Rapamysiini Alzheimerin taudissa: Lupaavan hoidon esteiden voittaminen

Hyppää osioon

• Alzheimer-tutkimuksen epäonnistuminen ikääntymisbiologiassa
• Rapamysiinin kliinisten tutkimusten kiireellisyys
• Geneerisen lääkkeen rahoitushaaste
• Rapamysiinin maineongelma
• Sivuvaikutusväärinkäsitykset selvitetyksi
• Kliinisten käsitysten muutos
• Koko transkriptio

Alzheimer-tutkimuksen epäonnistuminen ikääntymisbiologiassa

Lääketieteen tohtori Matt Kaeberlein nostaa esiin perustavanlaatuisen epäonnistumisen Alzheimerin taudin tutkimuksessa. Hän korostaa, että biologinen ikääntyminen on suurin yksittäinen riskitekijä Alzheimerin taudin kehittymiselle. Huolimatta tästä selkeästä yhteydestä, tutkimusyhteisö on laajalti jättänyt tämän kriittisen linkin huomiotta. Tohtori Kaeberlein kuvailee tätä erehdystä "nolaavaksi" keskustelussaan lääketieteen tohtori Anton Titovin kanssa.

Yli puolet National Institute on Agingin budjetista kohdennetaan nimenomaan Alzheimerin taudin tutkimukseen. Vain pieni osa näistä varoista kuitenkin kohdistuu ikääntymisen taustalla olevaan biologiaan. Tämä resurssien väärinkohdistus edustaa tohtori Kaeberleinin mukaan merkittävää strategista virhettä. Äskettäinen amyloidi-beetaan kohdistuvan lääkkeen hyväksyminen – joka ei auta potilaita – osoittaa edelleen tämän virheellisen lähestymistavan.

Rapamysiinin kliinisten tutkimusten kiireellisyys

Lääketieteen tohtori Matt Kaeberlein korostaa, että rapamysiinin kliiniset tutkimukset Alzheimerin taudille olisi tarvittu jo viisitoista vuotta sitten. Hän ilmaisee syvää turhautumistaan Alzheimer-tutkimus- ja kliinistä yhteisöjä kohtaan heidän toimettomuutensa vuoksi. Tohtori Kaeberlein uskoo, että nämä yhteisöt pitäisi "hävetä itseään" siitä, ettei rapamysiiniä ole testattu dementiaan liittyvissä yhteyksissä.

Keskustelussaan lääketieteen tohtori Anton Titovin kanssa tohtori Kaeberlein korostaa rapamysiinin vahvaa tehoa Alzheimerin taudin hiirimalleissa. Lääkeaine osoittaa merkittävää potentiaalia dementiaprogression viivyttämisessä tai mahdollisesti ehkäisyssä. Huolimatta vakuuttavasta esikliinisestä näyttöaineistosta, ihmistutkimukset puuttuvat edelleen tutkimuskentältä.

Geneerisen lääkkeen rahoitushaaste

Rapamysiinin geneerinen status aiheuttaa merkittäviä rahoitushaasteita kliinisille tutkimuksille. Lääketieteen tohtori Matt Kaeberlein toteaa, että lääkeyhtiöillä ei ole taloudellista kannustinta kehittää geneerisiä lääkkeitä. Tämä voittomotivaation puute hidastaa rapamysiinitutkimuksen etenemistä Alzheimerin taudissa.

Lääketieteen tohtori Anton Titov vetää vertausta muihin geneerisiin ehkäiseviin lääkkeisiin, kuten aspiriiniin. Nämä lääkeaineet tarjoavat merkittäviä terveyshyötyjä, mutta saavat rajallista tutkimusrahoitusta geneerisen statuksensa vuoksi. Hallitukset ympäri maailmaa kantavat huomattavia kustannuksia Alzheimer-hoidosta, mutta terveysviranomaiset eivät ole priorisoineet rapamysiinitutkimuksia huolimatta mahdollisista pitkän aikavälin säästöistä.

Rapamysiinin maineongelma

Lääketieteen tohtori Matt Kaeberlein tunnistaa maineen keskeiseksi esteeksi rapamysiinitutkimukselle. Lääkeaine sai maineensa immunosuppressanttina elinsiirtojen yhteydessä. Korkeina päiväannoksina rapamysiini aiheutti erilaisia sivuvaikutuksia tässä haavoittuvassa potilasryhmässä.

