkä olivat mukana tutkimuksessa
• Keskeiset löydökset: Yksityiskohtaiset tulokset kaikkine lukuineen
• Turvallisuusprofiili: Hoidon haittavaikutukset ja siedettävyys
• Kliiniset implikaatiot: Mitä tämä tarkoittaa potilaille
• Tutkimuksen rajoitukset: Mitä tutkimus ei pystynyt osoittamaan
• Suositukset: Toimintaohjeet potilaille
• Lähdetiedot

Johdanto: Miksi aikainen hoito on tärkeää MS-taudissa

Multipleskleroosi (MS) on nuorten aikuisten yleisin keskushermoston krooninen tulehduksellinen ja neurodegeneratiivinen sairaus, joka on merkittävin ei-traumaattisen vamman aiheuttaja. Potilailla, joilla on relapsoiva MS (RMS), vammautumisen kertyminen on aiemmin uskottu tapahtuvan vaiheittain – ensin relapsien huonon toipumisen ja sitten relapsista riippumattoman etenemisen kautta.

Kasvava näyttö osoittaa kuitenkin, että sekä täydellisesti toipumattomat relapsit että relapsista riippumaton eteneminen (PIRA) osallistuvat vammautumiseen taudin puhkeamisesta lähtien, vaikkakin eri suhtein. Tutkimusten mukaan neuroaksonaalinen häviö – neurodegeneraation ja peruuttamattoman etenemisen päätunnusmerkki edenneessä MS-taudissa – voi olla jo merkittävää varhaisessa RMS-taudissa.

Nuoremmilla RMS-potilailla on tyypillisesti voimakkaampaa kliinistä ja magneettikuvausaktiviivisuutta sekä akuuttia aksonivaurioita. Neuronien ja aivovolyymin väheneminen alkaa varhain taudin kulussa, ja korkea vammautumisaste, suuri leesiokuorma sekä alhainen aivovolyymi liittyvät huonoon MS-ennusteeseen.

Taudenmuokkaavien hoitojen (DMT) vaikutus MS-vammautumisen etenemiseen on ikäriippuvaista, ja nuoremmat potilaat sekä taudin varhaisvaiheessa olevat saavat suurimman hyödyn. Tämä tekee varhaisesta hoidosta korkean tehoisilla DMT-lääkkeillä, jotka hidastavat vammautumisen kertymistä, välttämättömäksi, vaikka esteet usein hidastavat näiden tehokkaampien hoitojen aikaista käyttöä.

Tutkimusmenetelmät: Miten tutkimus suoritettiin

Tämä analyysi tarkasteli ASCLEPIOS I- ja II-tutkimusten aineistoja, jotka olivat satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, kaksoisnäennäisvalvottuja, aktiivisvalvottuja, monikeskustutkimuksia, joilla oli identtinen suunnittelu ja jotka suoritettiin samanaikaisesti relapsoivaa multippeliskleroosia sairastavilla osallistujilla. Tutkimukset on rekisteröity ClinicalTrials.gov-sivustolle (NCT02792218 ja NCT02792231).

Osallistujat satunnaistettiin (1:1-suhteella) saamaan joko:

1. Ofatumumabbia: 20 mg ihonalaisesti neljän viikon välein (alkaen viikolta 4 alkuannoksen 20 mg jälkeen päivinä 1, 7 ja 14)
2. Teriflunomidia: 14 mg suun kautta kerran päivässä

Hoitoa jatkettiin jopa 30 kuukautta. Analyysi keskittyi erityisesti protokollassa määriteltyyn vastediagnosoituun, hoidottomaan (RDTN) alaryhmään – osallistujiin, joilla oli diagnosoitu RMS 36 kuukauden kuluessa seulonnasta ja joilla ei ollut aiempaa taudinmuokkaavaa hoitoa.

Tutkijat analysoivat useita loppupisteitä arvioidakseen hoidon hyötyjä:

• Vuotuinen relapsitiheys (Annualized Relapse Rate, ARR): vahvistettujen MS-relapsien määrä standardoitunena yhteen vuoteen
• Vahvistettu vammautumisen kärjistyminen (Confirmed Disability Worsening, CDW) 3 ja 6 kuukauden kohdalla mitattuna Expanded Disability Status Scale (EDSS) -muutoksilla
• Relapsista riippumaton eteneminen (Progression Independent of Relapse Activity, PIRA) 3 ja 6 kuukauden kohdalla
• Magneettikuvausmittaukset: gadoliniumia sitovat T1-leesiot, uudet/laajentuvat T2-leesiot, aivovolyymin muutokset
• Ei todisteita taudin aktiivisuudesta (No Evidence of Disease Activity, NEDA-3): ei relapseja, ei vammautumisen kärjistymistä, ei magneettikuvausaktiviivisuutta
• Neurofilamentti kevytketju (Neurofilament Light Chain, NfL) pitoisuus: hermovaurion biomarkkeri
• Turvallisuustulokset: haittatapahtumat, vakavat haittatapahtumat ja keskeytysprosentit

