Vuosikymmenien ajan tutkijat uskoivat, että mitokondriot (solujen energiatehtaat) ohjaavat vanhenemista aiheuttamalla hapettumisvaurioita energiantuotannon yhteydessä. Tämä "mitokondrio-oteesi" viittasi siihen, että nopeampi aineenvaihdunta johtaisi nopeampaan vanhenemiseen. Viimeaikaiset kokeet, joissa mitokondriotoimintaa häiritään matoilla, kärpäsillä ja hiirillä, ovat kuitenkin osoittaneet elinikän pitenemisen 8–87 % ilman johdonmukaisia yhteyksiä hapetusstressiin. Tämä kattava katsaus tarkastelee teorian kehitystä ja yllättäviä todisteita, jotka haastavat pitkään vallinneet oletukset vanhenemismekanismeista.

Mitokondrioiden uudelleenarviointi: Uusia näkemyksiä vanhenemisesta ja pitkäikäisyydestä

Sisällysluettelo

• Tausta: Vanhenemisen mitokondrio-oteesi
• Tutkimusmenetelmät mitokondrioiden ja vanhenemisen tutkimiseen
• Keskeisiä haasteita mitokondrio-oteesille
• Yllättävät havainnot: Mitokondriohäiriö ja eliniän piteneminen
• Onko mitokondrio-oteesi edelleen pätevä?
• Mitä tämä merkitsee potilaille
• Tärkeät rajoitukset
• Suositukset potilaille
• Lähdetiedot

Tausta: Vanhenemisen mitokondrio-oteesi

Mitokondrioinen vanhenemisteoria syntyi havainnoista, että kylmäveriset eläimet elivät pidempään viileissä olosuhteissa, mikä hidasti niiden aineenvaihduntaa. Tämä tuki Pearlin vuonna 1928 esittämää "elämän nopeus -teoriaa", jonka mukaan elinikä määräytyy energiankulutuksen perusteella. 1950-luvulla Denham Harman yhdisti tämän hapetusstressiin esittäen, että mitokondrioiden energiantuotannon yhteydessä syntyvät reaktiiviset happiyhdisteet (ROS) aiheuttavat kertyvää soluvahinkoa.

Keskeiset todisteet vaikuttivat vakuuttavilta:

• Pitkäikäisemmillä lajeilla oli alhaisempi mitokondrioiden ROS-tuotanto (esim. linnuilla 40 % vähemmän kuin nisäkkäillä)
• Ravinnon rajoittaminen vähensi hapettumisvaurioita 30–50 % hiirillä
• Mitokondrion DNA:n ROS-tuotantoalueiden läheisyydessä kertyi 10-kertaisesti enemmän vaurioita iän myötä
• 90 % pitkäikäisistä mutanttieläimistä osoitti hapetusstressin kestävyyttä

Tutkimusmenetelmät mitokondrioiden ja vanhenemisen tutkimiseen

Tutkijat käyttävät useita lähestymistapoja mitokondrioiseen vanhenemiseen, joilla kullakin on vahvuutensa ja rajoituksensa:

Vertaille tutkimukset: Eri elinikäisten lajien tarkastelu. Esimerkiksi paljasmyyrärotan (30 vuoden elinikä) vertaaminen hiireen (3 vuoden elinikä).

Pitkäikäisyyden manipulointi: Eliniän muuttaminen ravinnon rajoituksella tai geneettisillä muutoksilla, minkä jälkeen mitataan hapettumismerkkiaineet. Tämä ei kuitenkaan pysty eristämään mitokondriovaikutuksia muista muutoksista.

Suora mitokondriomanipulaatio: Vakuuttavin menetelmä:

1. RNA-interferenssin (RNAi) käyttö mitokondriogeenien hiljentämiseen matoilla ja kärpäsillä
2. Knockout-hiirien luominen alentuneilla antioksidanttientsyymeillä
3. Antioksidanttien, kuten superoksididismutaasin (SOD), yli-ilmaisu

Keskeisiä haasteita mitokondrio-oteesille

2000-luvun alkuvuosien tutkimukset alkoivat olla ristiriidassa teorian kanssa:

Antioksidanttikokeet:

• Hiiret, joilla oli alentunut mitokondrioinen SOD2, osoittivat 40 % enemmän DNA-vaurioita, mutta eivät eläneet lyhyempään
• SOD1:n, katalaasin tai glutationiperoksidaasin yli-ilmaisu hiirillä lisäsi solustressin kestävyyttä, mutta ei pidentänyt elinikää (poikkeuksena mitokondriokohdennettu katalaasi)
• Paljasmyyrärotilla havaittiin korkeampia hapettumisvaurioita huolimatta siitä, että ne elivät 10 kertaa pidempään kuin hiiret

Lisääntymistutkimukset:

• Jotkut löysivät 25 % lisääntyneitä hapettumisvaurioita nisäkkäiden lisääntymisen aikana
• Toiset osoittivat ei muutosta tai jopa vähentyneitä vaurioita lisääntyneen energiankulutuksen myötä

Yllättävät havainnot: Mitokondriohäiriö ja eliniän piteneminen

Merkittävät tutkimukset osoittivat, että mitokondriotoiminnan häiritseminen lisäsi pitkäikäisyyttä:

Madot (C. elegans):

• RNAi-hiljennys mitokondriokompleksien alayksiköille kehitysvaiheessa piteni keskimääräistä elinikää 32–87 %
• Kompleksi I (nuo-2) hiljennys: 40 % ATP:n väheneminen, 50 % hitaampi liikkuminen
• Kompleksi III (cyc-1) hiljennys: 80 % ATP:n väheneminen
• Elinikän piteneminen tapahtui jopa pitkäikäisissä mutanteissa (daf-2)

Hedelmäkärpäset:

• RNAi-hiljennys mitokondriogeeneille piteni naaraiden elinikää 8–19 %
• Kompleksi I hiljennys lisäsi ATP:ta joissakin tapauksissa
• Neuroni-spesifinen hiljennys aikuisissa matoissa piteni myös elinikää

Hiiret:

• mclk1+/- hiiret (heikentynyt ubikinonin tuotanto) elivät 15–30 % pidempään eri geneettisillä taustoilla
• Osoittivat 40 % vähemmän DNA-vaurioita maksakudoksessa
• Ei havaittu hedelmällisyyden heikkenemistä

Onko mitokondrio-oteesi edelleen pätevä?