Tämä historiallinen tausta on luonut pysyviä negatiivisia käsityksiä lääkäreiden keskuudessa. Monet kliinikot pitävät yllä vanhentuneita näkemyksiä rapamysiinin turvallisuusprofiilista ottamatta huomioon uudempia annostelumalleja. Tohtori Kaeberlein selittää tätä mainehaastetta haastattelussaan lääketieteen tohtori Anton Titovin kanssa.

Sivuvaikutusväärinkäsitykset selvitetyksi

Lääketieteen tohtori Matt Kaeberlein selventää merkittäviä väärinkäsityksiä rapamysiinin sivuvaikutuksista. Tutkimusnäyttö osoittaa selvästi, että matala-annoksinen, katkoittainen rapamysiinin käyttö aiheuttaa vähäisiä riskejä. Terveillä ihmisillä, jotka käyttävät viikoittaista matalaa annosta, sivuvaikutukset ovat hyvin pieniä ja usein erottamattomia placebosta.

Tohtori Kaeberlein korostaa, että siirtojen yhteydessä havaittu kokemus ei heijasta rapamysiinin turvallisuutta ehkäisevässä käytössä. Vaikka sivuvaikutukset olisivatkin merkittävämmät, mahdollinen hyöty Alzheimerin taudin viivyttämisestä 10–15 vuodella perustelisi riskin. Tämä näkökulma puuttuu laajalti kliinisistä keskusteluista rapamysiinistä.

Kliinisten käsitysten muutos

Lääketieteen tohtori Matt Kaeberlein ilmaisee varovaisen optimismia kliinisten käsitysten muutoksen suhteen. Hän huomioi kasvavan tutkimuskiinnostuksen soluväsymystä kohtaan eri tautiyhteisöissä. Tämä edustaa vähittäistä paradigman muutosta kohti ikääntymisbiologian tunnistamista ikäperäisissä sairauksissa.

Tohtori Kaeberlein myöntää, että lääketieteellisten näkökulmien muuttaminen vaatii huomattavan ajan ja vahvaa näyttöaineistoa. Hän kuvailee vuorottelevaa turhautumistaan ja optimismiaan keskustelussaan lääketieteen tohtori Anton Titovin kanssa. Kaeberlein uskoo, että vauhtia on kerryttämässä rapamysiinin mahdollisuuksien asianmukaiseen arviointiin Alzheimerin taudissa ja muissa ikäperäisissä sairauksissa.

Koko transkriptio

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Esimerkiksi, jos puhumme Alzheimerin taudista ja miljardeja käytettiin epäonnistuneisiin lääkkeisiin, ne olisi voitu ohjata ikääntymistutkimukseen huonon menestyksen perusteella. Ja rapamysiini liittyy myös, kuten kirjoitit vertaisarvioitujen artikkeleidesi, Alzheimerin tautiin. Onko siis aika rapamysiinin kliiniselle tutkimukselle Alzheimerin taudissa?

Lääketieteen tohtori Matt Kaeberlein: Kyllä, rapamysiinin kliinisen tutkimuksen aika Alzheimerin taudille oli viisitoista vuotta sitten, kun aloin ensimmäisen kerran ehdottaa sitä. Sanon, että en ole turhautunut siitä, että Alzheimer-tautiyhteisö ei ole kiinnittänyt huomiota ensinnäkin ikääntymisbiologiaan, mutta toiseksi nimenomaan rapamysiiniin, olisi vähättelyä. Mielestäni heidän pitäisi hävetä itseään.

Ei ole mitään tekosyytä sille, että rapamysiiniä ei ole testattu Alzheimerin taudin ja muiden dementia muotojen yhteydessä nyt. Se on Alzheimer-tutkimusyhteisön epäonnistuminen. Mielestäni se on Alzheimer-kliinisen yhteisön epäonnistuminen.

Joten kyllä, uskon, että siinä on paljon lupausta. Mutta taas, ottaa askel taaksepäin, isompi ongelma on—eikä tämä ole ainutlaatuinen Alzheimer-tutkimusyhteisölle, mutta mielestäni se on erityisen relevantti siinä kontekstissa—tiedämme, että biologinen ikääntyminen on suurin riskitekijä Alzheimerin taudille. Se on kristallinkirkasta.