Osallistujien ominaisuudet: Ketkä olivat mukana tutkimuksessa

Kaikkiaan 1 882 ASCLEPIOS-tutkimuksen osallistujasta 615 (32,7%) täytti vastediagnosoidun, hoidottoman MS-potilaan kriteerit. Nämä osallistujat jaettiin:

• Ofatumumab-ryhmä: 314 potilasta
• Teriflunomidi-ryhmä: 301 potilasta

RDTN-osallistujilla oli diagnosoitu MS hyvin äskettäin – mediaani 0,35 vuotta ofatumumab-potilailla ja 0,36 vuotta teriflunomidi-potilailla, vaihdellen 0,1–2,9 vuotta molemmilla ryhmillä diagnoosista.

Keskeiset demografiset ja taudinkuvaan liittyvät ominaisuudet osoittivat:

• Keski-ikä: 36,8 vuotta (ofatumumab) vs. 35,7 vuotta (teriflunomidi)
• Sukupuoli: 69,1% naisia (ofatumumab) vs. 64,8% naisia (teriflunomidi)
• MS-tyyppi: 99%:lla oli relapsoiva-remittoiva MS (RRMS) molemmissa ryhmissä
• Keskimääräinen EDSS-pisteet: 2,30 (ofatumumab) vs. 2,28 (teriflunomidi) – osoittaen lievää vammautumista
• 44,9% ofatumumab-potilaista ja 43,2% teriflunomidi-potilaista oli gadoliniumia sitovia leesioita alkuarvioinnissa

Verrattuna koko tutkimuspopulaatioon, RDTN-osallistujat olivat nuorempia, alemmilla vammautumispisteillä ja alemmalla kokonais-T2-leesiovolyymilla, kuten vastediagnosoiduilta potilailta odotettavissa.

Hoidon altistus oli merkittävää:

• Mediaanikesto: 1,7 vuotta (ofatumumab) vs. 1,6 vuotta (teriflunomidi)
• 90% potilaista sai hoitoa yli vuoden ajan
• Yli 25% sai hoitoa yli 2 vuoden ajan

Noudattaminen oli erinomaista – 98,8% ofatumumabilla ja 98,9% teriflunomidilla, ja 54,5% sekä 58,5% saavutti täydellisen noudattamisen.

Keskeiset löydökset: Yksityiskohtaiset tulokset kaikkine lukuineen

Tulokset osoittivat ofatumumabin merkittävät edut useissa MS-taudin aktiivisuuden ja etenemisen mittareissa.

Relapsien vähentäminen: Ofatumumab vähensi vuotuista relapsitiheyttä 50% verrattuna teriflunomidiin:

• ARR: 0,09 (ofatumumab) vs. 0,18 (teriflunomidi)
• Lukusuhde: 0,50 (95% CI: 0,33, 0,74)
• Tilastollinen merkitsevyys: p < 0,001

Vammautumisen eteneminen: Ofatumumab viivytti merkitsevästi vahvistettua vammautumisen kärjistymistä:

• 3 kuukauden CDW: 38% riskin väheneminen (HR: 0,62; 95% CI: 0,37, 1,03; p = 0,065)
• 6 kuukauden CDW: 46% riskin väheneminen (HR: 0,54; 95% CI: 0,30, 0,98; p = 0,044)

Yli puolet kaikista vammautumisen kärjistymistapahtumista tapahtui ilman relapseja (relapsista riippumaton eteneminen):

• 3mCDW-tapahtumat: 13/24 (ofatumumab) vs. 20/37 (teriflunomidi) olivat PIRA
• 6mCDW-tapahtumat: 9/17 (ofatumumab) vs. 17/30 (teriflunomidi) olivat PIRA

PIRA (Relapsista riippumaton eteneminen): Potilailla ilman vahvistettuja relapseja:

• 3mPIRA: 6,6% (ofatumumab) vs. 9,1% (teriflunomidi); HR: 0,55 (0,27, 1,11); p = 0,096
• 6mPIRA: 3,6% (ofatumumab) vs. 7,7% (teriflunomidi); HR: 0,44 (0,20, 1,00); p = 0,049

Magneettikuvauslöydökset: Ofatumumab vähensi dramaattisesti magneettikuvausaktiviivisuutta:

• Gadoliniumia sitovat T1-leesiot: 95% vähenemä (0,02 vs. 0,39 leesiosta per kuvaus; lukusuhde: 0,05; p < 0,001)
• Uudet/laajentuvat T2-leesiot: 82% vähenemä (0,86 vs. 4,78 leesiosta vuodessa; lukusuhde: 0,18; p < 0,001)
• Aivovolyymin väheneminen: Ei merkitsevää eroa ryhmien välillä (-0,30% vs. -0,31% vuosittain; p = 0,9)