Vaikka mitokondriohäiriö pidentää elinikää laboratoriomalleissa, kolme keskeistä näkökohtaa pysyy:

1. Laboratorio vs. luonnolliset ympäristöt: Laboratorioeläimet on suojattu pedoilta, nälältä ja infektioilta. Mitokondriovaikutukset voivat olla erilaisia luonnollisissa stressitekijöissä. Esimerkiksi alentunut ATP voi olla kohtalokas villissä ympäristöissä.

2. Mittausrajoitukset: Nykyisillä hapettumisvaurioiden testauksilla on rajoituksia. MDA-TBARS-testi lipidien peroksidaatiolle on vähemmän tarkka kuin isoprostaanimittaukset, ja DNA-vaurioiden arvioinnit ovat tekniikkariippuvaisia.

3. Lajispesifiset vaikutukset: Mitokondriokohdennettu katalaasin yli-ilmaisu piteni hiiren elinikää 20 %, viitaten kontekstiriippuvaisiin vaikutuksiin. Teoria voi selittää joitakin mekanismeja, mutta ei toimi universaalina periaatteena.

Nousevat kenttäteknologiat voivat ratkaista nämä kysymykset todellisen maailman tutkimusten kautta.

Mitä tämä merkitsee potilaille

Nämä havainnot vaikuttavat merkittävästi siihen, miten näemme vanhenemisen interventiot:

Antioksidanttilisät: Hiiritutkimukset osoittavat, että useimmat antioksidanttien vahvistukset eivät pidenä elinikää huolimatta solullisista hyödyistä. Tämä selittää, miksi ihmisissä antioksidanttien, kuten E-vitamiinin, kokeet eivät ole johdonmukaisesti vähentäneet iän mukanaan tuomia sairauksia.

Aineenvaihdunnalliset interventiot: Strategiat, jotka matkivat mitokondriohäiriötä (esim. tietyt diabeteksen lääkkeet), saattavat tuoda pitkäikäisyyshyötyjä, mutta vaikutukset riippuvat todennäköisesti ajankohdasta. Madoilla aikuisiän interventiot eivät pidentäneet elinikää toisin kuin kehitysvaiheen interventiot.

Personoidut lähestymistavat: Geneettiset erot mitokondriotoiminnassa (esim. SOD2-geenissä) voivat selittää, miksi jotkin iän mukanaan tuomat hoidot toimivat paremmin tietyille yksilöille.

Tärkeät rajoitukset

Nykyisellä tutkimuksella on keskeisiä rajoituksia:

1. Rajoitetut lajit: 95 % datasta tulee laboratorioon sopeutuneista matoista, kärpäsistä ja hiiristä. Niiden mitokondriot saattavat käyttäytyä eri tavalla kuin villieläimillä tai ihmisillä.

2. Mittausaukot: Vain 30 % mitokondriohäiriötutkimuksista mitatti suoraan sekä ROS:ia että kudoksen vaurioita, mikä tekee mekanismeista epäselviä.

3. Kehityksen ajoitus: Vaikutukset eroavat dramaattisesti, kun interventiot tapahtuvat kehitysvaiheessa vs. aikuisiässä. Useimmat ihmisinterventiot kohdennetaan aikuisiälle.

4. Sukupuolierot: Koirailla kärpäsillä havaittiin epäjohdonmukaisia pitkäikäisyysvaikutuksia verrattuna naaraisiin, ja useimmissa matotutkimuksissa käytettiin vain hermafrodiitteja.

Suositukset potilaille

Nykyisten todisteiden perusteella:

1. Kyseenalaista universaali antioksidanttien käyttö: Älä oleta, että antioksidanttilisät hidastavat vanhenemista – ihmistodisteet pysyvät heikkoina
2. Keskitty todistettuihin strategioihin: Ravinnon rajoittaminen pidentää elinikää lajeissa ja vähentää mitokondrioiden hapettumisvaurioita 30–50 % nisäkkäillä
3. Seuraa nousevaa tutkimusta: Mitokondriokohdennettuja yhdisteitä (esim. MitoQ) testataan iän mukanaan tuomissa sairauksissa
4. Harkitse geneettistä testausta: Jos sinulla on perhehistoriaa mitokondriotautien suhteen, konsultoi geneettistä neuvonantajaa
5. Ylläpidä mitokondrioiden terveyttä: Säännöllinen liikunta parantaa mitokondrioiden tehokkuutta lisäämättä hapettumisvaurioita

Lähdetiedot

Alkuperäinen otsikko: The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging
Tekijä: Steven N. Austad
Affiliaatio: Biologian laitos, Alabaman yliopisto Birminghamissa
Julkaistu: Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Issue 3, Pages 559–566
DOI: 10.1093/icb/icy068
Esitys: Symposiumista "Inside the Black Box: The Mitochondrial Basis of Life-history Variation and Animal Performance" vuoden 2018 Society for Integrative and Comparative Biology -kokouksessa
Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen, joka julkaistiin alun perin 22. kesäkuuta 2018.