Se tosiasia, että Alzheimer-tautitutkimusyhteisö ei ole kiinnittänyt huomiota tähän linkkiin, on mielestäni nolaavaa. Edelleen on totta, että yli puolet National Institute on Agingin budjetista menee nimenomaan Alzheimerin taudin tutkimukseen ottamatta huomioon biologisen ikääntymisen roolia Alzheimerin taudissa.

Paljon pienempi osa budjetista menee ikääntymisbiologian ymmärtämiseen. Joten mielestäni se on virhe. Mielestäni sen pitäisi olla selvää kaikille, jotka seuraavat tilannetta, että se on ollut virhe.

Ja mielestäni se tosiasia, että meillä nyt on hyväksytty lääke, joka kohdistuu amyloidi-beetaan mutta ei auta potilaita, pitäisi myös tehdä selväksi ihmisille, että on ollut valtava virhe keskittyä kaikkiin ponnisteluihimme amyloidi-beetan tutkimiseen sen sijaan, että tutkisimme sitä, mikä luo sallivaa fysiologiaa Alzheimerin taudille, mikä on biologinen ikääntymisprosessi.

Joten toivon varmasti, että se muuttuu. Biotieteissä kestää kauan, ennen kuin paradigmat muuttuvat. Tunnen, että se on alkamassa tapahtua.

Tunnen, että ihmiset alkavat ymmärtää yhteyttä ikääntymisen biologisten mekanismien ja Alzheimerin taudin sekä muiden ikäperäisten sairauksien välillä. Mielestäni tutkimuksen kasvu esimerkiksi väsyneistä soluista Alzheimer-tutkimusyhteisössä, lihavuusyhteisössä, syöpäyhteisössä, on osoitus siitä, että vihdoin, vihdoin, biolääketieteellinen yhteisö alkaa kiinnittää huomiota siihen, mitä olemme kertoneet heille monia vuosia.

Mikä on, että nämä biologisen ikääntymisen merkit luovat varmasti sallivan ympäristön ikäperäisille sairauksille ja mahdollisesti pelaavat kausaalisen roolin ikäperäisissä sairauksissa. Mutta jossain määrin sillä ei ole väliä, jos voimme ymmärtää tuon biologian. Voimme puuttua ennen kuin ihmiset sairastuvat ja estää heitä kehittämästä Alzheimerin tautia tai ikäperäisiä syöpiä, munuaissairautta, sydäntautia tai immuuniväsymystä.

Aivan, kaikki tämä kokoelma sairauksia, joissa biologinen ikä on suurin riskitekijä. Joten kyllä, turhauttavaa, kyllä. Optimistinen siitä, että asiat muuttuvat, kyllä. Joten toivon, että se jatkuu.

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Luuletko, että se on hieman kiistanalaista? Puhuin Lontoossa erittäin arvostetulle matemaatikolle, joka pelasi kriittisen roolin määritettäessä esimerkiksi tamoksifeenin ehkäisevää vaikutusta rintasyöpään, tohtori Jack Cuzick, ja hän sanoi, että aspiriini on numero kaksi syöpäehkäisyvaihe, jonka voi tehdä tupakoinnin lopettamisen jälkeen. Ja ilmeisesti paljon tutkimusta on meneillään, mutta aspiriini on geneerinen, joten se on osittain syy siihen, miksi lääketeollisuus ei voi tehdä miljardeja ja miljardeja laajasti saatavilla olevista geneerisistä lääkkeistä.

Joten on vähemmän vauhtia suorittaa erittäin kalliita kliinisiä tutkimuksia. Rapamysiini on geneerinen. Luuletko, että sillä on jotain tekemistä suurten rahoitusten haluttomuuden kanssa Alzheimerin tai muiden dementia muotojen ja rapamysiinin kliinisissä tutkimuksissa, vaikka niitä ei rahoiteta välttämättä lääketeollisuuden vaan terveysviranomaisten taholta? Loppujen lopuksi hallitukset ympäri maailmaa kantavat huomattavia kustannuksia Alzheimerin tautia sairastavien ihmisten hoidosta. Kyse ei ole pelkästään lääketeollisuudesta.