Ei todisteita taudin aktiivisuudesta (NEDA-3): Ofatumumab lisäsi merkitsevästi NEDA-3:n (ei relapseja, ei vammautumisen kärjistymistä, ei magneettikuvausaktiviivisuutta) saavuttamisen todennäköisyyttä:

• Vuosi 1: 47,0% vs. 24,7% (todennäköisyyssuhde: 3,31; p < 0,001)
• Vuosi 2: 92,1% vs. 46,8% (todennäköisyyssuhde: 14,68; p < 0,001)
• Kokonaisuudessaan (0–24 kuukautta): 44,6% vs. 17,7% (todennäköisyyssuhde: 4,63; p < 0,001)

Neurofilamentti kevytketju (Biomarkkeri): Seerumin NfL-pitoisuudet (hermovaurion merkki) olivat merkitsevästi alhaisemmat ofatumumabilla:

• Kuukausi 3: 8,72 vs. 9,13 pg/mL (ei merkitsevää)
• Kuukausi 12: 6,60 vs. 8,61 pg/mL (24% vähenemä; p < 0,001)
• Kuukausi 24: 6,47 vs. 8,10 pg/mL (20% vähenemä; p < 0,001)

Turvallisuusprofiili: Hoidon haittavaikutukset ja siedettävyys

Turvallisuuslöydökset vastediagnosoiduilla, hoidottomilla osallistujilla olivat hallittavia ja yhdenmukaisia koko ASCLEPIOS-väestön kanssa.

Kaikki haittatapahtumat:

• Ofatumumab: 84,7% osallistujista koki jonkin haittatapahtuman
• Teriflunomidi: 86,0% osallistujista koki jonkin haittatapahtuman

Yleisimmät haittatapahtumat (esiintyivät ≥10% potilaista):

Ofatumumabilla:

• Nielutulehdus (flunssa)
• Injektioon liittyvät systeemiset reaktiot
• Päänsärky
• Ylempien hengitysteiden infektiot

Teriflunomidilla:

• Nielutulehdus
• Alopecia (hiustenlähtö)
• Ylempien hengitysteiden infektio
• Injektioon liittyvät systeemiset reaktiot (placebo-injektioista)
• Päänsärky
• Väsymys

Vakavat haittatapahtumat:

• Ofatumumab: 22 osallistujaa (7,0%)
• Teriflunomidi: 16 osallistujaa (5,3%)
• Kummassakaan hoitoryhmässä ei tapahtunut kuolemantapauksia

Injektioon liittyvät reaktiot:

• Injektioon liittyvät systeemiset reaktiot: 20,1% (ofatumumab) vs. 15,0% (teriflunomidi – sai placebo-injektioita)
• Injektiopaikan reaktiot: 14,0% (ofatumumab) vs. 7,0% (teriflunomidi)
• Ensimmäisen injektion jälkeen systeemisten reaktioiden esiintyvyys oli samankaltainen ryhmien välillä

Kliiniset implikaatiot: Mitä tämä tarkoittaa potilaille

Tämä analyysi tarjoaa vakuuttavia todisteita siitä, että ofatumumab tarjoaa teriflunomidia paremman tehon vastediagnosoiduille, hoidottomille multippeliskleroosipotilaille. 50%:n relapsitiheyden vähenemä, 46%:n vammautumisen etenemisen vähenemä ja merkitsevästi korkeammat taudin aktiivisuuden puuttumisen saavuttamisen prosentit osoittavat merkittäviä kliinisiä hyötyjä.

Vastediagnosoiduille MS-potilaille nämä löydökset viittaavat siihen, että korkean tehon hoidon, kuten ofatumumabin, aloittaminen voi tarjota parempia pitkäaikaistuloksia tehokkaammin hillitsemällä taudin aktiivisuutta alusta alkaen. Merkittävä relapsista riippumattoman etenemisen väheneminen on erityisen tärkeää, koska tämäntyyppinen vammautumisen kertyminen tapahtuu hiljaisesti ilman selviä relapseja.

Hallittava turvallisuusprofiili ja kotikäyttömahdollisuus ilman esilääkitystä tekevät ofatumumabista käytännön valinnan varhaishoitoon. Tutkimuksessa havaittu korkea noudattamisaste viittaa siihen, että potilaat yleensä sietävät hoitoa hyvin.

Dramaattiset magneettikuvausleesioiden vähenemiset (95%:n vähenemä gadoliniumia sitovissa leesioissa ja 82%:n vähenemä uusissa T2-leesioissa) osoittavat vahvaa tulehduksellisen aktiivisuuden tukahduttamista, mikä saattaa johtaa parempaan aivokudoksen säilymiseen ajan myötä.

Tutkimuksen rajoitukset: Mitä tutkimus ei pystynyt osoittamaan

Vaikka tämä analyysi tarjoaa arvokkaita näkemyksiä, useita rajoituksia tulisi ottaa huomioon:

Tämä oli jälkiaikainen analyysi osajoukolle suuremmista tutkimuksista, ei ennalta määritelty ensisijainen loppupiste. Löydökset tulisi tulkita tutkivina eikä lopullisina.

Tutkimuksen kesto noin 1,7 vuoden mediaanialtistusajalla on suhteellisen lyhyt arvioitaessa pitkäaikaista vammautumista MS-taudissa, joka tyypillisesti kehittyy vuosikymmenten aikana. Pitkäaikaista seurantaa tarvitaan ymmärtämään täysi vaikutus vammautumisen etenemiseen.

Vertailu rajoittui teriflunomidiin eikä kattanut muita korkean tehon tautimuuntavaa hoitoa. Tulokset eivät osoita, miten ofatumumabi vertautuu kaikkiin saatavilla oleviin ensimmäisen linjan hoitovaihtoehtoihin.

Analyysi keskittyi kliinisiin ja magneettikuvauslöydöksiin, mutta ei sisältänyt potilasarviointeja tai elämänlaatumittareita, jotka ovat tärkeitä MS-hoidon näkökulmia potilaan näkökulmasta.

Lopuksi, vaikka RDTN-väestö edustaa tärkeää alaryhmää, tuloksia ei voida yleistää kaikkiin MS-potilasryhmiin, erityisesti niihin, joilla on pidempi sairastumisaika tai aiempaa hoitoaltistusta.

Suositukset: Toimintaohjeet potilaille

Näiden tutkimustulosten perusteella äskettäin diagnosoidun MS-taudin saaneiden potilaiden tulisi harkita seuraavaa:

Keskustele korkean tehon varhaishoidosta: Käy yksityiskohtainen keskustelu neurologisi kanssa korkean tehon hoidon, kuten ofatumumabin, aloittamisen mahdollisista hyödyistä verrattuna kohtalaisen tehon hoitojen tehostamiseen. Näyttö viittaa siihen, että tämä lähestymistapa saattaa paremmin hallita taudin aktiivisuutta alusta alkaen.

Ymmärrä hoitovaihtoehdot: Tutustu eri annostelutapoihin – ofatumumabi on kuukausittainen ihonalainen injektio, jonka voit antaa itse kotona, kun taas teriflunomidi on päivittäinen tablettivalmiste. Harkitse, kumpi lähestymistapa sopii parhaiten elämäntapaasi ja mieltymyksiisi.

Seuraa haittavaikutuksia: Ole tietoinen kunkin lääkkeen mahdollisista haittavaikutuksista. Ofatumumabi saattaa aiheuttaa injektioon liittyviä reaktioita, erityisesti hoidon alkuvaiheessa, kun taas teriflunomidi saattaa aiheuttaa hiustenlähtöä. Ilmoita kaikista huolistasi terveydenhuollon ammattilaisille.

Säännöllinen seuranta: Riippumatta siitä, minkä hoidon valitset, sitoudu säännölliseen seurantaan ja magneettikuvaustarkkailuun neurologisi suosituksen mukaisesti. Taudin aktiivisuuden varhainen havaitseminen mahdollistaa ajallaan tehtävät hoitomuutokset.

Yhteinen päätöksenteko: Tehkää yhteistyötä terveydenhuollon ammattilaisten kanssa tehdäksenne hoitopäätöksiä, jotka vastaavat tavoitteitasi, arvojasi ja elämäntapaasi ottaen huomioon uusimman näytön hoiden tehosta ja turvallisuudesta.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: "Ofatumumabin teho ja turvallisuus äskettäin diagnosoiduilla, hoidottomilla multippeliskleroosipotilailla: Tulokset ASCLEPIOS I- ja II-tutkimuksista"

Tekijät: Jutta Gärtner, Stephen L Hauser, Amit Bar-Or, Xavier Montalban, Jeffrey A Cohen, Anne H Cross, Kumaran Deiva, Habib Ganjgahi, Dieter A Häring, Bingbing Li, Ratnakar Pingili, Krishnan Ramanathan, Wendy Su, Roman Willi, Bernd Kieseier, Ludwig Kappos

Julkaisu: Multiple Sclerosis Journal, 2022, Vol. 28(10) 1562–1575

Huomio: Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ASCLEPIOS I- ja II-kliinisistä tutkimuksista, jotka on rekisteröity ClinicalTrials.gov-sivustolle (NCT02792218 ja NCT02792231).