Lääketieteen tohtori Matt Kaeberlein: Kyllä, se on hyvä kysymys. Mielestäni se on osa sitä. En usko, että se on ensisijainen haaste, mutta ehdottomasti, mielestäni se tosiasia, että ei ole taloudellista ja voittopohjaista kannustinta kehittää rapamysiiniä, on vaikuttanut hitaaseen vauhtiin.

Mutta itse asiassa isompi ongelma on maine. Ja se johtuu siitä, että rapamysiiniä käytettiin ensimmäisen kerran ja FDA hyväksyi sen käytön elinsiirrpotilailla. Joten se sai maineen immunosuppressanttina, jolla on kokoelma ei kauheita, mutta ei myöskään erinomaisia sivuvaikutuksia tuossa potilaspopulaatiossa.

Korkeina päiväannoksina, joita annetaan päivittäin elinsiirrpotilailla, on pitkä lista sivuvaikutuksia, jotka on ainakin jossain määrin liitetty rapamysiiniin. Ja niin kliinisessä yhteisössä, kehitys- ja käyttötapansa vuoksi, monilla lääkäreillä on käsitys, että rapamysiinin sivuvaikutukset ovat huonot.

Data on mielestäni selvä. Uskon, että useimmat ihmiset, jotka ovat lukeneet tutkimuksia kerran viikossa matalammalla annoksella rapamysiinin käytöstä terveillä ihmisillä, ovat samaa mieltä tästä, että siinä kontekstissa rapamysiinin sivuvaikutukset ovat hyvin pieniä. Ja itse asiassa useimmissa tapauksissa ei eroa placebosta.

Mutta koska maine on jo olemassa, olen huomannut, että kliinisessä yhteisössä on vaikea voittaa maineongelmaa. Joten mielestäni se on yhdistelmä voittomotivaation puutetta, ja ehkä vielä enemmänkin rapamysiinin mainehaastetta, esteenä kliinisten tutkimusten rahoituksen saamiselle lääketeollisuuden ulkopuolelta.

Oman kokemukseni perusteella voin kertoa, koska olen keskustellut Alzheimer-yhdistyksen ja muiden mahdollisten tutkimuksia rahoittavien ryhmien edustajien kanssa, että kun esität heille tiedot, jotka osoittavat, että jokaisessa Alzheimerin taudin hiirimallissa sekä dementiaa ja Parkinsonin tautia koskevissa normatiivisen ikääntymisen hiiritutkimuksissa rapamysiini toimii, ja se toimii hyvin.

He ovat innostuneita mahdollisesta kliinisestä tutkimuksen tekemisestä. Sitten he puhuvat jollekin lääkärille, joka ei tiedä mitään tiedoista, ei luultavasti ole koskaan käyttänyt rapamysiiniä, mutta jolle kerrotaan, että sillä on paljon haittavaikutuksia. Ja heidän asiantuntijansa kertoo heille, että kyllä, rapamysiinin haittavaikutukset ovat merkittävät, ja heistä tulee vähemmän kiinnostuneita sen tutkimisesta Alzheimerin taudin hoidossa.

Joten mielestäni se on ollut ongelma. En myöskään täysin ymmärrä, miksi, vaikka rapamysiinin haittavaikutukset olisivat verrattavissa siihen, mitä nähdään elinsiirrpotilailla tässä yhteydessä, jos minulla olisi joku rakastamani henkilö, jolla on Alzheimerin tauti, olen melko varma, että he ja minä olisimme valmiita sietämään tuon tason haittavaikutuksia, jos voitaisiin viivyttää Alzheimerin tautia kymmenellä tai viidellätoista vuodella tai ehkä estää se kokonaan.

Joten en edelleenkään täysin ymmärrä haittavaikutusten huolta. Mutta se ei myöskään ole todellista. Ja mielestäni se on valitettavaa. Vähitellen tilanne on jälleen muuttumassa.

Vaihtelen turhautumisesta siihen, kuinka kauan tämä on kestänyt, optimismiin siitä, että vihdoin tuntuu olevan vauhtia, kun ihmiset alkavat kerätä tietoa haittavaikutuksista ja riskeistä ja hitaasti muuttavat käsitystä rapamysiinistä kliinisessä maailmassa. Silti matka on pitkä, mutta mielestäni se on ollut yksi tärkeimmistä asioista, jotka ovat estäneet tällaisia kliinisiä tutkimuksia esimerkiksi Alzheimerin taudin hoidossa.